2024阿尼鲁单抗治疗系统性红斑狼疮的前沿进展.docx

系统性红斑狼疮（SLE）是一种因免疫调节失衡引发的自身免疫性疾病，其特征包括免疫耐受的缺失以及先天和适应性免疫系统的异常激活。SLE的关键特征是细胞死亡产物的累积、I型干扰素（IFN-I）水平的上升和自身抗体的生成1近年来达标治疗在SLE治疗中发挥越来越重要的指导作用，其核心要点主要包括降低疾病活动度和减少激素用量，达到缓解或低疾病活动状态（LLDAS）均可以显著改善患者预后。为了更好的促进达标,研究者开发了众多针对SLE复杂病理机制的靶向药物，其中包括针对核心致病通路（IFN-I通路）的阿尼鲁单抗（anifrolumabX在SLE的病理机制中lIFN-I扮演着核心角色，60%-80%的患者表现出显著的IFN高表达，这被称为IFN特征1,2。阿尼鲁单抗作为一种针对IFN-I通路的靶向治疗药物，通过直接作用于IFN受体亚基1（IFNAR1）,可以同时阻断多种亚型IFN-I与其受体IFNARl的结合,抑制IFN的生物活性及其信号传导。在2b期MUSE试验及两项全球多中心3期TULIP-1和TUUP-2试验中,阿尼鲁单抗在改善中重度SLE患者的病情活动度方面表现突出。鉴于此，广州医科大学附属第二医院于水莲教授在中华风湿病学杂志发表了阿尼鲁单抗治疗系统性红斑狼疮的研究进展，综述了阿尼鲁单抗在成人SLE治疗中的研究进展3。从IFN-I作用机制入手，看SLE治疗迷局如何破?SLE作为I型干扰素病的原型，其发病机制涉及遗传、表观遗传和免疫因素的复杂交互作用。研究表明，IFN相关的遗传多态性与SLE易感性密切相关。大多数SLE患者的血液中表现出IFN刺激基因转录的特征。特别是,Toll样受体（TLR）7通路和IFN-I相关基因产物在病理机制中扮演关键角色。SLE相关的遗传变异影响着先天性和适应性免疫系统功能中的信号传导和调节路径，尤其是IFN-I途径、NFKB途径以及T细胞和B细胞的活化与分化。此外，SLE患者体内DNACpG位点的低甲基化也会导致IFN的产生和自身免疫反应的触发4。在SLE的发病过程中，过量核物质的产生或其修饰和清除受损被视为关键的免疫机制。细胞凋亡的增加和/或凋亡细胞的清除缺陷导致针对核酸及其相关蛋白的特异性凋亡碎片的产生，这些碎片激活免疫系统，破坏免疫耐受性，促进自身抗体的产生和免疫复合物的形成。SLE中诱导核酸产生的因素包括环境触发因素（如微生物核酸1凋亡细胞碎片中的核酸、中性粒细胞NETosis产生的核物质和氧化的线粒体DNA5-7SLE的自身抗体（如抗ds-DNA抗体或ANA抗体）与这些核物质形成的免疫复合物可以激活IFN的产生，之后IFN进一步通过免疫调节促进免疫复合物的形成,导致正反馈的恶性循环，促进SLE发生发展8,9。SLE中的IFN过度表达与疾病活动和器官损伤紧密相关。研究发现,具有高滴度抗dsDNAxLN和进展性皮疹的患者表现出较高的IFN水平口。急性皮肤和肾脏受累的患者表现出血液和组织中IFN水平升高，这与疾病活动度呈正相关10z11o中枢神经系统受累的SLE患者中脑脊液中的IFN水平升高，可能是由于脑脊液中的自身抗体形成的免疫复合物刺激产生。从机制来看，IFN在SLE中具有多方面的病理作用，它影响免疫细胞的激活和调节，参与疾病持续发展和器官损伤12-14。IFN激活不仅影响树突状细胞的成熟与活化，还促进自身反应性T细胞和B细胞的活化，导致自身抗体的产生。同时，IFN抑制调节性T细胞的功能，削弱免疫耐受，加剧T和B细胞的异常增殖。IFN还通过促进BAFF等的产生，推动病理性B细胞增殖和自身抗体产生，形成恶性循环，加剧SLE临床症状和器官损害。3图1靶向I型干扰素受体治疗系统性红斑狼疮的机制临床证实，阿尼鲁单抗治疗系统性红斑狼疮前景可期目前已经有多个大型临床项目对阿尼鲁单抗在中重度SLE治疗中的有效性和安全性进行了评估，例如MUSE研究、TULIP-1In期研究、TULIP-2III期研究、以及TULIP-LN研究。MUSE为一项多中心、2b期、双盲、随机对照试验，证实了阿尼鲁单抗在治疗中重度SLE的有效性15。该试验包括307名患者，分为阿尼鲁单抗300mg组、100Omg组和安慰剂组，持续治疗48周。结果显示，第24周时，阿尼鲁单抗治疗组在减少口服激素剂量和改善疾病活动度（SRI-4应答、BICLA应答、压痛或肿胀关节改善、皮肤狼疮评估的CLASI评分降低）等多个关键指标上，均优于安慰剂组。TULIP-1作为首个全球多中心3期双盲RCT研究,涉及457例SLE患者，分为阿尼鲁单抗300mg组、150mg组和安慰剂组，患者每四周用药一次，持续52周。结果显示,第52周时，阿尼鲁单抗300mg治疗组在减少口服激素剂量、降低皮肤狼疮评估的CLASI评分、改善压痛或肿胀关节和达到反映整体疾病活动度降低的BIcLA应答等方面,表现均显著优于安慰剂组16。鉴于SLE的异质复杂性，第二个大型、多中心、双盲的TULIP-2ReT研究进一步验证了这些结果，尤其在反映整体疾病活动度降低的BICLA应答上，阿尼鲁单抗组的效果更加显著，同时明确指出试验期间，阿尼鲁单抗组一半以上患者口服激素剂量可以减少至7.5mg天17。同时，一项研究比较了阿尼鲁单抗和贝利尤单抗在中重度SLE治疗中的效果，发现52周时阿尼鲁单抗在SLEDAI-2000评分（用以评估SLE患者疾病活动度，分值越高，患者活动度越高）降低4分和提高SRI-4应答方面均显著更为有效18。此外，在一项事后分析中发现，在MUSE试验中接受阿尼鲁单抗治疗的患者能更快达到并维持低疾病活动状态（LLDAS）19z即实现SLE达标治疗，从而使患者达到更好的临床获益。针对阿尼鲁单抗更好的获益人群，本综述也基于现有数据进行了初步分析。阿尼鲁单抗针对狼疮肾炎LN和活动性皮肤狼疮的研究表明，阿尼鲁单抗在活动性LN和皮肤病表现的SLE患者中效果良好，包括提高完全肾脏反应（CRRl减少激素剂量和显著降低CLASI评分等20,21特别是在皮肤改善疗效上，有研究报告了1例接受了12个月以上的糖皮质激素、羟氯瞳、霉酚酸酯和贝利尤单抗联合治疗后仍具有难治性皮肤表现的SLE患者，用阿尼鲁单抗替换贝利尤单抗治疗后，经两次静脉输注（即8周治疗后），反应迅速，CLASI评分迅速从17分降低到7分22。对两项大型三期研究TUUP-1和TUUP-2的事后分析显示，高IFN基因特征、血清学标志物异常和亚洲患者等亚组中阿尼鲁单抗更具突出优势23。另有研究表明在SLE开始的早期阶段和疾病发作初期接受阿尼鲁单抗治疗时疗效最佳24。在安全性方面,MUSE、TULIP-1和TULIP-2试验中阿尼鲁单抗的不良事件发生率与安慰剂组相当，主要不良反应包括带状疱疹和轻度呼吸道感染。现有数据表明阿尼鲁单抗在52周内耐受性良好，安全性可接受，且值得强调的是，阿尼鲁单抗不良事件发生率在数值上低于已获批的贝利尤单抗25-27o阿尼鲁单抗在亚洲I（以中国人群为主）的SLE患者中的验证性大型临床研究正在开展，期待中国人群数据的早日发布28。结语高水平的IFN-。（水平及与SLE相关的自身抗体在血清中的存在，是SLE中两种关键的遗传表型。在SLE的发病机制中，IFN途径的激活发挥着至关重要的角色。IFN-I与免疫激活的生物标志物（例如补体）和自身抗体的生成（如抗ds-DNA抗体）密切相关，并参与维持SLE的疾病活性。这些发现进一步指示了IFhK特别是IFN-在SLE发病机制中的核心作用。最新的研究成果显示，阿尼鲁单抗治疗SLE患者,在改善疾病活动度和减少口服激素用量方面取得了显著成效，并可以更好实现患者达标。尤其在血清学标志物异常的患者、有活动性皮肤病症状的患者、LN患者及亚裔患者中，疗效更加显著。在安全性方面，接受阿尼鲁单抗治疗的患者所遭遇的不良事件与服用安慰剂的患者相似。阿尼鲁单抗在中国成年SLE患者中的疗效、儿童SLE患者中的应用效果以及对中枢神经系统受累的SLE患者的影响仍需进一步研究，以全面评估该药物的临床效益。综上所述，阿尼鲁单抗作为一种治疗中重度SLE患者的生物靶向药物，展现出巨大的潜力和希望。该药物2021年8月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准；2021年9月，在日本获批；2022年2月，在欧盟获批；2022年12月，在中国香港地区获批。截至目前，已在全球至少23个国家和地区获批。并被欧洲风湿病协会（EULAR）SLE管理指南（2023版）以最高畦等级IA类证据列入非肾脏受累的轻度二线、中度一线/二线与部分重度SLE患者一线治疗（1aA）以及活动性皮肤病的二线治疗（1aA）推荐29。期待阿尼鲁单抗早日在国内获批可及，造福所有国内SLE患者。