自身免疫性肝炎诊断和治疗指南.docx

自身免疫性肝炎诊断和治疗指南1、概述自身免疫性肝炎(autoimmunehepatitis,AIH)的临床特点包括血清氨基转移酶水平升高、高免疫球蛋白G(IgG)血症、血清自身抗体阳性，肝组织学上存在中重度界面性肝炎等。早期诊断和恰当治疗可显著改善AlH患者的生存期和生活质量，减轻社会医疗负担。2、流行病学AIH可以在任何年龄和种族人群中发病。欧洲与亚洲人群中以女性患者居多，发病率和疾病状态存在种族差异。在欧洲国家，AIH的时点患病率为10/10万人25/10万人Q新西兰一项前瞻性研究显示2008年至2010年AIH的发病率为1.37/10万人，而在2014年至2016年增长到2.39/10万人。同样，日本的两次流行病学调查发现2004年AIH的时点患病率为8.7/10万人,2016年时点患病率已经增长至23.9/10万人。此外，AIH患者性别比例也发生了明显变化。在日本，男女比例由1：6.9(2004年)增长为1：4.30来自其他研究中AIH患者的男女比例由1：9-1：10增长到1：41：7。最近，我国开展的一项包含1020例AIH患者的单中心回顾性观察研究显示，AIH患者的峰值年龄为55(682)岁，在20岁有小的波峰，男女比例为1:5o3、诊断与鉴别诊断AIH的诊断主要是基于临床表现、实验室检查和肝组织学特征性表现，并排除其他肝病病因。3. 1临床表现多数AIH患者无明显症状或仅出现乏力等非特异性症状。大部分AIH患者隐匿起病，少部分患者为急性发作，其中部分为慢性AIH的急性加重，甚至发展为急性肝功能衰竭。约1/3的患者初诊即为肝硬化表现。3.2实验室检查血清氨基转移酶水平升高、自身抗体阳性、IgG和/或丫-球蛋白水平升高是AlH的重要实验室特征。3.2.1血清生物化学指标AIH的典型血清生物化学指标异常主要表现为肝细胞损伤型改变，血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)水平升高，而血清碱性磷酸酶(ALP)和Y-谷氨酰转移酶(GGT)水平基本正常或轻微升高。病情严重或急性发作时血清总胆红素水平可显著升高。3.2.2自身抗体与分型大多数AIH患者血清中存在一种或多种高滴度的自身抗体，但这些自身抗体大多缺乏疾病特异性。3.2.3血清免疫球蛋白IgG和/或Y-球蛋白升高是AIH特征性的血清免疫学改变之一Q血清IgG水平可反映肝内炎症活动，经免疫抑制治疗后可逐渐恢复正常。来自国内的大型队列研究结果表明AIH患者初诊和治疗3个月后较低的血清IgG水平与生化和组织学缓解相关。3.3肝组织学检查肝组织学检查对AlH诊治的重要性表现为：（1）提供AlH患者确诊依据，特别是在自身抗体阴性患者；（2）有助于与其他肝病（如药物性肝损伤、WilSOn病等）鉴别；（3）明确有无合并其他自身免疫性肝病,如原发性胆汁性胆管炎（PrinIarybiIiaryChOIangitis,PBC）和原发性硬化性胆管炎（primarysclerosingcholangitis,PSO重叠存在；（4）评估分级和分期；（5）治疗后复查有助于判断合适的停药时机，如IShak评分系统中肝炎活动度（hepatitisactivityindex,HAI）V4分时停药相对安全。因此，建议尽可能对所有拟诊AIH且无肝活检绝对禁忌证的患者行肝组织学检查，可采用的方法包括：经皮肝活检、经颈静脉肝活检以及腹腔镜下肝活检等。AIH组织学以肝细胞损伤为主，病理学特点如下。3.3.1门管区表现（1）界面性肝炎：在组织学上，肝细胞和门管区/纤维间隔交界处称为“界板”，炎症细胞由该区域向小叶内延伸，导致相邻肝细胞呈单个或小簇状坏死、脱落，称为界面性肝炎。界面性肝炎是AIH的组织学特征之一，中重度界面性肝炎支持AIH的诊断，但需排除其他慢性肝病如病毒性肝炎、药物性肝损伤、WilSOn病等。（2）淋巴-浆细胞浸润：门管区及其周围浸润的炎性细胞主要为淋巴-浆细胞。浆细胞评分3分（即浆细胞占炎症细胞220%）或小叶内/门管区见浆细胞灶（25个浆细胞聚集为1灶）有助于AlH的诊断，但浆细胞缺如不能排除AIH。3. 3.2小叶内表现未经治疗的AlH小叶内常出现中等程度炎症。当炎症明显时，可见3区坏死/桥接坏死。肝细胞受炎症细胞攻击后出现水肿、变性、坏死，再生的肝细胞呈假腺样排列，称为“玫瑰花环样”结构。穿入现象是指淋巴细胞进入肝细胞后在其周围形成空晕样结构，发生穿入的细胞主要为CD8+T细胞，可导致肝细胞凋亡。4. 3.3特殊类型AIH组织学表现（1）急性AIH。急性AIH可分为两大类：无慢性肝炎病史，以急性肝损伤为首发症状的AIH；以慢性肝炎表现的AIH急性发作或恶化甚至发展为肝功能衰竭。肝组织学上，前者可出现中央静脉炎伴周边坏死（3区坏死）、桥接坏死伴小叶内炎症细胞浸润；后者3区坏死相对较少，可有多核肝巨细胞、多灶融合坏死，甚至亚大块或大块坏死。（2）AlH相关肝硬化。未经治疗的AlH可进展为肝硬化，这一阶段炎症往往减轻或者耗尽，门管区/纤维间隔轻度非特异性炎症伴有轻度界面性肝炎，诊断需要结合临床。5. 4诊断标准国际自身免疫性肝炎小组（IAIHG）于1993制定了AIH描述性诊断标准和诊断积分系统，并于1999年进行了修订（表2）。1999年更新的积分系统根据患者是否已接受糖皮质激素治疗分为治疗前和治疗后评分。2008年IAIHG提出了AIH简化诊断积分系统（表3）。简化诊断积分系统分为自身抗体、血清IgG水平、肝组织学改变和排除病毒性肝炎等4个部分。我国一项总数为405例慢性肝病患者（其中1型AIH患者127例）的多中心临床研究结果显示，简化积分系统确诊AlH的敏感度为90%,特异度为95%,可较好地应用于临床诊断。简化积分系统容易漏诊部分不典型患者，如自身抗体滴度低或阴性和/或血清IgG水平较低甚至正常的患者。因此，对于疑似AIH且采用简化诊断积分不能确诊的患者，建议再以综合诊断积分系统进行综合评估以免漏诊。由于自身抗体检验方法的优化，近期欧洲学者提出基于ELISA的ANA和ASMA（F-actin）检测也是AIH自身抗体评估的潜在可靠替代方法，建议将这些检测方法纳入AlH诊断的简化标准。表2AlH综合诊断积分系统（1999年）参数/幅床特征计分参数/临床特征计分女性+2药物史ALP（正常上眼倍数）与AST（或ALT）阳性-4（正常上限倍数）的比值阴性÷1<1.5+2平均乙静摄入frt（gd）1.5-3.00<25+2>3.0-2>60-2H清Y-球蛋白或G与正常值的比值肝组织学检杳>2.0+3界面性肝炎+31.5-2.0+2主要为淋巴-浆细胞浸涧÷11.0-1.5÷1肝细胞呈玫瑰花环样改变÷l<1.00无上述表现-5ANA,ASMA或LKM-I滴度IW管改变-3>1：80+3其他改变-31：80+2其他免疫性疾病+21：40÷1其他可用的参数<1：400其他特卅k自射游(SlAZlJ*JC-I,ASGPRIPANcA)R股+2AMA阳性-4HLA-DID或DR4÷l肝炎病揖标志物对治疗的反应阳性-3完全+2阴性+3复发+3总积分的解料治疗前明确的AlH可能的AIH治疗后»16明确的AlHIO15可能的AIH>1812-17表3IAlHG的Alll简化诊断标准变质标准备注ANA或SMA1：40I相当于我国常用的ANA1：100的最低滴度ANA或SMA1：802多项同时出现时最多2分IXM-I1：402Sl-A阳性2嚷；正常值上限I>1.1倍正常假上限2肝组织学m>in1界面性肝炎、汇管区和小叶内淋巴-浆细胞浸涧、肝细胞玫瑰样花环以及穿人现典WAlH衣现2象被认为是特征性肝组织学改变.4项中只备3项为典型袅现排除病毒性肝炎是2注:分值=6分:AIH可能;分俄47分:讲AIH。3.5鉴别诊断ANA和ASMA等自身抗体缺乏疾病特异性，低滴度的自身抗体也可见于其他多种肝内外疾病如病毒性肝炎、代谢相关性脂肪性肝病、WiISon病等肝病以及乳糜泻、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。因此，需进行仔细的鉴别诊断（表4）0表4AlH的鉴别诊原疾病床表现和实验室检宣病理学机Iicv镇染Iftl清ANA可低滴度阳性或I-KM-I阳性.G水平轻度升高;抗HCV抗体和HCVRNABinH邯袍脆昉变性、淋巴罐泡形成、肉芽肿形成药物性肝损伤药物史明确.停用药物后好转;Ifc清氨基转，循水平升高利!/戒帕储枳&现汇管区中性粒细Ife和嗜酸粒细胞浸润、肝细跑大泡脐昉变性、肝细跑1汁淤枳.纤推化程度傀较轻（低于W代谢相关性脆防性肝病1/3患者H清ANA可低满度阳性清氨基转移高粒度开鬲,胰岛素抵抗表现H邯咆呈大泡酬变性.肝实纤维化、汇管区炎症较轻WiLmn病由清ANA可阳性.血清密篮蛋白低.2,h乐钢升高,可有角膜色素乐K-F环丽性存在削细电脂肪变性、变泡状核形成、汇管区炎症,可伴界面炎,可有大量铜i冗看4、治疗AIH患者如不进行临床干预，可迅速进展为肝硬化或终末期肝病。目前主要采用非特异性免疫抑制：泼尼松（龙）（pred-nisone/prednisolone）联合硫哇喋吟（azathioprine,AZA）治疗或者泼尼松（龙）单药治疗作为AIH的标准治疗方案。上述方案能显著改善大多数中重度AIH患者的肝生化指标并延长生存期。但至少有10%15%的患者对标准治疗方案应答不佳。另有部分患者因不能耐受药物副作用或停药造成复发。AIH的总体治疗目标是获得并维持肝组织学缓解、防止进展为肝硬化和/或肝功能衰竭，进而提高患者的生存期和生活质量，生化缓解定义为血清氨基转移酶（ALT和AST）以及IgG水平均恢复正常。肝组织学缓解定义为肝内炎症消失或轻微（Ishak评分系统HAIV4分或SCheUer分级系统G<l）o6. 1治疗指征所有活动性AIH患者均应接受免疫抑制治疗，并可根据疾病活动度调整治疗方案和药物剂量。（1）建议中度以上炎症活动的AIH患者血清氨基转移酶水平>3X正常值上限（ULN）、IgG>1.5XULN和/或中重度界面性肝炎接受免疫抑制治疗。急性表现（ALT或者AST>10×ULN）或重症AlH患者伴国际标准化比率（INR）>1.5应及时启动免疫抑制治疗，以免进展至肝功能衰竭。（2）对于轻微炎症活动（血清氨基转移酶水平V3XULNIgG<l.5XULN和/或轻度界面性肝炎）的老年（>65岁）患者需平衡免疫抑制治疗的益处和风险作个体化处理。暂不启动免疫抑制治疗者须严密观察，如患者出现明显的临床症状，或出现明显炎症活动可进行治疗。4.2治疗方案4.2.1一线治疗对于未经治疗的AIH成人患者，若非肝硬化或急性重症者，建议将泼尼松（龙）联合AZA作为初始一线标准治疗方案，即泼尼松（龙）用于诱导缓解，AZA用于维持缓解。该方案可显著减少泼尼松（龙）剂量及其不良反应。泼尼松（龙）可快速诱导症状缓解，而AZA需68周才能发挥最佳免疫抑制效果，多用于维持缓解。联合治疗尤其适用于同时存在下述情况，如：绝经后妇女、骨质疏松、脆性糖尿病、肥胖、座疮、情绪不稳以及高血压患者。泼尼松（龙）初始剂量为0.5Imgkg-1d-1（通常3040mg/d）,诱导缓解治疗一般推荐如下用药方案：泼尼松（龙）30mg/dl周、2Omg/d2周、15mg/d4周，泼尼松（龙）剂量低于15mg/d时，建议以2.5mg/d的幅度渐减至维持剂量（510mgd）；维持治疗阶段甚至可将泼尼松（龙）完全停用，仅以AZA50mgd单药维持。需要强调的是，糖皮质激素的减量应遵循个体化原则，可根据血清ALT、AST和IgG水平改善情况进行适当调整Q如患者改善明显可较快减量，而疗效不明显时可在原剂量上维持24周。可在使用泼尼松（龙）24周后出现显著生化应答后再加用AZA,初始剂量为50mg/d,可视毒性反应和应答情况渐增至12mgkg-ld-lo理想情况下泼尼松（龙）可撤药，仅AZA单药维持。伴发黄疸的AIH患者可先以糖皮质激素改善病情，总胆红素水平恢复至较低水平（V50mol/L）时再考虑加用AZA联合治疗Q泼尼松（龙）单药治疗适用于合并血细胞减少、疏基喋吟甲基转移酶功能缺陷、并发恶性肿瘤的AlH患者。AlH“可能”诊断患者也可以单药泼尼松（龙）进行试验性治疗Q活动性AIH相关肝硬化失代偿期患者在预防并发症的基础上可谨慎使用小剂量糖皮质激素（一般剂量为1520mg/d）口服，疾病好转后应快速减量至维持量（一般剂量为5.07.5mgd）o来自我国的一项真实世界研究显示，小剂量糖皮质激素治疗AIH肝硬化失代偿期患者能获得较高应答率（62.5%）,接受治疗者的生存率更高。此外，治疗第7天的应答情况（血清总胆红素水平的变化）可预测预后，有助于判断是否继续糖皮质激素治疗或是需要其他治疗。布地奈德（BUdeSonide）作为第2代糖皮质激素，特点为肝脏首过清除率约90%,主要部位为肠道和肝脏，所以全身不良反应较少Q布地奈德可作为AIH的一线治疗方案，适用于需长期应用糖皮质激素维持治疗的AIH患者以减少副作用。但不宜用于肝硬化患者，布地奈德可通过肝硬化患者门静脉侧支循环直接进入体循环而失去首过效应的优势，同时还可能有增加门静脉血栓形成的风险。来自欧州的多中心临床研究结果表明，布地奈德和AZA联合治疗方案较传统联合治疗方案能更快诱导缓解，而糖皮质激素相关不良反应显著减轻，可作为AIH的一线治疗方案。布地奈德在急性重症AIH或急性肝功能衰竭中的作用尚不清楚，因此不建议在此类情况下使用(图1)。fgW"发化慰在不建议使用，嚓吟.MJQ波尼松(Jt)ift,i1E副作用广政，.布地奈馅可竹为替代用物.做Aljt东的在If健化慰卷中失A什过效应的优势,增IBn1收山怆形成的凤陵.此外在。性黄徒Alll成2件肝功能哀闷中治疗作用未知.因此I.述情况F不俄议使"L图IAIH的药物治疗4.2.2二线治疗对一线治疗应答欠佳或不耐受糖皮质激素或AZA副作用的AlH患者，可选择二线治疗方案，药物包括：吗替麦考酚酯(MMF)、他克莫司(FK506)、环抱素A(CsA).甲氨蝶吟、6-疏基喋吟(6-MP)等。MMF是一种与硫嘿吟类药物分子结构和代谢不同的喋吟拮抗剂，是在标准治疗效果不佳患者中应用最多的替代免疫抑制剂。对于AZA和6-MP均不耐受的患者，可使用MMF作为二线药物，可从25Omg每天2次的剂量开始，逐渐增加至500mg每天2次口服。此外，胆汁淤积性AIH患者如糖皮质激素疗效欠佳也可考虑加用小剂量MMF治疗，以避免AZA诱导胆汁淤积的不良反应。虽然MMF的骨髓抑制等副作用显著低于AZA,但使用MMF初期也需定期（每2周1次）监测血常规检查。他克莫司在治疗失败、不完全应答和对AZA不耐受患者中具有补救治疗价值。两项关于成人AIH二线治疗的Meta分析显示，75%94%的患者经他克莫司治疗后血清氨基转移酶改善或正常。最常见的副作用是神经系统症状（震颤、头痛）、肾脏并发症（高血压、肾功能不全）和脱发。4. 2.3三线治疗对于一、二线治疗无应答的AIH患者，应重新评估原诊断的准确性和患者的服药依从性。三线治疗药物包括西罗莫司、英夫利昔单抗和利妥昔单抗等。小样本量病例中报道过抗TNFa制剂（英夫利昔单抗）在难治患者挽救性治疗中的作用。但也有研究发现抗TNFa药物可致肝损伤，甚至可引起药物诱导的AlH样肝损伤。利妥昔单抗是针对B细胞表面受体CD20的单克隆抗体，在对6例成人AIH患者（3例AZA不耐受和3例糖皮质激素/AZA和MMF无效的患者）的治疗中，所有患者血清转氨酶和IgG水平显著改善，67%的患者获得生化缓解。5. 2.4肝移植术AIH患者进展至急性肝功能衰竭或终末期肝病时，应考虑行肝移植术。5、AlH特殊类型的处理6. 1急性重症AIH和急性肝衰竭急性重症AlH是指起病30d内，出现黄疸及INR延长（1.5,且2.0）,无肝性脑病表现且无既往慢性肝病基础的AIH患者。目前对急性重症AIH的黄疸水平定义尚有争论，文献报道的总胆红素水平界定在45mol/L到升高5XULNoAIH相关急性肝衰竭是指在黄疸、出凝血异常（INR1.5）的基础上，于起病26周内出现肝性脑病且否认既往慢性肝病基础。上述诊断需排除合并肝炎病毒感染、毒物，或者药物诱导的肝损伤等诱发因素。急重症AlH患者有29%39%为ANA阴性或弱滴度阳性，而25%39%的患者血清IgG在正常范围。急性重症AIH患者可在排除感染或败血症的基础上进行糖皮质激素（甲泼尼龙4080mgd）治疗，并同期进行肝移植术前评估，注意监测和预防感染特别是肺部感染的发生。急性重症AIH患者在糖皮质激素治疗12周内实验室检查无改善或临床症状恶化者，应考虑停用糖皮质激素治疗，并进行肝移植术。AIH相关急性肝功能衰竭患者应直接进行肝移植评估。5.2药物性自身免疫性肝损伤米诺环素、哄喃妥因、英夫利昔单抗是目前最常报道的引起AlH样肝损伤的药物。免疫检查点抑制剂在肿瘤患者中的应用也可引起免疫相关肝损伤，经糖皮质激素治疗后通常得以缓解，但这类患者往往缺乏AIH实验室及组织学特征，在诊断上需避免与AIH混淆。对药物诱导的AlH样肝损伤患者，必须停用可能致病的药物并持续随访。当症状或疾病活动严重或症状和肝生化指标在停药后未能改善甚至恶化时，应启动糖皮质激素治疗。糖皮质激素撒药过程肝生化指标持续好转支持药物诱导肝损伤的诊断。反之，若肝生化指标再次升高则提示AIH,并且需长期免疫抑制治疗。6、预后AlH患者获得生化缓解后预后较好，生存期接近同龄普通人群。预后不佳的危险因素主要包括诊断时已有肝硬化和治疗后未能获得生化缓解。我国研究显示，合并其他系统自身免疫性疾病、肝内胆管损伤和诊断时MELD分数较高者与治疗应答和预后不佳有关。HCC发生在1%9%的AIH相关肝硬化患者，年发病率为L1%L9%°HCC危险因素是肝硬化210年、门静脉高压、持续性炎症、反复复发和免疫抑制治疗23年。一项系统评价及荟萃分析显示，AlH患者中HCC合并发生率为3.06/1000人年，而AlH相关肝硬化患者中HCC的合并发生率为10.07/1000人年。因此，临床医师在AlH肝硬化患者中需要密切监测HCC的发生。