m6A甲基化修饰在急性髓系白血病中的研究进展.docx

m6A甲基化修饰在急性髓系白血病中的研究进展张弛一,文瑞婷,杨志刚”广东医科大学附属湛江中心医院,血液内科,广东湛江524037通讯作者：杨志刚,男,1965年Il月,血液病免疫机制研究,教授,主任医师。E-mail:第一作者：张弛一,男,1995年8月,血液肿瘤标志物,医师,E-mail:基金项目：国家自然科学基金项目()；广东省自然科学基金项目(2021A；2023A)；湛江市财政资金科技专项竞争性分配项目(2021A05153；202lA05150)o摘要急性髓细胞白血病(acutemyeloidIeukemia1AMD治愈率低,多数患者、尤其是高危的患者即便是获得缓解,仍难逃脱复发和死亡,在分子水平阐明AML发生发展的机制,探寻药物精准治疗的靶点具有重要意义。越来越多的研究表明N6-甲基腺首(N6-methyladenosine,m6A)修饰不仅影响正常造血,而且在包括AML在内的多种肿瘤的发生发展过程中也发挥了重要作用。因此,本文就目前国内外关于m6A甲基化修饰在AML发生发展、耐药以及靶向治疗方面的最新研究进展作一综述,为阐明AML的发生机制以及新型靶向药物研发提供理论依据。关键词m6A甲基化修饰；急性髓系细胞白血病；分子机制；靶向治疗中图分类号R733.71(文献标识码)AProgressofm6methylationinacutemyeloidleukemiaReviewZHANGChi-Yi,WENRui-TMg,YANGZhi-GangfZhanjiangCentralHospital.GuangdongMedicalUniversitHematologyDe>artmenttZhanjiang524037.GuangdongProvince.ChinaCorrespondingAuthor:YANGZhi-Gang9Doctorofmedicine.Professor,E-mail:AbstractAcutemyeloidleukemia(AML)hasalowcurerate,andmostpatients,especiallythoseathighrisk,donotescaperelapseanddeathevenafterremission.ItisimportanttoelucidatethemechanismsofAMLdevelopmentatthemolecularlevelandtoexplorethetargetsforprecisedrugtherapy.MoreandmorestudieshaveshownthatN6-methyladenosine(m6A)modificationnotonlyaffectsnormalhematopoiesis,butalsoplaysanimportantroleinthedevelopmentofmanytumors,includingAML.Therefore,thispaperreviewsthelatestresearchprogressonm6AmethylationmodificationinthedevelopmentofAML,drugresistanceandtargetedtherapyathomeandabroad,inordertoprovideatheoreticalbasisfortheelucidationofthemechanismofAMLdevelopmentandthedevelopmentofnoveltargeteddrugs.Keywordsm6Amethylation;Acutemyeloidleukemia;Molecularmechanism;Targetedtherapy急性髓系白血病(acutemyeloidIeukemia5AML)是以髓系造血干/祖细胞克隆性扩增、分化阻滞和凋亡受抑为特征的异质性肿瘤2文尽管在治疗上已取得了巨大进展,但预后仍不理想。因此,在分子水平阐明AML发生发展的机制,探寻药物精准治疗的靶点,对改善患者预后、提高长期生存率具有重要意义。越来越多的研究表明RNA修饰在基因表达调控中发挥着重要作用。n?A是真核细胞中mRNA丰度最高的甲基化修饰,参与调控mRNA剪接、加工、翻译和降解等生命周期的各个阶段,是肿瘤领域近几年研究的热点。最近诸多证据表明,n?A甲基化修饰在AML的发生、发展及治疗耐药中发挥了重要作用,并且可作为AML的治疗靶点丸本文就目前国内外关于m6A甲基化修饰在AML发生发展、耐药以及靶向治疗方面的最新研究进展作一综述,以期为阐明AML的发生机制以及新型靶向药物研发提供理论依据。m6A甲基化修饰的调节因子m6A甲基化修饰是一个动态可逆的过程,其调节因子包括甲基化转移酶(writer)s去甲基化酶(eraser)和甲基化识别蛋白(reader),三者共同参与发挥调控作用。m6A甲基化转移酶主要作用是催化mRNA上的腺甘酸发生m6A修饰,包括METTL3>METTL14sMETTL16>RBMI5、VIRMA、WTAPZC3HI3等,这些蛋白并非各自孤立,而是形成复合物共同行使催化功能3n?A去甲基化酶主要作用是对已发生m6A修饰的碱基进行去甲基化修饰,包括FTO和ALKHB5等内。FTo和ALKBH5可通过一系列复杂的中间反应逆转mRNA中m6A甲基化进程,但二者介导mRNA去甲基化的底物存在差异"72。1116A识别蛋白主要功能是识别发生n?A修饰的碱基,从而激活下游的调控通路如RNA加工,包括翻译、剪接、输出、降解和microRNA加工等。m6A识别蛋白包括EIF3、hnRNPA2BlhnRNPC、IGF2BPs>YTHDe1、YTHDC2>YTHDF1、YTHDF2、YTHDF3等,对nA位点识别具有重要的调控作用22-2叫n6A对靶向mRNA的影响主要取决于不同m6A识别蛋白的功能，YTHDF1、YTHDF3、YTHDC2促进mRNA翻译,YTHDF2促进mRNA降解内侬。更重要的是,m6A识别蛋白在多种生物学过程中发挥催化剂或抑制剂的作用,如肿瘤发生、造血、病毒复制、免疫应答等1凤2。，2&34J。m6A甲基化修饰在AML发生发展中的作用研究表明,n?A甲基化转移酶METTL3是AML细胞生长的必需基因,其表达缺失可以阻断免疫缺陷受体小鼠白血病细胞的生长,并能诱导其分化和凋亡,显著延缓了AML的发生a。通过m6A个体核甘酸拆分、交联和免疫沉淀定位m6A位点与核糖体图谱结合发现METTL3通过增加m6A水平促进下游靶点的翻译,从而阻断髓系分化136L在另一项研究中,METLL3被转录因子CEBPZ招募到其目的基因SPl的启动子区,与启动子的结合后增加SPlmRNA的m6A甲基化水平,并通过缓解核糖体停滞促进其蛋白翻译,从而维持白血病细胞的未分化状态PLm6A的另一种甲基化转移酶METTLI4在携带常见染色体易位如t（Ilq23）、t（15；17）和t（8；21）的AML患者中显著过表达,也是AML发生以及白血病干细胞自我更新所必需的，METTL14可以通过增强MYB和MYC的m6A修饰,正向调节其靶点的表达,从而促进AML的进展【38】。敲除METnJ4能够显著促进髓系分化,抑制细胞生长,诱导细胞凋亡,并延长白血病异体移植模型小鼠的存活时间138】。另外有研究发现m6A甲基化转移酶WTAP高表达是AML独立预后不良因素,在WTAP高表达组中,FLT3-ITD患者明显多于非FLT3-ITD患者,而t（15；17）突变的患者明显少于非I（15；17）突变患者,并且WTAP能够使AML细胞对柔红霉素产生耐药性；进一步研究发现敲除WTAP可以降低MYCmRNA的m6A甲基化水平,提示WTAP通过调控MYCmRNA的m6A甲基化促进AML的发生与耐药,WTAP可能成为AML的一个新的预后指标和治疗靶】。此前也有研究表明AML患者的NPMl和FLT3-ITD突变也与WTAP的表达水平密切相关,WTAP通过与分子伴侣HSP90结合而在AML中起到致癌作用40L这些结果表明m6A甲基化转移酶有望成为AML治疗的潜在靶点,其参与AML发病的机制尚未完全阐明。m6A去甲基化酶也参与了AML的发生。在一项纳入100例AML患者的研究中发现,FTO在MLL重排、t（15；17）的患者中显著高表达且表达,并且发现FTO的过度表达会显著促进AML细胞增殖,增加其集落形成,同时抑制白血病细胞凋亡和分化,促进癌基因介导的小鼠白血病发生ML另一种m6A去甲基化酶,ALKBH5在AML患者中的表达水平明显高于健康者,ALKBH5的表达增加与AML患者的高复发率有关,在白血病细胞中敲低去甲基化酶ALKBH5的表达能显著促进白血病细胞分化,阻断白血病细胞生长,诱导其凋亡,降低体外克隆能力,延缓体内白血病进展闺。也有研究表明,ALKBH5通过减少靶标TACC3的m6A修饰而使mRNA稳定性的增加,促进AML的进展|4叫n?A识别蛋白在白血病发生过程中也发挥了重要作用。在人AML细胞系中敲低YTHDF2基因的表达可以降低白血病细胞增殖能力,增加其凋亡率,并使其在免疫缺陷小鼠中的移植能力减弱阿。敲除另一种m6A识别蛋白IGF2BP1,也能显著抑制白血病细胞集落形成和细胞增殖,增强其髓系分化,延缓AML小鼠疾病进展阳1。最近,本研究团队首次报道了AML患者外周血和AML细胞系中YTHDFl蛋白均呈高表达,敲低YTHDFl可以显著抑制AML细胞的增殖,促进其凋亡和终末髓系分化；并且在动物体内验证了敲低YTHDFl可以减轻AML小鼠的肿瘤负荷,延长了其生存时间；机制研究发现YTHDFl能特异性识别结合CCNE2并促进其翻译,从而参与AML的发生发展的。这些发现表明,ARNA甲基化通过影响不同靶mRNA分子的稳定性和翻译,影响了AML的发生、发展,有望成为AML治疗的理想靶点。m6A甲基化修饰在AML治疗耐药中的作用Hi6A甲基化调节因子的异常表达与治疗耐药有关。研究发现,敲低AML细胞株中的WTAP基因可以阻止MYCmRNA以m6A依赖的方式降解,从而增强细胞对常用化疗药物柔红霉素的治疗敏感性阴。另一项研究也表明,WTAP表达上调可以使AML对足叶乙式的治疗更易产生耐药W。】。此外,FTO过表达以nA依赖的方式上调存活和增殖基因的表达,从而诱导白血病细胞对酪氨酸激酶抑制剂治疗的耐药性©L在白血病细胞中上调IGF2BP1,也能增加白血病细胞对化疗药物的抵抗性的。而敲低ALKBH5引起的AXL下调可以降低其下游激酶信号通路的激活水平,如PI3K、MAPK、JAK/STAT和NF-KB通路,这些通路与AML的耐药有关142,47-4%最近的研究表明,一种名为OSSX-PEGNP的纳米催化剂可以通过保留METTL3的表达和抑制ALKBH5的表达,促进缺氧相关基因m6A依赖的mRNA降解,从而缓解肿瘤微环境中的缺氧,提高药物疗效,克服耐药性1491。这些研究结果说明了靶向m6A调节剂在抗AML耐药治疗中的潜在应用价值。以mU甲基化修饰为靶点的小分子药物研究现状在表观遗传学肿瘤治疗领域,DNA甲基转移酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂已应用于临床治疗,但有关调控RNA甲基化修饰的小分子药物的研究刚刚起步。本研究团队最近通过高通量虚拟筛选技术,从药物文库筛选出靶向YTHDFl的小分子抑制剂马来酸替加色罗,可以阻断YTHDFl与n?A修饰的mRNA的直接结合,从而影响细胞周期蛋白翻译,抑制了AML细胞的增殖,并延长了AML患者来源的异种移植模型的生存时间146】。另外有两种METTL3抑制剂（化合物1和化合物2）被证实,可以在体内、外抑制白血病细胞的增殖WL最近的研究发现，小分子STM2457是METTL3的高效、特异性抑制剂,其通过与METTL3特异性结合使METTL3依赖的底物m6A水平降低13儿在体外试验中,STM2457可以抑制AML细胞系增殖,促进原代小鼠AML细胞的髓系分化,但几乎不影响正常造血干、祖细胞细胞异柠檬酸脱氢酶1/2(isocitratedehydrogenase,IDH1/2)突变异常代谢产物R-2-羟基戊二酸(R-2-hydroxyglutarate,R-2HG)可以通过靶向FToi116aYTHDF2信号通路,下调两个关键糖酵解基因PFKP和LDHB的表达,从而有效抑制IDH野生型白血病细胞的有氧糖酵解,提高其抗肿瘤作用-I最近,Su等开发了两个有效的小分子FTO抑制剂CSl和CS2,体内外实验证实其可以抑制多种癌症中的肿瘤生长,并且可以延缓AML小鼠的疾病进展,延长其生存时间。Huang等开发了两种新的FTO小分子抑制齐IFB23和FB232,它们直接结合FTO并特异性抑制FTO的m6A去甲基化酶活性,并抑制AML细胞的增殖,有望用于AML的临床治疗。另外,靶向FTO可以通过抑制YTHDF2介导的n,A修饰抑制免疫检杳点基因,特别是LlLRB4的表达,显著提高AML细胞对T细胞毒性的敏感性,克服地西他滨诱导的免疫逃避61。FTO抑制剂大黄酸或甲氯芬那酸与尼洛替尼联合治疗均可消除TKI耐药表型,并在体内外抑制了白血病细胞的增殖145L重要的是,将FTo抑制剂R-2HG与现有的治疗药物如全反式维甲酸、阿扎胞甘、地西他滨和柔红霉素联合治疗,可以通过联合抑制MYC生物表达,提高白血病异种移植模型小鼠的总体生存率W55这些结果表明靶向n?A修饰的小分子药物是未来AML精准治疗非常有前景的靶向药物。结语目前,关于AML发生发展的具体机制尚有许多未知领域,尤其对于难治、复发的AML,深入阐明其分子机制是改善这些患者的疗效的关键。近几年,越来越多的研究发现m6A甲基化修饰在AML的发生、发展及治疗耐药中发挥了重要作用,多种m6A调节因子参与AML发生的分子机制也被初步阐明；但以m6A甲基化修饰为靶点开发靶向治疗药物的研究仍屈指可数,而且这些研究均处于体外实验和动物实验阶段,需要大规模的临床试验验证其安全性与有效性。因此,深入研究m6A甲基化修饰参与AML发生、发展的分子机制,对进一步丰富完善关于AML发病机制的理论具有重要意义,针对m6A甲基化修饰研发治疗AML的靶向药物可能具有重大应用前景。参考文献1ZhangS,LiuM,YaoY,etal.TargetingLSDlforacutemyeloidleukemia(AML)treatmentJ.PharmacolRes,2021,164:105335.2DohnerH,WeiAH,LowenbergB.TowardsprecisionmedicineforAMLJ.NatRevClinOncol,2021,18(9):577-590.3RanieriR,PianigianiG,SciabolacciS,etal.CurrentstatusandfutureperspectivesintargetedtherapyofNPMl-mutatedAMLJ.Leukemia,2022,36(10):2351-2367.4NewellLF,CookRJ.AdvancesinacutemyeloidJ.2021,375:n2026.5SongP,TayierS,CaiZ,etal.RNAmethylationinmammaliandevelopmentandcancerJ.CellBiolToxicol,2021,37(6):811-831.6SunK,DuY,HouY,etal.SaikosaponinDexhibitsanti-leukemicactivitybytargetingFT0m6AsignalingJ.Theranostics,2021,11(12):5831-5846.7NarenD,YanT,GongY,etal.HighWilms,tumor1associatingproteinexpressionpredictspoorprognosisinacutemyeloidleukemiaandregulatesm(6)AmethylationofMYCmRNAJ.JCancerResClinOncol,2021,147(1):33-47.9BansalH,YihuaQ,IyerSP,etal.WTAPisanoveloncogenicproteininacutemyeloidleukemiaJ.Leukemia,2014,28(5):1171-1174.110LiR,SongY,ChenX,etal.METTL3increasescisplatinchemosensitivityofcervicalcancercellsviadownregulationoftheactivityofRAGEJ.MolTherapyOncolytics,2021,22:245-255.11RongB,ZhangQ,WanJ,etal.Ribosome18Sm(6)AmethyltransferaseMETTL5promotestranslationinitiationandbreastcancercellgrowthJ.CellRep,2020,33(12):108544.112 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