2023中国儿童McCune-Albright综合征诊疗共识（完整版）.docx

2023中国儿童McCune-AIbright综合征诊疗共识(完整版)摘要McCune-AIbright综合征(MAS)是因GNAS基因体细胞获得功能性变异所致的罕见病，通常以皮肤牛奶咖啡斑、外周性性早熟及骨纤维发育不良'三联征为典型特征，但随基因变异发生时间、所涉及的器官和组织范围不同，疾病症状及严重程度可呈现多样化表现。常规的外周血基因检测阳性率较低，诊断主要依靠典型临床表现，临床表型复杂多样者容易误诊、漏诊。MAS尚无根治方法，主要为对症治疗，但治疗方法复杂，治疗药物多为超说明书用药。尽早诊断并及时评估和处理并存疾病，规范及合理用药，多学科协同长期随访和管理，对改善预后提高生存质量至关重要。McCune-AIbright综合征(McCune-AIbrightsyndromezMAS,OMIM#174800)是一组罕见的临床综合征,发病率1/1000000-1/100Oo(HL2,致病机制为编码G蛋白诬基的GNAS基因的体细胞获得功能性变异3oG蛋白受体遍布全身各组织，介导了多种糖蛋白肽类，包括促甲状腺素(thyroidstimulatinghormone,TSH)、促肾上腺皮质激氯adrenocorticotrophichormoneACTH)J足黄体氯IuteinizinghormonezLH)、卵泡刺激素(follicle-stimulatinghormone,FSH生长激素(growthhormone,GH)等，以及神经肽类激素、非神经组织和非内分泌器官细胞功能的调节，因此该基因变异可导致多种内分泌腺体高功能状态及多系统、多器官组织病变，并造成临床表现谱系广泛、诊断困难,治疗方案复杂且药物多属于超说明书用药,诊治具有挑战性4,5JoMAS是全生命周期的疾病，儿童期出现的病变可持续至成年，过渡期则可能面临月经紊乱、性腺功能和生育等问题，GNAS基因变异与某些肿瘤的发生可能有关，因此需长期随诊和多学科协同管理4,6O为提高临床医生对MAS的整体认识，规范临床诊治和管理，现由中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组、中华儿科杂志编辑委员会和国家儿童健康与疾病临床医学研究中心组织专家，在参考国内外相关研究进展和诊疗指南基础上,历时1年制订中国儿童MAS诊疗共识。一、MAS的诊断(一)临床表现典型三联征包括外周性性早熟(peripheralprecociouspuberty,PPP皮肤牛奶咖啡斑和骨纤维发育不良(fibrousdysplasiaofbone,FD),但三联征只约占24%70随GNAS基因变异发生时间及在各组织、器官体细胞变异的嵌合程度不同，MAS病变范围和严重程度不同，从仅有皮肤表现到发生危及生命的病变(如新生儿皮质醇增多症)，临床表现多样且存在个体差异4,5,6,701 .皮肤牛奶咖啡斑：较常见，可在出生时或出生后不久即出现。为皮肤的淡棕色色素斑。典型者常见于颈部、臀部，小如钱币状，大至融合成片，甚至占据半个躯干,边缘不规则、呈锯齿状，多位于躯体一侧不越过中线，但部分可超越中线。色素斑的大小、范围与疾病严重程度无关联。近年认为色素斑分布与FD发生位置无相关性4f5,6,7,8o2 .内分泌系统病变:(1)PPP发生年龄从出生后数月龄至67岁不等，女童多见，男女比例约1：991女童约85%发生PPP,是最常见的内分泌系统表现，也常是初诊症状。表现为乳房发育，身高生长加速，并可出现乳晕和小阴唇着色，处女膜水肿，阴道大量白色分泌物，同时B超可发现卵巢囊肿(一侧或双侧PPP可反复发作，半数在4岁之前第1次发作，后续是否、何时会再次发作则难以预测。发作间期乳房消退、卵巢囊肿消失，并可产生撤退性出血。反复发作者除复发性卵巢囊肿外，骨龄显著超前,部分后续可转为中枢性性早熟(centralprecociouspuberty,CPPX男童则以一侧或双侧睾丸增大和(或)睾丸B超检查异常更常见，约占85%,仅10%15%发生PPP,表现为阴茎增大、阴毛生长、座疮等和生长加速、骨龄超前,部分后续同样可继发CPP9x10z1U(2)10%30%患儿发生轻至中度甲状腺功能亢进症并可持续至成年。GNAS基因变异导致夕-脱碘酶活性增加故可表现为T3型甲状腺功能亢进症以下简称甲亢I甲状腺超声异常的检出率为31%54%,为甲状腺混合性囊肿或结节，超声可见双侧弥漫性甲状腺肿大及多发的高或低回声结节，可伴或不伴甲状腺功能异常。少数病例发生甲状腺癌12,13,14o(3)15%20%患儿出现GH分泌过多，其中46%80%合并高泌乳素血症，但影像学检查仅30%65%可检出垂体腺瘤151垂体高功能以男童更常见，文献报道可达80%15z160与成人不同，垂体高功能的患儿很少出现泌乳、肢端肥大症表现，需要通过辅助检查明确诊断。（4）非ACTH依赖性皮质醇增多症是MAS罕见但严重的病变之一，多于1岁内发病，新生儿起病者可以是MAS的首发症状。患儿通常出生时为小于胎龄儿，除生长迟缓、喂养困难外可有库欣面容并出现高血压、高血糖和呼吸系统等症状。1312患儿可自行缓解,但少数患J血状严重需要肾上腺切除。新生J牌的皮质醇增多可影响远期的神经发育，自行缓解的患儿后续可能发生迟发型肾上腺皮质功能低下，故需要长期随诊评估1713 .FD与成纤维细胞生长因子（fibroblastgrowthfactor23,FGF23）介导的低磷血症：GNAS基因变异导致骨祖细胞分化异常，正常骨骼被不规则新生骨和纤维基质替代从而产生FD,可单独出现也可与其他病变并存，在PPP表现的患儿中FD检出率46%98%5z7J9FD临床表现因受累部位和病变程度不同各异，可呈单个病灶、无症状、仅在检查中被意外发现，也可累及全身多处骨骼并导致严重并发症。常见部位为颅面骨和股骨近端，表现为头面部无痛性的包块、头颅不对称或大头畸形、腿痛、跛行、病理性骨折，反复的病理性骨折又可加剧骨骼畸形并导致功能障碍。白页底FD可压迫颅神经致视力和听力受损。脊柱FD可致脊柱侧弯,少数进行性加重并影响心肺功能。FD常在幼儿期（35岁）才出现,后可呈静止状态或逐渐扩展，包括原病灶增大和新病灶出现，某些患儿成年后FD进展停止，但某些患儿（尤其合并GH分泌过多者）FD仍持续加重180骨痛在儿童较少见，一般在青少年期出现并进展至成年。当发生骨折、FD内出血或动脉瘤样骨囊肿时，会出现急性、剧烈疼痛，局部快速肿大、畸形，甚至压迫视神经引起失明。FD有恶性变可能，尤其合并GH分泌过多或有放疗史者骨肉瘤的发生风险增加191FD可产生过量FGF23导致低磷血症并因此加剧骨痛、增加骨折和畸形的风险2004 .其他非内分泌系统病变：婴儿可有肝炎、胆汁淤积症，儿童期可发生胃食管反流21o其他病变包括胃肠息肉、肝炎、肝硬化、肝腺瘤、肝脏局灶性结节增生、肝母细胞瘤、肝细胞癌、胰腺炎及胆道及胰腺肿瘤等22,23o心血管系统症状包括猝死、恶性心律失常、高输出量心力衰竭和主动脉根部扩张等，是导致患儿早期死亡的原因24,25o肌内黏液瘤(也称Mazabraud综合征)为肢体或躯干无痛性包块，多无自觉症状，仅在体检时被偶然发现26L罕有发生骨髓造血功能衰竭27LMAS女性罹患乳腺癌的风险高于普通人群,且发生年龄较早，需要关注28L(二)辅助检查1.实验室检查：(1)基础雌二醇、睾酮、FSH和LH水平。MAS呈现典型PPP表现,血雌二醇、睾酮增高而基础FSHxLH呈现抑制状态,甚至低于检测低限。但需要注意在发作间期性激素水平可正常。必要时可行促性腺激素释放激素(luteinizinghormone-releasinghormone,LHRH)或促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin-releasinghormoneagonist,GnRHa)激发试验鉴别或判断是否继发CPP,检测肾上腺源雄激素以排除肾上腺疾病。(2)甲状腺功能包括TSH、游离三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素、总三碘甲状腺原氨酸、总甲状腺素及抗甲状腺抗体。(3)8：OO及O：OO血皮质醇、8:00ACTHx24h尿游离皮质醇、小剂量地塞米松抑制试验及大剂量地塞米松抑制试验(必要时新生儿期曾经有皮质醇增多症且能自发缓解者，后续可能需要ACTH兴奋试验了解是否有肾上腺皮质功能减退。(4)空腹血GH、血泌乳素和血胰岛素样生长因子1(insulin-likegrowthfactor-1zIGF-1),疑诊GH分泌过多者需行口服葡萄糖抑制生长激素试验了解GH分泌状态。(5)肝功能、肾功能、血常规、血钙、血磷、尿磷、碱性磷酸酶、25-羟维生素D、甲状旁腺素并计算肾小管最大磷酸盐重吸收率(tubularmaximumreabsorptionofphosphate,TmP)/肾小球滤过率(glomerularfiltrationrate,GFR),有条件者可检测FGF23。2.影像学检查：(1)女童盆腔B超可见子宫增大、内膜增厚,一侧或双侧卵巢囊肿(囊性或囊实性1男童睾丸B超可见一侧或双侧睾丸增大，内见多个分散的低或高回声病变或睾丸微石症。甲状腺、肝胆胰脾及心血管彩超视病情需要选择。(2)左手正位X线片可见骨龄超前，临床提示有脊柱侧弯时行脊柱全长正侧位X线片。(3)全身骨扫描或全身磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)可协助了解和评估全身FD病灶分布及负荷情况。头卢页CT可了解颅底FD情况,也可选择低辐射剂量的2D或3DEOSX线影像系统。已经明确只有局部FD病灶,可采用局部X线片。(4)临床疑诊垂体高功能时需行鞍区MRI检查，MAS垂体瘤常呈多灶性。(5)合并非ACTH依赖性皮质醇增多症者肾上腺CT可见一侧或双侧肾上腺大结节样增生。（6）临床疑诊有肝胆道及胰腺病变时可选择肝胆超声、上腹部MRl或磁共振胰胆管成像检查。3.GNAS基因检测：GNAS基因变异的细胞分布和比例状况由发生变异的时期决定，且呈镶嵌式分布，因此外周血进行常规PCR及二代测序的阳性率往往比较低，仅20%30%60报道的GNAS基因变异热点为第8外显子的第201位精氨酸被组氨酸或半胱氨酸取代。采用热点变异位点的二代深度测序技术、实时荧光焦磷酸解激活聚合反应技术以及微滴式数字化PCR等更敏感的检测方法，可以增加检测阳性率。也可采取病变组织进行基因检测，卵巢、骨骼等病变组织基因分析的阳性率可达80%6,29t30,但皮肤病变基因检出率低，有文献指出即使具三联征者也仅有1的患儿可在皮肤组织检测到基因变异7,31,故需要注意避免不必要的活检。（三）诊断、鉴别诊断1 .临床诊断标准：FD和FD以外任何J1项及以上的主要临床表现或无FD但有FD以外任何2项及以上的主要临床表现，可临床诊断4,5,60FD以外的主要临床表现包括：（1）符合MAS的典型皮肤牛奶咖啡斑。（2）女童非GnRH依赖性性早熟，复发性卵巢囊肿。男童非GnRH依赖性性早熟（睾丸自主产生雄激素）或超声检测到符合MAS的典型睾丸病变表现（可伴或不伴PPP1（3）甲状腺超声提示符合MAS的甲状腺病变表现（参见临床表现），可伴或不伴非自身免疫性甲状腺功能亢进症。（4）GH分泌过多。（5）新生儿非ACTH依赖性皮质醇增多症。2 .基因诊断有FD或典型三联征者临床诊断较明确基因检测并非必需。不典型患J&如只有1项FD以外的临床表现现U常需要进一步基因诊断，但建议只在性腺、骨骼病变性质无法明确，需要手术活检以与肿瘤鉴别；或因卵巢巨大囊肿、卵巢扭转、肝脏占位、垂体腺瘤等需要手术治疗时，取组织作病理诊断同时行GNAS基因检测。3 .鉴别诊断:（1）与其他类型PPP及CPP鉴别：性腺（卵巢或睾丸）和肾上腺肿瘤、先天性肾上腺皮质增生症以及外源性性激素摄入等，男童还需要排除家族性男性限性性早熟以及分泌绒毛膜促性腺激素（humanchorionicgonadotropin,HCG）的肿瘤（生殖细胞瘤、肝脏肿瘤和神经母细胞瘤等依据病史、临床表现（肿瘤者可有异性性早熟表现检测肾上腺源雄激素及肿瘤标志物（如甲胎蛋白、-HCG影像学检查可鉴别。在PPP发作间歇期需要行LHRH或GnRHa激发试验与CPP鉴别32,33H2）与其他骨骼疾病鉴别：FD者需要排除骨肿瘤、郎格罕细胞组织细胞增生症（骨嗜酸性肉芽肿动脉瘤样骨囊肿、骨坏死等，尤其是单骨、单病灶且无其他MAS典型表现者，有时需要手术活检病理诊断明确5,6o（3）与其他有牛奶咖啡斑的疾病鉴别：RAS信号通路疾病如神经纤维瘤病1型、努南综合征伴多发雀斑、Castello综合征、LegiUS综合征等，咖啡斑边界光整，数量多，可随年龄增长而增多，并具特殊面容、智力低下或长骨骨皮质发育不良等临床表现可鉴别。特纳综合征、SHVer-RUSSeIl综合征、RUbinStein-Tabyi综合征、KabUki综合征等虽有咖啡斑但同时有矮小、特殊面容等特征。必要时可通过染色体或基因检测明确。（4）表现为孤立卵巢囊肿者：需与卵巢肿瘤或其他卵巢囊肿鉴别。儿童的卵巢肿瘤除性早熟，尚可有腹痛（包括卵巢扭转的急腹症）、腹部包块等表现。鉴别依靠盆腔超声或CT等影像学、血肿瘤标志物检测。VanWyk-Grumbach综合征或垂体腺瘤（分泌FSH为主）可有卵巢增大、卵巢囊肿、高雌激素表现，但依据典型原发性甲状腺功能减退症表现及血FSH增高可资鉴别。二、MAS的治疗和管理MAS的治疗较为复杂且具有挑战性，临床通常使用芳香化酶抑制剂及雌激素受体拮抗剂减少阴道流血并缓解乳房发育等性早熟症状34,35,36,采用双磷酸盐等缓解骨痛36,37,但上述药物均属于超说明书用药,在治疗前需与患儿家长充分沟通，并建议转诊至有治疗经验的儿科内分泌专科治疗。多系统的病变（如垂体瘤、肝胆系统肿瘤等）或卵巢囊肿扭转的处理需要多学科参与，并需要长期追踪随访和管理。（一）性早熟管理当骨龄提前2年以上，或根据骨龄的预测成年身高低于人群平均身高-2s或P3以下，或出现反复阴道出血和(或)因PPP带来的心理问题时，应考虑药物治疗4,6O1 .女童PPP:芳香化酶抑制剂(aromataseinhibitorszAIS)是一线药物。AIS可以阻断雄激素向雌激素转化从而降低体内雌激素水平，从而缓解乳房发育和子宫增大，终止或减少阴道出血症状，并延缓骨龄进展，改善预测成年身高。未经治疗女童成年身高多低于正常人群身高的-2s以下，治疗后成年身高可达到正常范围34o临床常用第三代AIS,来曲嗖剂量为12mg(m2d),最大量2.5mg/d,每天1次口服,疗程至少半年，以后视PPP发作情况判断和调整疗程。阿那曲嗖治疗MAS的疗效尚需要更多研究证实，剂量为1mg/d,每天1次口服。MAS女童在长期使用AIS期间较少高雄激素表现。长期使用AIS虽未见明显的不良反应，但仍需要注意头痛、关节痛等症状及定期监测血脂、糖代谢、肝功能、血常规及骨密度等情况。部分患儿在来曲嘤治疗期间会有脱逸现象，雌激素再次升高，此时可考虑联合或更改二线药物(雌激素受体拮抗剂)，包括他莫昔芬、氟维司琼。他莫昔芬剂量为0.40.6mg(kgd),分次口服，最大量30mg/d长期使用需要注意远期子宫内膜增生或癌变的风险35Jo氟维司琼是竞争性雌激素受体拮抗剂，效果优于他莫昔芬且不增加子宫内膜增生风险，国际多中心研究显示4mg(kg次),每个月1次注射可有效减少阴道出血和延缓骨龄进展3602 .男童PPP:AIS剂量同上。因AIS可导致雄激素异常增高,需要联合雄激素拮抗剂，如螺内酯也称安体舒通，剂量57mg（kgd）1氟他胺起始剂量5mg（kgd）,后可逐渐增加，最大至10mg（kgd）或比卡鲁胺剂量1.5mg（kgd）6z11当MAS患儿PPP转为CPP后，则按CPP共识联合GnRHa治疗。MAS卵巢囊肿呈复发性，且手术可能影响卵巢储备，故需谨慎，只在高度怀疑发生了囊肿破裂、出血、扭转等急腹症；或卵巢囊肿较大（5Cm以上）且存在扭转的高风险情况；或临床无法排除肿瘤需要病理诊断时可考虑手术。MAS男童的睾丸病变也尽量避免不必要的手术，但需要每年定期体检睾丸容积及质地及复查B超4,6,11,32o（二）甲状腺病变超声结果异常者遵循儿童甲状腺结节的处理流程并定期复查。合并甲状腺功能亢进症者可采用甲疏咪嘤（剂量同儿童甲亢的治疗），部分患儿可能需要手术治疗，放疗可增加甲状腺癌风险故不推荐11o（三）垂体GH和（或）泌乳素分泌过多或垂体腺瘤.药物是一线治疗，且需长期治疗，目标为使血IGF-I维持在-2+1s水平。首选生长抑素类药物（somatostatinsnalogues,SSA）,代表性药物有奥曲肽、帕瑞肽、兰瑞肽及其长效释放剂型（long-actingrelease,1.AR,常用兰瑞肽LAR,可每4周用药1次不良反应包括恶心、腹痛、腹泻等。培维索孟是GH受体拮抗剂，可单独使用或联合SSAo多巴胺受体激动剂如卡麦角林对于轻中度的GH分泌过多可有效4,6,13,1501 .手术：适用于药物治疗失败者。颅底的FD会增加经蝶鞍手术难度，且MAS垂体瘤须行全垂体切除术，可遗留永久性的多种或全垂体功能减退症，需要终生替代治疗。2 .放疗：可能增加远期骨肉瘤发生的风险，故仍存在争议。仅作为药物治疗失败且手术也不能完整切除垂体腺瘤情况下的选择。（四）新生儿或小婴儿皮质醇增多症轻症者可先观察是否能自发缓解。症状严重且不缓解的患儿需要肾上腺切除术，多数需要双侧肾上腺全切除，术后会造成永久性的肾上腺皮质功能减退，需要终生替代治疗。如果CT显示仅一侧肾上腺结节样增生,尽量选择一侧肾上腺切除。暂不能手术者，可予甲口比酮、酮康嗖或米托坦等药物治疗4,6O（五）FD处理尚无药物可以终止FD的进程。治疗重点围绕缓解骨痛、减少骨折和骨骼畸形以便最大限度保留运动功能。1 .缓解骨痛：（1）骨痛时可酌情使用非苗体抗炎药。局限性、急性的骨痛常提示骨折、局部出血或动脉瘤样骨囊肿形成，需要外科协助处理。（2）合并FGF23介导的肾小管磷酸盐排泄过多情况，需要补充活性维生素D1560ng（kgd）及磷酸盐以磷元素计算,1560mg（kgd）,分46次口服,并注意避免继发甲状旁腺功能亢进4,60（3）慢性、持续性、弥漫性的骨痛可使用双磷酸盐，静脉用药效果优于口服。多采用帕米磷酸盐剂量0.5mg（kg次）（成人60-90mg次）静脉滴注，或嘤来磷酸盐0.0750/（1<9次）（成人45mg次）静脉注射。给药间隔时间尚未统一，一般根据骨痛改善情况，每412周至半年不等。静脉使用双瞬酸盐可有寒战、发热、关节肌肉疼痛等，需要及时处理。下颌骨坏死是严重不良反应,虽然在患儿中少见,也需要特别关注4f37f38,39Jo（4）双磷酸盐只能缓解部分患儿的骨痛,也无法阻止FD的进展。近年也尝试使用FGF23的靶向抑制剂布罗索优单抗、RANKL抑制剂地舒单抗缓解骨痛和减缓FD进展，但仍需要更多研究提供治疗依据40,41o2 .外科及其他治疗：修复骨折和纠正骨骼畸形，定期随访四肢、脊柱骨骼状况及FD（尤其是颅底）进展情况以及肢体功能锻炼等。（六）随访管理1 .内分泌系统病变初筛与随访管理：初诊无PPP表现但有骨龄加速者，需注意是否合并甲亢或垂体高功能，并需要定期随访性征发育情况，以免漏诊。男童每次随诊需要注意触诊睾丸容积和质地，已经有睾丸病变者，每年复查睾丸超声4,6,32L初诊无皮质醇增多症病史或表现者,后续每6个月评估1次（临床症状、体检，必要时复查皮质醇节律、24小时尿游离皮质醇等）直至3岁42曾发生皮质醇增多症接受肾上腺次全切除或能自发缓解者，在儿童期、成年期需要注意是否合并肾上腺皮质功能减退,必要时行ACTH兴奋试验。初诊已经有甲状腺病变者按相应疾病流程治疗和随诊评估。每次随访需要注意体检甲状腺大小及结节情况。初诊甲状腺检查结果可疑异常者则需要定期复查，3岁以下每46个月、3岁以上每年复查1次4,6O呈现身高生长加速且无法用性早熟或甲亢等疾病解释并疑诊垂体腺瘤和（或）垂体高功能状态、空腹GH增高者,需行口服葡萄糖抑制生长激素试验，若结果正常不能完全排除病变，后续需定期观察生长速度，每46个月复查空腹GH、IGF-I水平，必要时重复口服葡萄糖抑制试验。有严重颅底FD者,即使儿童期无生长加速、空腹GH及IGF-1等检查也正常者，仍建议随访监测IGF-1水平,因少数患儿GH分泌过多可在过渡期才出现4,6O2 .FD初筛与随访管理：FD初筛年龄建议在5岁。5岁前已经有明显FD症状者可先对症并评估畸形和功能受损程度、避免加重因素等，待5岁后再作全身骨扫描评估FD负荷情况4,6,18L5岁以上筛查明确未见FD者后续可以不必再复查骨扫描。筛查时仍未完全排除FD或后续出现骨痛等FD症状者可以采用局部X线复查。需要注意的是，EOS系统可能漏诊颅骨的FDo已经确诊有FD者需要定期复查FD的负荷:病灶是否增大、是否有新FD发生X血磷和Tmp/GFR.25-羟维生素D水平。颅面FD需每5年复查1次头颅CT,每年评估颅神经（尤其是听、视神经）情况。脊柱和四肢FD者，需要定期体检和评估脊柱侧弯、肢体长度（是否不对称及程度）及运动能力状况，同时需要记录骨痛次数、持续时间和程度，有无骨折及次数等。脊柱侧弯严重者，还需要注意评估心肺功能。FD强调长期的综合管理，需要告知患儿及家长FD的相关知识，鼓励适当的运动，注意避免维生素D缺乏等因素。发生严重骨骼问题时，需要及时转诊给外科4,6,16,4303 .过渡期管理：MAS女童的卵巢自主性高功能状态可以持续存在直至成年,故容易出现异常子宫出血甚至继发贫血等问题,不孕症发生率也较高440MAS男童在成年后的睾丸功能状况仍然需要追踪和评估。止匕外，MAS患儿在儿童期发生的并发症，如FDs内分泌系统及其他系统的并发症仍然会持续存在。因此，在过渡期来临之际，儿科医生应该把相关信息告知患儿及家长，有计划性地评估，把有需要的患儿转诊给相关科室，以使其后续能获得合理的随访和治疗。综上，MAS是一种罕见、复杂的综合征，可涉及多系统、多器官，临床症状多样，诊断和治疗均较复杂且具有挑战性。MAS是全生命周期的疾病,不同年龄段关注重点不同，需长程追踪随访和多团队参与管理。全面、充分认识MAS的各系统病变，适时、及时、规范评估和处理相关的疾病可改善预后。在过渡期及时转诊，以提高患儿的远期生存质量。