2024新生儿感染性疾病与脑损伤的关系.docx

2024新生儿感染性疾病与脑损伤的关系目的探讨新生儿感染性疾病与脑损伤的关系。方法收集北京大学第一医院新生儿病房2005年11月至2010年8月以感染为主要疾病的1266例新生儿的临床资料,总结脑损伤发生情况,采用LOgiStiC回归模型分析感染所致脑损伤发生的相关因素及重度脑损伤的危险因素。结果感染性疾病新生儿脑损伤发生率为8.6%(108/1266),其中轻度脑损伤101例(8.0%),重度脑损伤7例(0.6%)。重度感染患儿脑损伤发生率为38.7%(295),明显高于轻度感染患儿脑损伤的发生率(6.7%,79/1191),差异有统计学意义(X2=92.787,P=0.000)01225例足月儿中存在炎症免疫过程的患儿脑损伤的发生率为13.0%(26/200),明显高于无明显炎症免疫过程者(7.5%z77/1025),差异有统计学意义(X2=6.544,P=OB1)。Logistic回归分析显示,重度感染是导致重度脑损伤的独立危险因素(OR=I5.750z95%CL1.756-141.28LP=O.014)o结论新生儿感染性疾病可导致神经系统损伤,尤其是重度感染或存在炎症免疫过程时发生率更高;感染越重,脑损伤程度越重,尤其是混杂有窒息和低血糖等其他因素时。【关键词】婴儿,新生,疾病;感染;中枢神经系统疾病围产期感染可引起胎儿和新生儿脑损伤1。胎儿、新生儿感染后病原菌不但会直接侵犯脑组织,而且会激发全身或局部一系列免疫反应。感染性脑损伤主要指脑实质炎症性损害,早期以程度不等的脑水肿为特征,轻者病情可恢复,严重者脑组织可发生液化、坏死;另外也可因细菌栓子、血管内膜炎导致不同范围的脑梗死或血管壁损伤,发生颅内出血,甚至遗留神经系统后遗症。为了提高对感染性脑损伤的认识,本研究对新生儿感染性疾病与脑损伤的关系进行了分析。资料与方法一、研究对象纳入北京大学第一医院新生儿病房2005年11月至2010年8月以感染为主要疾病住院的新生儿,共1266例,男665例女601例。足月儿1225例平均胎龄(39.3±1.1)周(37.041.9周),平均出生体重(3435.5±4238)g(21004740g);晚期早产儿(34周胎龄37周)41例,平均胎龄(35.6±0.5)周(35.036.9周),平均出生体重(2719.1士428.8)g(20203400g)。发病日龄3d者1235例,37d者31例。疾病分布:败血症12例，坏死性小肠结肠炎3例,肺炎180例,感染性腹泻55例,严重的皮肤感染、脐炎、中耳炎共43例,上呼吸道感染10例,原因不明的感染患儿963例。病例排除标准:明确诊断的其他类型脑损伤,如缺氧缺血性脑病、低血糖脑损伤、胆红素脑病、新生儿癫痫综合征等。因小胎龄早产儿脑损伤的发生有不可排除的更多自身发育特点和围产期高危因素的影响,故未纳入本研究。二、研究方法1 .感染性疾病的诊断标准:按照实用新生儿学（2版）2和儿科学（6版）3对相关感染性疾病作出明确诊断。2 .原因不明感染的诊断标准:（1）临床出现少吃、少哭、少动、胃潴留或黄疸加重等非特异性感染表现;（2）日龄3d者WBC25×109L.日龄3d者WBC20109L核左移,C-反应蛋白Iomg/L;产前、产时存在可导致新生儿感染的高危因素;除外可以明确诊断的新生儿感染性疾病。3 .新生儿感染程度分组:主要根据临床病情及相应辅助检查结果分为重度和轻度感染组。（1）重度感染:按照实用新生儿学（2版）2和儿科学（6版）3明确诊断败血症、重症肺炎、坏死性小肠结肠炎等合并感染性休克及弥漫性血管内凝血者;或者以下辅助检查中符合任意2项:WBC5X109l=n"wbc=',25×109Lx曰龄3d者WBC20×109LzH状核细胞/中性粒细胞0.16,C反应蛋白生后48h持续10mgL,血小板1001091.1gL,血糖明显升高4-5。（2）轻度感染:除外上述严重疾病,但辅助检查WBC计数或中性粒细胞升高。4 .炎症反应过程判断标准:参照新生儿炎症反应综合征诊断标准,将本研究中足月新生儿分为存在炎症免疫过程与无明显炎症免疫过程2组。存在炎症免疫过程:体温38.5OC或36.0°C;WBC34.0109L;心率180次min或100次50次min。以上4项标准中至少符合2项,且1项必须为体温或WBC异常。（2）无明显炎症免疫过程:不符合以上存在炎症免疫过程的诊断标准者。5 .脑损伤诊断标准:参照文献7,即在感染性疾病基础上存在以下异常：（1）神经系统异常:表现为意识障碍、肌张力异常、原始反射异常、抽搐等。（2）脑影像学检查出现异常:头颅B超表现为局灶或弥漫性水肿、出血、局灶性梗死等。重者动态观察,在病变部位出现瘢痕、液化。（3）脑功能改变:通过脑电图、振幅整合脑电图进行电生理检查。轻者表现为电压低,电活动在原有基础上迟滞;重者表现为异常放电。在神经系统异常表现的基础上又存在影像学或脑功能改变者方可诊断脑损伤。感染引起的新生儿脑损伤分为重度和轻度。（1）重度:神经系统症状和体征延迟至2周或更长,影像和（或）电生理改变在24周未完全恢复,甚至留有永久性改变。（2）轻度神经系统症状、体征在1周内消失,影像和（或）电生理改变在24周内恢复正常。6 .分析指标及内容:（1）新生儿感染性疾病时脑损伤发生情况。（2）感染所致脑损伤发生的相关因素。（3）感染所致脑损伤严重程度的影响因素。三、统计学分析用SPSS12.0软件进行统计学分析,计数资料以率或构成比表示,各组间比较采用X2检验,多因素分析采用Logistic多元逐步回归分析,P<0.05为差异有统计学意义。结果一、新生儿感染性疾病时脑损伤的发生情况1266例感染性疾病新生儿中发生脑损伤108例（8.6%）其中重度7例(06%),轻度101例(8.0%)。脑损伤的表现形式为:存在神经系统症状和体征108例,包括以局灶发作性阵挛为主要形式的惊厥3例,易激惹38例四肢、躯干、颈肌张力异常67例。(2)头颅B超异常108例包括脑室旁局灶病变53例,弥漫性病变54例,多灶性脑梗死1例；伴出血32例,其中室管膜下出血17例,脑室内出血15例。(3)脑电生理功能改变25例,其中电压低、电活动迟滞22例,异常放电3例。7例重度脑损伤患儿给予早期干预康复治疗，至最小的1例患儿6月龄时,均未发现脑性瘫痪、癫痫及智力低下。其中4例患儿6月龄时神经系统体检和头颅B超检查恢复正常,其余3例6月龄时神经系统体检和头颅B超检查仍有异常表现J例患儿现2岁,体格发育轻度落后,GeselI检查大运动、语言评分轻度下降;1例患儿现3岁,Gesell检查适应性、大运动评分轻度下降;1例患儿现4岁,Gesell检查大运动评分轻度下降。此3例远期预后不良的患儿,均存在运动功能轻度异常。二、新生儿感染性疾病与脑损伤发生的相关性1 .感染程度与脑损伤发生的关系:1266例感染性疾病新生儿中重度感染患儿75例(5.9%),轻度感染患儿1191例(94.1%)。会感染组脑损伤发生率为38.7%(295),明显高于轻度感染组(6.7%,791191),差异有统计学意义(X2=92.787,P=0.000)o2 .炎症免疫过程在脑损伤发生中的作用:本研究共纳入1225例足月新生儿,其中存在炎症免疫过程者200例(16.3%),表现为WBC并体温异常者78例WBC并心率异常38例WBC并呼吸异常42例体温并心率异常20例体温并呼吸异常22例。另外1025例(83.7%)患儿不符合新生儿炎症反应综合征诊断标准作为无明显炎症免疫过程组。存在炎症免疫过程的患儿中,脑损伤的发生率为13.0%(26200),明显高于无明显炎症免疫过程患儿脑损伤的发生率(7.5%,77/1025),差异有统计学意义(X2=6.544,P=0.011)三、足月新生JL感染性疾病时脑损伤严重程度的影响因素本研究仅分析1225例足月儿感染性疾病与脑损伤(103例)的关系。将仅感染一种高危因素引起的脑损伤称为单一因素引起的脑损伤洪38例(36.9%),同时伴有可导致脑损伤的其他病症为混合因素引起的脑损伤,共65例(63.1%)。混合因素所致脑损伤患儿中,伴轻度窒息29例,伴轻度颅内出血20例,伴一过性低血糖4例,伴缺氧并颅内出血12例。单因素分析发现,重度感染和混合因素在轻度和重度脑损伤组差异有统计学意义(表1)。将二者纳入多因素Logistic回归分析,结果仅显示重度感染是导致重度脑损伤的独立危险因素(OR=15.750f95%CL1.756141.281zP=0.014)o讨论一、新生儿感染性疾病时脑损伤的发生情况感染是新生儿期常见且重要的致病和致死原因。10%以上的新生儿在生后第1个月发生感染网。新生儿感染与自身免疫功能发育不完善和外周环境密切相关,尤其是早期新生儿感染与母体感染性疾病、病原携带或定植、产程中污染环境的暴露有不可分割的联系。胎儿和新生儿感染可致多脏器损伤,脑损伤尤其应引起重视。流行病学研究表明,有宫内感染史的新生儿发生脑白质损伤的危险性将增加16倍(RR=2.6,95%CI173.9)9,母亲胎膜早破增加了新生儿发生脑室周围白质软化的风险(OR=4.66,95%Q2528.6),母亲胎盘绒毛膜羊膜炎时这种风险更高(OR=6.03,95%CI29712.2)10o动物研究也发现,宫内感染可以导致子代发生脑损害11-13。本研究1266例感染性疾病新生儿中,发生脑损伤108例,发生率为8.6%,重度感染时脑损伤发生率为38.7%(2975),B月显高于轻度感染时的脑损伤发生率(6.7%,791191)。这些结果与同类研究14相仿。二、新生儿感染性疾病与脑损伤发生的相关性感染导致新生儿脑损伤的发病机制复杂,涉及宫内和生后的多种因素。病原菌不但会直接侵犯脑组织,还会导致脑血流动力学变化,甚至因血管内膜炎、细菌栓子造成不同区域脑梗死和出血等。近年研究显示,炎症免疫机制参与了新生儿感染性疾病的病理生理过程,并由此造成多脏器损害,脑是其中之一。病原体进入机体,激活免疫系统,多种免疫细胞和细胞因子等参与了免疫应答和调节。有研究给孕鼠或新生大鼠注射大肠杆菌提取物脂多糖,发现新生大鼠肿瘤坏死因子-白细胞介素-IB水平增高,脑白质损伤的发生率增高15。利用体外培养技术,在脑脊液中加入脂多糖,发现脂多糖能够诱导星形胶质细胞释放肿瘤坏死因子-CQ白细胞介素-1和白细胞介素-6等多种细胞因子,导致少突胶质细胞前体细胞凋亡16。直接给新生大鼠脑室内注入IL-IB也可导致急性脑损伤,表现为双侧脑室扩大、小胶质细胞增生、少突胶质细胞前体细胞丢失和髓鞘化障碍17。本研究足月患儿中存在炎症免疫过程者200例,脑损伤发生率为13.0%(26/200),高于无明显炎症免疫过程者(7.5%f771025)o因此推测,新生儿感染性疾病时炎症反应参与了脑损伤的发生。三、新生儿感染性疾病时脑损伤严重程度的影响因素(一)新生儿感染致脑损伤患儿的远期预后新生儿感染引起的脑损伤程度不等,大部分是轻度脑损伤,经治疗脑的功能与炎症性水肿可以恢复,而对患儿预后影响较大的是重度脑损伤18o本研究108例脑损伤新生儿中重度脑损伤7例,3例出现远期预后不良主要是运动功能轻度异常。有研究报道严重脑白质损伤新生J怀良预后增加,包括77%发生脑性瘫痪,72%发生智力发育指数异常和15%发生癫痫10。(二)重度脑损伤的影响因素1 .炎症免疫过程与重度脑损伤的关系:为找出有可能导致重度脑损伤的影响因素,本研究对可能的高危因素进行了Logistic多元逐步回归分析,结果未发现炎症免疫过程是重度脑损伤的危险因素。分析原因,一方面与本组病例轻症感染居多,严重感染数量少有关;另外也有一些研究认为,围产期脑白质损伤时的炎症免疫过程存在个体遗传基因调控19,参与的基因型有所不同,如IL-6C/C和GC(-174)2种基因型与脑白质损伤的发生有关，从而影响脑损伤的严重程度20。2 .混合因素与重度脑损伤的关系:本研究单因素分析结果显示,混合因素与重度脑损伤患病相关。临床感染性疾病的患儿常同时伴有可导致脑损伤的其他病症,如缺氧、低血糖等,往往在感染引起的脑损伤基础上起到了加重作用,但难以区分这些因素在脑损伤发生中的作用孰轻孰重。在多因素分析寻找重度脑损伤发生的高危因素时,对多种可导致脑损伤的因素并存的高危新生儿,即便不能够区分出某一种因素为主导作用,甚至各种致病因素的作用都很轻微,也应意识到其对脑损伤的叠加作用,关注脑损伤的结局是首要问题。本研究多因素分析时，未发现混合因素是导致重度脑损伤的独立危险因素,可能原因是明确的由其他病因所致脑损伤已除外,而各个参与因素的作用又相对较轻。流行病学研究发现,存在宫内感染同时伴有缺氧缺血性脑损害的患儿远期发生脑性瘫痪的风险远远高于只有一种高危因素者21。3.重度感染与重度脑损伤的关系:本研究多因素分析发现,重度感染时重度脑损伤的风险增力口(0R=15.750,95%CI1756141.281,P=0.014),与文献报道结果14一致。动物研究表明，接受小剂量脂多糖颅内静脉注入的动物,并无肉眼可见的脑白质坏死、软化,仅有髓鞘碱性蛋白表达减少,而大剂量三多糖可导致广泛而严重的脑白质坏死、软化,证实感染程度与脑损伤程度有关22。本院曾报道3例新生儿大肠杆菌(Kl抗原)脑膜炎,动态头颅B超发现颅内病变进展迅速,短期内液化形成广泛囊性病变,侵袭整个脑实质23。具有K1抗原的大肠杆菌致病力强,临床治疗困难,预后差。可见,重度感染与重度脑损伤密切相关。