糖尿病足溃疡内科治疗进展.docx

ClGTHD国宝国医亨40*6月*12S6A*综述糖尿病足溃疡内科治疗进展【摘要】搪尿病足是糖尿病常见的慢性并发症之一，足溃疡是引起感染、坏疽、假肢甚至死亡的重要危险因素。耦尿病是涉疡需要及时准确的评价、诊断、治疗及长时间的随访。目前，裾尿病是涉疡的治疗还不够完善，本文就糖尿病足溃疡内科治疗如生长因子的使用、皮肤替代物、高压氧、自体干细胞移植等方面的进展进行综述。【对词】糖尿病足；足溃疡；高压氧；生物相容性材料；干细胞移植；治疗【中图分类号】R587.29【文献标识码】A【文章编号】10079572(2009)06-101903ProgressinMedicalTherapyforDiabeticFootUlcerGUPing,WANGJian.DepartmentOfEndocrinoIogy,NanjingGeneralHospitalOfNanjingMilitaryCommand.Nanjing210002.China(AhstractDiabeiicfootisoneofchroniccomplicationsofdiabelicmellitus.Thefootulcerisahighriskfactortoinfection,gangrene,amputationandevendeath.Diabeticfooluleerneedstimelyandaccurateassessment,diagnosis,treatmentandlong-termfbllow-up.Nowthetreatmentofdiabetietbo(ulcerisnotperfect.Inthisarticle,wereviewthemedicaltherapyfordiabeticfootulcersuchastheapplicationofgrowthfactor,skinsubstiute,hyetbaricoxygenationandautologousbonemarrowcellimplantation.1.KeywordDiabeticfoot;FOolulcer;Hyperbaricoxygenation;Biocompatiblematerials;Stemcelltransplantation;Therapy糖尿病患者生中发生足溃疡的概率大约是12$25%,足溃疡并发感染是导致下肢截肢的重要因素，两者已经成为引起糖尿病患者死亡、致残及心理和生理创伤的主要原因之一。促使糖尿病足溃疡发生的危险因素较为复杂，主要有以下3个方面：病理生理方面的变化、解剖学的异常以及环境的影响。而外界因素如急性或慢性创伤是促使足溃疡发生的重要诱因。畸的糖尿病足溃疡可见关键性的三联征：神经病变、足外伤和足畸形。由于外周神经病变，患者不能感受到提示有可能是创伤的疼痛信号，持续性的创伤和受损的感觉神经造力戈恶性循环，最终将加速溃疡的恶化。足溃疡不仅引起糖尿病患者生活质量明显下降，医疗费用增加，如糖尿病患者在诊断伴有糖尿病足溃疡2年后，需要花费1755027987美元。然而，糖尿病足溃疡的治疗方法还不完善，作者单位：210002江苏省南京市，南京军区南京总医院内分泌科通讯作者：王坚，2K)OO2江苏省南京市，南京军区南京总医院内分泌科：E-Waikjian-wang.11yahoo,com这也是足溃疡难以愈合的索要原因之一。本文就糖尿病足溃疡的治疗进展做一综述。1综合治疗原则糖尿病足的常规治疗包括严格控制血糖，采取积极的抗感染措施，进行合理的足部护理，局部清创彻底清除坏死组织等。对于以缺血性病因为主者，如通过血管造影证实病变不是十分严重或无手术指征，可给予扩血管药物及抗凝剂：如病变严重，可在保守治疗基础上施行血管内介入治疗或行血管重建术；对于出现坏疽且伴有广泛性血管病变而不能行血管重建术的患者需立即截肢。神经性溃疡的处理需在常规治疗的同时，针对溃疡的发病机制采用有效措施以去除诱因、改善神经营养、纠正代谢亲乱，尤其是耍加强对足的保护，减轻某些原发病所造成的局部压力异常，如有足部畸形则需使用矫形鞋蜥形器，并使用B族维生素、活性维生素B2、抗氧化应激药物、圈糖还原的抑制剂、神经生长因子或其他神经营养药物等，以改善神经功能。混合性溃疡的治疗需在常规治疗的基础上兼顾缺血性溃疡和神经性溃疡的治疗措施。2生物材料在创面妪三中的应用从病理生理上讲，创面的愈合是指局部组织通过再生、修复、重建而进行修补的系歹蜩理生理过程，包括炎症期、修豆期和成熟期。创面的修第表现为一系列旦杂细胞及分子的运动，多种生长因子、细胞和蛋白酶均参与此过程，所涉及的生长因子包括血小板衍生生长因子(PDGF)成纤维细胞生长因子(FGF).转化生长因子(TGF),表皮生长因子(EGF)等；所涉及的细胞包括血小板、中性粒细胞、巨噬细胞、成纤维细胞等；所涉及的蛋白幽包括基质金属蛋白醐(MMPs)、纤溶酷、弹性蛋白的等。因而通过某些生物因子的使可刺激细胞的行、增殖，促进细胞外基质的形成和毛细血管的增生，从而促进创口愈合。2.1生长因子的使用糖尿病足溃疡为慢性难愈合性溃疡，与急性创口比较，慢性创口生长因子含量明显减少。反复创伤或感染后生长因子的作用容易受到抑制，而促进炎症的细胞因子及基质蛋白水平增加。慢性难愈性溃疡创面经久不愈的重要原因在于创面缺乏急性炎症反应，内源性生长因子驿放减少，组织修复细胞如成纤维细胞处于“休眠”状态，其细胞膜上生长因子受体“下调”，如使用外源性生长因子可使巨噬细胞激活，促进内源性生长因子释放，直接作用于修且细胞，启动修熨过程。目前许多研究已经证实了生长因子促进锯尿病足溃疡愈合的有效性。PDGF是一种促细胞分裂剂和趋化剂，可是MMP-9MMP-2的比例明显下降,伤口愈合时间和愈合率亦优于对照组。2.3生物工程皮肤替代物尽管生长因子有助于糖尿病足溃疡的愈合，但由于容间无显著差异。生物工程皮肤密代物的发展为慢性演疡如糖尿病足提供了新的治疔途径，它能够为伤口正常愈合提供所需的生长因子和易被伤口周围的蛋白两降解以及缺乏有效其他细胞成分，使糖尿病足渍疡越过作用于结缔组织和基质细胞，通过促进内皮细胞的增殖和移动来改善局部伤口血管的功能。SlnieIl等3发现使用含有重组人血小板生长因子(rPDGF)的特殊敷料能的装置持续释放，因此，作为生长因子的“智能释放装置”一一生物工程皮肤替代物越来越受重视，它不仅有利于溃疡的愈合，还对创口面的病理生理变化及愈合过“漫长的炎症期”»研究也证实了其有效性及安全性，相信生物工程皮肤替代物将有效改善糖尿病足溃疡患者的生活质量，但是必须强调应用它会带来费用的提高，使糖尿病F疡愈合率比对照组增加程有帮助。生物皮肤替代物也称为生物活因此，只有当慢性足渍疡在使用其他目前39Steed给予糖尿病神经性渍疡患性的皮肤类似物，包括自身移植和同种异常用的治疗办法无效时才考虑用生物工程者PDGF治疗20周后，发现足溃疡的愈体移植。同种异体移植物是通过组织生物皮肤替代物。目前研窕正立足于评价使用合率(50助明显高于安慰剂组工程获得新生的成纤维细胞和角质细胞合生物工程皮肤替代物的效价比。36%)«EGF可通过与表皮细胞、成纤成，可分为表皮、真皮及混合移植物，如3高压氧治疗维细胞和平滑肌细胞相互作用促进伤口上人造皮肤(dermagraft)、皮肤替代物脩尿病足的发病原因是多因素的，如皮的形成，在使用特殊敷料的同时，加用(graftskin)等。已证实与原使用0.9%筑血管病变、神经病变等，均可引起大血EGF可进一步促进慢性糖尿病足的创面化钠溶液敷料比较，上述物质可明显提高管、小血管病变。微血管病变可以引起神愈合，TSang等6)观察在使用小牛血去足溃疡的愈合率卜10。它们具有生物活经组织缺血缺氧、神经营养障碍，而充分蛋白提取物注射液(爱维治)敷料基础性，不仅为创口提供覆盖面，而且可以作的组织氧压又是控制感染和伤口愈合的重为生长因子供体和分泌细胞外基质进入宿要因素。高乐氧治疗不仅能增加血氧含 主创口，促进创口愈合。量，还可以减轻水肿，促进肉芽组织的形人造皮肤是一种半合成物质，Mar-成，增加胶原的产生，提高新生组织的血 Ston等9报道糖尿病足患者使用人造皮肤管化生，加强中性粒细胞的杀曲作用，有 治疗不仅可促进溃疡愈合，还可降低溃疡利于溃疡愈合，加快愈合速度，降低截肢 的复发率。目前，美国食品和药品管理局率。一项荟萃分析报道，高压氧作为糖尿 (FDA)已批准人造皮肤用于糖尿病足的病足溃疡的辅助治疗，可使伤口愈合率从 治疗。人造皮肤治疗糖尿病足的确切机制48%升至76%,使截肢率从45%降至尚未完全明确，推测与人造皮肤中的生物19%。KeSSIOr等将28例糖尿病足 活性物痂的作用仃关。由于糖尿病足皮肽溃疡患者(KagnCI-IFl级,无明显动 中胶原和生长因子分泌明品减少，在人造脉病变，常规治疗无效)随机分为高压 皮肤移植后，具有代谢活性的成纤维细胞氧组和对照组，高压氧组给予高压氧治 可分泌真皮胶原、生长因子和其他一些基疗，2次d,治疗2周，结果发现高压氧 质蛋白，这些活性物质可迅速渗入伤口，组患者经皮乳分压(TCPO,)明显增加作用于宿主，促进伤口愈合及提高愈合质(从(2I.9±121) ran Hg增至(454.2±128. l)mHg,P<0.001,足溃疡面上加用不同浓度的EGF治疗糖尿病足溃疡的疗效，发现浓度高的EGF其溃疡愈合率(95.00%)明显高于低浓度组(<57.14%)和对照组(42.10%),同时发现使用EGF的患者其愈合时间明显缩短。推测EGF是一种剂量依赖性促肉芽组织中成纤维细胞分裂的刺激因子。但不同研究也显示使用生长因子类物质治疗足溃疡的愈合率并不相同，可能与研究设计、观察时间、患者本身及溃疡特点的不同有关，目前这一方法的确切疗效还有待进一步研究及探讨。2.2蛋白除抑制剂伤口的愈合不仅与局部生长因子的水平有关，更取决于关键性蛋白陶、细胞因子和生长因子之间的平衡。与正常伤口不同，愈合较差的糖尿病足溃疡由于过度的炎症反应可引起蛋白酶反应相对增强，特别是MMPS和中性粒细胞如性蛋白酣，可通过降解基质蛋白和生长因子来阻碍正常的伤口愈合过程，推断局部或全身使用蛋白德抑制剂将有助于糖尿病足溃疡的愈合。强力霉素(doxycyc-Iine)是一种有效的金属蛋白髀抑制剂，可抑制MMPS和干扰素(TNF-)转fiAPIigraf是另一种体表涉疡治疗药，来源于同种基因，具有双分子层结构的人工皮肤类似物，像人类皮肤一样，含有不同分化的表皮和真皮。真皮由成纤维细胞组成，具有机化结构蛋白和产生辅助的基质蛋白作用，表皮来源于角质化细胞，两者能在创口愈合过程中产生所有的正常皮肤含有的细胞因子和生长因子.Veves积(21.7±16.9)%)较对照组(41.8±25.5)%)明显缩小(P=0.037)o但是，目前需要进一步大样本研究来确定高压氧的治疗作用，并且要将其作为多学科治疗糖尿病足的方法之一来维持远端肢体功能。4.自体干细胞移植干细胞主要存在于骨髓造血中枢，具换酣。Chin等观察到强力霉素可降低等通过对112例非感染神经性糖尿病有自我更新、高度增殖和多向分化潜能的伤口皮肤YMP-8和MMP-13mRNA表达，有助于改善糖尿病慢性足溃疡的愈合。PrOmogran是另一种蛋白的抑制剂，LObmann等通过研究证实使用含Pro-mogran的敷料，与对照组相比，虽然伤口皮肤MMPsmRNA表达无明显变化，但足溃疡使用APIigraf,并与对照组96例使用0.9%氯化钠溶液湿润的纱布治疗的患于对照组的90d,且两组不良反应发生率促进血管内皮细胞聚集形成血管。干细胞者进行比较，发现治疗组患者的创口愈合率可达56%,明显高于对照组的38%,而且治疗组创口愈合时间为65d,明显低细胞群体，可分化为全能干细胞、多能干细胞和专能干细胞。骨骊干细胞是由多能干细胞分化而来，在不同诱因条件下可分化为内皮细胞、神经细胞、基质细胞等。CD可选择性地在骨检干细胞中表达，可移植利用这一原理将干细胞移植到缺血的肌肉中，使其分化、形成新生毛细血管，改善和恢复卜肢血流，达到治疗卜肢缺血的Fl的。糖尿病足发生溃疡的因素虽然很多，但是严重的下肢动脓病变是导致糖尿病患者大截肢的主要独立因素，卜肢动脉病变造成不同动脉发生闭塞后，下肢远端组织缺血引起足部组织变性、坏死.如何建立下肢血液循环是糖尿病足研究的热点。2002年英国首先报道用人自体竹他干细胞移植到下肢缺血性病变部位，结果发现在缺血肢体局部形成血管内皮细胞，并产生新血管。BarISCh等口对1例63岁的糖尿病患者合并反电发作的足溃疡给予局部动脉及肌肉内分次注射从钟前中采取的单核细胞，计数约是157X10,L,8周后溃疡完全愈合，6个月后行走距离明显增加，局部动脉血流增加23%,其作用机制可能与移植的干细胞促进微血管形成和抗炎效应有关，提示动脉和肌内的骨锄干细胞移植是种新型的、有效的、安全的治疗糖尿病足流物的方法.除了选择骨髓干细胞移植外，Kawamura等116）对5例糖尿病合并下肢涉疡急需截肢的患者给予皮下注射粒细胞集落刺激因子，4d后收集外周血干细胞，约含4.2X107个CDt细胞。在下肢缺血部位大约65个点左右分别植入05-1.Om】左右，结果发现患侧肢体温度恢更正常及症状明显改善。国内首都医科大学宜武医院谷涌泉等对一例触尿病足严重下肢病变患者给予自身干细胞移植后未截肢，下肢TCP0,达30mmHg,行血管造影发现血管例支丰常。栾景源等对3例糖尿病足患者进行自身外周干细胞移植后足背静脉充盈，下肢转暖，静息痛消失，间歇性跛行好转。上述研究证实骨髓干细胞能促进血管形成和侧支血管建立，改善远端肢体供血，可以作为糖尿病足下肢缺血性病变的有效手段，尤其适用于不能进行下肢搭桥的患者，如下肢远端流出道差或不能耐受手术的老年患者。然而，该方法日前尚缺乏大样本的临床试验来进一步证实其有效性，但其作为一种简单、安全、有效的治疗手段仍值得进步尝试。大量的研究提高了人们对硬尿病足病理、生理方面的认识，在此基础上溃疡愈合的新方法也有了进一步发展，如上述介绍的生长因子敷料、生物工程皮肤替代物、高压料治疗、自体干细胞移植等，其中一些直接针对促进慢性溃疡环境中生长因子的活性，并且大量的临床研究也证实了上述方法的石效性，但由于陋尿病足病因的多样性、临床表现的不一致性，要求临床医生必须根据糖尿病足患者的特点采取合适的治疗方法来提高治愈率。由于目前没有种单的方法能完全治愈该病，故在强调多学科协助的基础上，指出预防重于治疗的重要性，通过大型的临床研究提出合适的干预手段无疑对糖尿病足的治疗具有重大意义。弁考文献1 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