3种改善血液循环药物联合基础治疗用于急性脑梗死的网状Meta分析及药物经济学评价探讨.docx

目的通过评价3种改善血液循环类药物（阿加曲班注射液、丁苯酸注射液和尤瑞克林注射液）分别联合基础治疗（抗血小板+调脂、抗血小板+调脂+阿替普酶）用于治疗急性脑梗死的有效性、安全性及经济性，为相关决策提供参考。方法检索中国知网数据库、重庆维普中文科技期刊数据库、万方数据库、PubMedsWebOfSCienCe等数据库并搜集相关的临床试验，采用Statal4.1软件，进行基于NlHSS有效率、不良反应发生率的网状Meta分析，以评价有效性和安全性；采用最小成本分析法和成本-效果分析法进行经济性评价。结果共纳入32篇文献，涉及3071例患者。有效性和安全性网状Meta分析结果均显示，各干预措施的差异无统计学意义。但从严重不良反应发生情况来看，阿加曲班组的严重不良反应发生率相对最低，安全性相对最好，其次依次为丁苯酸组和尤瑞克林组。经济性评价结果显示，阿加曲班组的经济性相对最佳。结论与丁苯酥组和尤瑞克林组相比，阿加曲班联合基础治疗的有效性和安全性良好、严重不良反应最少，且经济性最佳。缺血性脑卒中又称脑梗死，是指由多病因脑血管病变致脑部血液供应障碍，导致局部脑组织缺氧、缺血性坏死，从而迅速出现相应神经功能缺损的一类临床综合征门。其中，急性缺血性脑卒中（也称急性脑梗死）是最常见的卒中类型，占69.6%70.8%,具有高发病率、高死亡率、高复发率、高致残率以及高疾病负担五大特点2-4o脑卒中是导致人类死亡的第二位原因，其与心脏病、恶性肿瘤共同构成人类三大致死疾病。不仅如此，我国脑梗死的伤残调整生命年整体呈现上升趋势，给患者及其家属带来的疾病负担远高于英美日等发达国家同期水平。中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018将急性脑梗死的治疗分为一般处理和特异性治疗。一般处理主要是给予吸氧、检测与处理心脏病变以及控制体温、血压、血糖。特异性治疗包括改善脑血循环（静脉溶栓、血管内治疗、抗血小板、抗凝、降纤、扩容等方法）、使用他汀类药物治疗及保护神经等。其中，用于改善血液循环的药物是脑梗死治疗过程中使用频率最高的药物4。阿加曲班、丁苯和尤瑞克林是临床上用于改善血液循环时比较常用的3种药物，在恢复大血管再通、脑侧支循环方面均具有良好效果4,6-7网状Meta分析是对传统Meta分析的扩展，能够实现多个干预措施间的疗效比较，从而得到优选方案的一种新的分析方法8J0。因此，本研究采用网状Meta分析评估达贝®阿加曲班注射液、丁苯酥注射液和尤瑞克林注射液分别联合基础治疗的有效性和安全性，同时采用最小成本分析法和成本-效果分析法评价其经济性，为相关决策提供参考。1资料与方法1.1 检索策略计算机检索中国知网数据库、重庆维普中文科技期刊数据库、万方数据库、PubMed、WebofSCienCe等数据库，检索时限均为建库至2020年10月。中文检索词：阿加曲班、丁苯HL尤瑞克林、急性缺血性脑卒中、脑梗死。英文检索词：argatrobanbutylphthalidesurinaryRallidinogenase>acuteischemicstroke>cerebralinfarctiono1.2 纳入标准与排除标准1.2.1 纳入标准研究设计：临床随机对照试验（RCT）。研究对象：符合各类脑血管疾病诊断要点11或中国急性缺血性脑卒中诊治指南4制定的诊断标准，确诊为急性梗死，并经CT或MRI排除脑出血的患者。干预措施：对照组为抗血小板+调脂（简称“基础治疗1"）、抗血小板+调脂+阿替普酶（简称“基础治疗2”），试验组为在对照组基础上分别联用阿加曲班注射液/丁苯缺注射液/尤瑞克林注射液，（分别简称为阿加曲班1组、2组，丁苯Jftl组、2组，尤瑞克林1组、2组）。结局指标：（1）有效性指标：国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）测得的有效率疗效按NIHSS量表评分情况可分为基本治愈、显著进步、进步、无效和恶化。有效率=（基本治愈+显著进步+进步）/总例数。（2）安全性指标：不良反应发生率（包括脑出血、消化道出血、牙龈出血、肝功能异常、皮疹、头晕、恶心、呕吐等不良反应的总发生率）。1.2.2 排除标准（1）重复报道的文献；（2）研究类型不符的文献；（3）数据缺乏或无法获取全文的文献；（4）研究剂型以外的其他剂型；（5）样本信息不明确的文献。1.3 文献筛选及资料提取方法将各数据库检索到的文献题录导入文献管理软件EndnOte中,合并检索结果,并去除重复文献后由2名研究人员独立浏览标题、摘要及全文，根据研究类型和药品剂型等条件初筛以及判断是否符合纳入标准并核对结果，若存在分歧，则通过讨论或寻求第3位研究人员意见。最后将文献的相关信息纳入设计的资料提取表中。提取的信息包括：纳入研究的基本信息、研究对象的特征、干预措施、结局指标等相关内容。1.4 文献质量评价方法由2位研究员按照Cochrane手册5.1.0推荐的偏倚风险评估工具对纳入的RCT研究进行偏倚风险评价。评价内容包括7个条目：随机序列产生方法是否正确；是否进行分配隐藏；是否采用研究者与实验者盲法；是否采用结果评价者盲法；结果数据是否完整；是否选择性报道研究结果；其他偏倚。1.5 统计学方法本研究采用Stata14.1进行网状Meta分析。对纳入文献进行异质性检验，当I2>50%时认为文献异质性较大，采用随机效应模型分析；反之则认为文献异质性较小，采用固定效应模型分析。本研究选用的指标NIHSS有效率和不良反应发生率均为计数资料，采用相对危险度（RR）、比值比（OR）为统计量并计算其95%置信区间（95%CI）02结果2.1文献筛选流程及结果初步检索共获得9051篇文献，经逐层筛选，最终纳入32个ReT,均为中文文献，其中阿加曲班注射液相关文献9篇、丁苯Jft注射液相关文献20篇、注射用尤瑞克林相关文献3篇，共计3071例患者。文献筛选流程如图1所示，文献基本特征如表1所示。图1文献西选流程图Fig.IFlowdiagramofliteraturescreening1文献基本特征blrIThrb*icCbaractcrivtkOrincludedIitcratuir纳入文献样本量（对照组试验组）年依/岁干预措施疗程/d结局指标对照组试验组对IS冕试粒组房宇等2S/2SM.7415.2365.93±5.48抗小板词曲阿加做班注酎液时煦州治疗142018*l,1281245730±1.905830±2.10抗Ii小板-调苗冏加曲班注射液+对照组治疗142014界口等3）42/42S9.97±4.946O.37±5.O9抗*小板园就何加曲班注射液对照州治疗14GXZ)2019付建忠等61/3066.8319.2667.28±10.55抗H小板-调瓶阿加曲班注射液对照组治疗142016陈芳期E6060586(KI5.IO57.63±133抗Ii小板+啊肮阿加曲班注财液+对照组治疗142018MVin4G4060.15±10.3659.2HI0.82抗小板冈滕阿加曲班注解液对照制治疗142020李国国U”62/626020±13.7057.80±16.30抗瘦小板调确丁笨歆注射液+对照组治疗142)2017杨经招等g40/40MM±5.335S.I7±6.06抗小板丁注射液对照ftt治疗142019李敏8MWO71-8371-83抗Il小板-调密丁笨歆注射液+对照组治疗1420iS黄坤等W他486234±6.85.01±7.Q4抗"小板+调麽丁笨歆注射液+对照组治疗14(D2017常保餐等M53/537028+11.5669313.25杭小板国质丁第曲注野液对Imftl治疗142018“1A*<M>BM%-44>StaiuOiSmIUa÷*i亦3,阡0lO14B3reM5SU47a÷IUUW*W*t14WIRtmut4o14SNaa÷ttM7XUFa14H介,RAXM3<?“MUJtSa<b*TLff14»«»-IVUXaysIaq-a¼K*M内广*,9”3411.WMJUltA*a÷ttM；耳9T14Xll办RS3JQaUSlSIdU”a¼*M仆3Q，0“21HVw21433O4<2O><和a¼ft，$K,t史210V3M»53IHlMl90SS.V¼UMSI.IUlXIS“"伞H*XMtoJ½l*“*vy7被“W349<73.9<nMM5出事”7Bf2101M42*4MX3UST*TMUI4?,O3H7MMMJiUSM«3MUBS.何4>M.TMUSa/il*T14*K.2OMaMsaniM9a,MUJ0MA¼*aHMl'IUUIffAWM*9t14W>Alr3ll90*9X4UEMJ2SMaK3VMkIMUFl!,rrHSg皆.MWIMT3工.¼*3*M.Ml;Murw<<rMbe14B3H19198R2AD令*<MkJ*/!”r9y141»WM4*1SII11tlM3e7UUSlf“"14«-20044JU37A42M.ta值6»(Hl'IUbl号14*一M7MJSMAUilSlM¼r*M*曾IMUFet，"144等“3«snrM.vys9S,11912.¼caM.0S电除”门2162D/3¾lMdWLr>BlwwL44JMm>XWI0IROmaA牛nTM41<-><w.XLB<92.2 文献质量评价结果纳入的32篇文献中，在随机序号的产生方面，18篇采用随机数字表法进行分组，2篇分别采用抽签法和信封法进行分组，均被评为“低风险”，2篇采用错误的随机分组方法（根据入院顺序分组），被评为“高风险”，剩余的10篇未明确随机方法，被评为“不清楚”；在分配隐藏方面，纳入文献均未对其描述和说明，被评为“高风险”；1篇报道采用对患者和研究者施盲，评为“低风险”，其余未描述而评为“高风险、所有研究均未阐述对结局评价者的施盲情况，评为“不清楚工所有研究均未缺失数据，评为“低风险”；所有研究均未选择性报告结局，评为“低四险''；所有研究均不存在其他偏倚，故评为“低风险质量评价结果如图2所7JOHkm nl of bias11ttdocnnccgcBeoon,TcCtKMIbu»>llauaconccaJmcat(kdectMabM>bndut¢MwtpabaadPerWfInd(PCrfUnmMKoKIM)MindingofOBlCCeneaisomcsiIddectMibg)MKOflipkuoutcomedaa(Ant>abu)deai¼creportingQrepuctmgbutUotherbut02幽人文献偏倚风险评估F*,2Rika%rtmentofbitItnBPIIoficltt<k<lUtrralarrt2.3 基于纳入文献的有效性、安全性网状Meta分析本研究所纳入的文献均为双臂试验，对照组为抗血小板+调脂（基础治疗1）或抗血小板+调脂+阿替普酶（基础治疗2）,试验组为在对照组基础上联用阿加曲班/丁苯Hv尤瑞克林，其共同对照为基础治疗1和2,因此网状Meta分析以基础治疗1和基础治疗2为桥梁进行间接比较。2.3.1 基于NIHSS有效率的网状Meta分析基于NlHSS有效率进行网状Meta分析，异质性检验结果显示各研究间无异质性（12=0%）；网状Meta分析结果显示，以基础治疗1为桥梁时，各组干预措施间的疗效差异无统计学意义，其中阿加曲班组和丁苯酸组疗效优于基础治疗1且差异具有统计学意义，而尤瑞克林组与基础治疗1的差异无统计学意义；以基础治疗2为桥梁时，各组干预措施间的疗效差异无统计学意义，疗效均优于基础治疗2且差异有统计学意义，联赛表如表2、3所示，SUCRA图如图3所示。»3取用荃Bl治疗2的网状MeU分析Hir表Iabte3Rralt*ofBetorkMctiHiMiahsHcombue<lilbakIreatmeat2>F可匐班丁萃Itt比第克林IHa治疗2闻n曲班0033(0.11.233)0.47(0.07.31«)0.57(0.13.2J5)丁基K1.03<0.».Ll7>00.88(0.23.333)1.08(0.68.1.72)尤取克林*0!22(0JS.426)基础治疗2I.IS<l.06d32)IJi(LI),130)0出下力表小的我怜分析绐*：右上方表小女今件分析憾霍1.owerkhreraa>tsresultsofVabdMyOaaIyMs：Topn询rcpracacssafetyanalystsresults表2摩周基治疗1的网状MH分析时交表IaMe2RrvalKfartworkMdiMihiCombiarditbbMicIrvatmcatI>阿加班T*M尤瑞克林SMihei阿加向班00.64(0.19.2.!4>O.83(O.I7.3.M>032<0.17.1J6)T*I.0K0.90.L11)00.77(023.2.60)0.8K0.49.I3S)无隅克体0.99<0.74.133)1.02(0.76.1J6)00.62(0.20.1.90)基破治厅II22<I.12.134)IJKl.12.IJD1.23(0.93,1.63)0左下方表示“效传分析绐震：Gl.力友丁叟登仲分析储粤1.owerkfrcpmcntrrwit*ofVabdiCyaMb*zTdprightrepmetoMc<y,AaaIy*rcMilt>图3网状MHI分析有效性分析§11CRAHnA）和安全性分析“CHA图（B）Flg.3SCCRAdiagram（八）foreflccti¼rBe*anyhandSlCRAdingram（B）frwfetaaah*iofme%hme<a-aBMi通过分析可得各干预措施间的疗效差异情况，为了获取具体效果值进行后续评价，利用Meta分析赋予每个临床试验的权重对有效率进行加权平均从而得到其效果值，具体如表4所示。«4联用斗硼治分IlCU的我累计第祟Tablr4Tememurvmrnlmultoftheeffrclvalue干假指第效梨俶TfH指第问加IiiI班十刘酬淘行193.19问加曲班+事醐治疗2«4.16丁笨8tMI治疗I91.77丁笨Rt+答醐治疗293.73舅璃克林+基岫治行1H6.67尤瑞克林+基岫治分22.3.2 基于不良反应发生率的网状Meta分析基于不良反应发生率进行网状Meta分析，异质性检验显示各研究间无异质性（12=0%）；网状Meta分析结果显示，各干预措施不良反应发生率与基础治疗1和2相比均无统计学差异，表明各干预措施的安全性良好，联赛表如表2、3所示，SUCRA图如图3所示。有文献表明3种药物分别联用基础治疗1和2时，均有严重不良反应发生。阿加曲班组的出血发生率为0.58%（1/173）（未说明出血部位）15。丁苯酸组的脑出血及消化道出血发生率为1.95%（15/769）；转氨酶升高的发生率为1.02%（4/394）,此外还有1例出血（未说明出血部位）21,25,35,37,42。尤瑞克林组的梗死灶出血发生率为3.85%（2/52）30。可以看出，阿加曲班组的严重不良反应发生率更低，安全性相对更好；丁苯醐组次之，而尤瑞克林组的严重不良反应发生率性较高，安全性相对较差。2.4 药物经济性评价急性脑梗死属于不可治愈疾病，最适用的方法为成本-效用分析。但是目前的已有文献中既缺乏可直接使用的效用指标，又不支持通过映射或对接同类量表等方法转化为效用值，因此只能选择成本-效果分析。鉴于网状Meta分析结果显示各干预措施的有效性没有统计学差异，因此适合选用最小成本分析法。但考虑到没有统计学差异并不一定意味着不存在临床差异，所以本研究在进行最小成本分析的同时进行成本-效果分析。2.4.1 成本计量成本需纳入所有直接成本、间接成本和无形成本，但由于文献数据不支持，本研究仅计入直接医疗成本，具体包括药品成本和医疗服务成本。此外，综合考虑药品说明书的治疗时长和量表的评分时长确定成本和收益的分析测算时长，并结合每日成本计量总成本。阿加曲班+基础治疗1组、丁苯脉+基础治疗1组和基础治疗2组的研究时长均为14d,阿加曲班+基础治疗2组的研究时长为7d（无符合纳入标准的14d评分文献）；尤瑞克林+基础治疗1组和基础治疗2组的研究时长均为21do（1）药品成本：本研究涉及的药品包括阿加曲班、丁苯SL尤瑞克林以及相应的基础治疗药品（抗血小板药、降脂药和溶栓药）。考虑到药品价格现在和未来的趋势，选取各省市在2020年中标的最低价作为药品单价（数据来源：），并结合各干预措施的治疗时长计算药品总成本。（2）医疗服务成本：成本鉴于各干预措施治疗时长不一致，因此将医疗服务项目中与治疗时长相关的护理费、材料费和病房费纳入成本测算，其计算时长与阿加曲班、丁苯儆和尤瑞克林的治疗时长相对应。3种费用均来源于省医疗保障局公布的医疗服务项目价格。根据医疗服务项目的价格及治疗时长计算医疗服务成本。将上述得到的药品成本和医疗服务成本加和，可得各干预措施的总成本，具体如表5所示。表5阿加曾赵、丁革和尤瑞克林眼用备砒治疗的成本计结果IableS（'<ntmca¼irrnmtrraBofargatroban.balyIphthaiide«<!urinarIuiliidinotetiasecombiaedilhba¼ictrrap干依搞处总废七元阿加曲廉+基础治疗I3195*幽治疗19047.78尤珀克林十基治疗I330133阿加曲JS+基磁治疔212251.73单M+基剑治疗2IS145JO2.4.2 经济性评价（1）最小成本分析：从表6中各干预措施的成本值可知，联用基础治疗1时，经济性排序为：阿加曲班组>尤瑞克林组>丁苯配组；联用基础治疗2时，经济性排序为：阿加曲班组丁苯献组。（2）成本-效果分析：联用基础治疗1的成本-效果分析：联用基础治疗1时，阿加曲班组的成本最低、效果最高，具有绝对的经济性优势，对丁苯酸组、尤瑞克林组进行增量成本-效果分析可知：两组的增量成本-效果比（：/£=108753.92）大于尤瑞克林组的成本-效果比（CE=4039.84）,在缺乏阈值的情况下，无法得出两组的经济性评价结果，具体如表6所示。联用基础治疗2的成本-效果分析：联用基础治疗2时，阿加曲班组的成本低于丁苯酸组，且具有相对较高的效果值，因此阿加曲班组的经济性优于丁苯儆组，具体如表6所示。表6冏加Al班、丁革猷如尢克株联用基硼治疗的成本效果分析Table6（'6lc<rcctktcanal*hofar<*Iroban.bu（IphlbalidcanduriaarIudIidhBOxecombinedwhbbasictber三p干倒推Ifc成和元IeiGECE里/%阿加曲班+基础治疗I3I9S.2493.19绝对优势葩对优势尤瑞克林十基础治疔I3SOI.W«6.674039.84-丁某t基Hl治疗I9047.7891.7710«7S3.92问加曲班+基Bil治疗212251.733.16把对优劣绝对优势丁一基破治疗21814S.S093.732.4.3 敏感性分析由于效果数据来源于二次文献的RCT,数据外推性差，可能与临床实际情况存在偏差，所以本研究以有效率为不确定因素。（1）联用基础治疗1的敏感性分析：当丁苯儆组和尤瑞克林组的有效率均取最大值时，阿加曲班组的有效率无论取最大值还是最小值，尤瑞克组因成本较高、效果最低，经济性不及阿加曲班组，且阿加曲班组和丁苯酸组因缺乏阈值无法得出经济性评价结果；当3组有效率均取最小值时，阿加曲班组的经济性有绝对优势，具体如表7所示。（2）联用基础治疗2的敏感性分析：当阿加曲班组和丁苯酸组的有效率均取最小值或最大值时，结果显示，阿加曲班组的经济性具有绝对优势；当阿加曲班组有效率取最小值、丁苯儆组取最大值时，因缺乏阈值无法得出经济性评价结果，具体如表8所示。表7联用基硼治疗1性分析Iable7ScmitivitvXB三iyofConilMnedbmictberapyIIa别成收兀依寡心CEOE效泉/%C/ECE效如%CJE同加班3193.24%.00332838一90.48*3S3I.4390.48'能对优奶尤曙克林3$0133K6.67S6.6?4678T*tt9(M7.7%.M)l$4752.7196.mM73X7181.IO3米示大值I2次小小仙.Ircpcescntsmaximuaivah>e：2representsununumUc«8联用甚硼治疗2"星住分析Iabk8ScZthK,aBahk*ofcombinedbmictkrrap*2成本比效果KiCTE软里供CVECS效果，%CE12251.7396.00绝留优势9231,13272JOWJi1绝对优势TMIRI4S.S96009600159722.76WMz表小大SL2盘不小值3讨论本研究共纳入32篇文献对3种改善血液循环药物进行评价。有效性网状Meta分析表明，联用基础治疗1时，除尤瑞克林组外，阿加曲班组和丁苯献组的效果均优于基础治疗，但3组干预措施间的疗效差异无统计学意义。联用基础治疗.2时，阿加曲班组和丁苯儆组的效果均优于基础治疗，且两组间的疗效差异无统计学意义。安全性网状Meta分析显示3种药物联合基础治疗的不良反应发生率与单用基础治疗相比，差异均不具有统计学意义，提示各干预措施的安全性良好。但从严重不良反应的发生情况来看，阿加曲班组的严重不良反应发生率更低，安全性相对更好；丁苯酸组次之，而尤瑞克林组的严重不良反应发生率性较高，安全性相对较差。经济性评价结果显示，联用基础治疗1时，阿加曲班组相较于丁苯猷组和尤瑞克林组具有绝对优势，而丁苯酸组和尤瑞克林组之间因缺乏阈值，无法得出经济性评价结果；联用基础治疗2时，阿加曲班组相较于丁苯献组具有绝对优势，且基于脑梗死自愈性的特征，可推测阿加曲班组采用14d评分计算效果值时，其经济性可能会更好。此外，由于阿加曲班+基础治疗1组和基础治疗2组的严重不良反应最少，推测将严重不良反应的干预成本纳入分析，其经济性优势可能更为凸显。敏感性分析结果显示，当各组的有效率均取最小值以及在联用基础治疗.2中，各组有效率均取最大值时，阿加曲班组的经济性最佳，其余各组之间因缺乏阈值，无法得出经济性评价结果。本研究的局限性：尤瑞克林组涉及的样本量相对较少（139例），其结果的外推性可能较差。90d的mRS量表评分是评估脑卒中患者预后的优选指标,但因为其文献较少且评分时间不一致，而无法选用该指标。急性脑梗死属于不可治愈疾病，最适用的方法为成本-效用分析。但是目前已有的纳入文献中既缺乏可直接使用的效用指标，又不支持通过映射或对接同类量表等方法转化为效用值，而无法选择该方法。该类疾病对健康产出的影响需要考虑长远的获益，或采用模型法将短期研究的数据外推至长期的成本和效果。但目前的临床研究缺少必要参数，无法运用模型法。附参考资料FrontiersinPharmacology：丁苯Hfc治疗脑卒中Meta分析新证据研究证实丁苯Jft可以提高急性缺血性卒中患者恢复日常生活活动能力，降低其神经功能缺损和短期死亡风险。丁苯儆是我国研制生产的I类化学新药，基础研究提示其可改善局部循环、缩小梗死面积、减轻脑组织损伤和恢复神经功能。2010年对丁苯儆治疗急性缺血性脑卒中效果的随机对照试验系统评价发现，丁苯儆软胶囊虽能改善急性缺血性脑卒中患者的神经功能缺损，但其降低远期死亡和残疾的研究较少。近年来又有较多丁苯儆软胶囊和注射液治疗急性缺血性脑卒中的随机对照试验发表。因此，有必要基于最新研究结果对丁苯酸（包括软胶囊和注射液）治疗急性缺血性脑卒中的系统评价进行更新，以帮助临床医生快速了解丁苯儆临床研究进展，为临床实践提供参考依据。本研究目的是对已发表的系统评价进行更新，加入上一版后新发表的临床试验（2009年10月至2019年10月间）并进一步优化研究方法，进行Meta分析评估丁苯酸治疗急性缺血性脑卒中的疗效和安全性。研究方法1 .研究设计纳入中、英文发表的随机对照试验报告，且需同时符合以下两条标准：明确阐述试验使用的随机化方法；单个试验的样本量100。排除仅以实验室指标为结局、或与阳性药物对照（非安慰剂、非空白对照）的随机对照试验。2 .患者类型急性缺血性脑卒中患者（发病14天以内），年龄、性别不限。缺血性脑卒中的诊断标准经CT和/或MRl排除颅内出血，符合以下条件之一：全国第四届或第六届脑血管病学术会议制定的诊断标准；2010年或2014年或2018年中国急性缺血性脑卒中诊治指南的诊断标准；世界卫生组织脑卒中诊断标准。3 .干预措施与对照丁苯酷与安慰剂对照（两组其他治疗一致）；丁苯配联合其他治疗与单用其他治疗对照。其他治疗定义为除丁苯醐外的任何其他药物和非药物治疗，试验组和对照组所用的其他治疗应该一致。试验组可为丁苯配的任何剂型（如胶囊或注射液），疗程和剂量不限。4 .结局指标采用下列一项或多项疗效判定指标的试验可被纳入。主要结局指标：随访时点（至少随访3个月）死亡和残疾联合终点事件发生率；残疾定义为日常生活需他人帮助,如BartheI指数（BarthelIndex,BI）分值60分，或改良Rankin量表（modifiedRankinscale,mRS）3-5分。次要结局指标：治疗结束或随访期末神经功能缺损变化情况（如国内外各种神经功能缺损量表分值的改善）；不良事件：颅内出血（症状性或非症状性）、颅外出血、过敏和不明原因的器官功能异常（例如：肝脏、肾脏、胃肠、血液、心脏、呼吸系统）等；评估至少出现一个上述不良事件的患者数。研究结果1 .纳入试验基线特征共检出丁苯Hk相关文献7,431篇，排除不符合纳入标准研究后，共纳入57项研究，涉及8,747名患者。57项研究中20项试验组为丁苯儆软胶囊，29项为丁苯酸注射液，其余8项为丁苯献序贯治疗。FIGURE1Flowdiagramofstudyinclusion.图1研究纳入流程图2 .死亡和残疾的复合结局固定效应Meta分析显示丁苯酸能降低死亡和残疾的复合结局。丁苯酸组死亡和残疾复合结局发生率为25.38%（33/130）,对照组为43.08%（56130）o（RR0.59,95%Clo.42至0.83；患者=260；研究=2；12=10%）。Su*aSMr<wAwnsitvfHHgXMHjO(EClPan201927Zt417732065(045.095ZhOUWW6521552280401017.09$)Uul(95、S1301301000%Touimnts3356He6spC*1lf1(P>0MaP10%Tt11tormrUeffectZ301(P0003)P<8P1FMUfS(CfWHGUR£3图2对随访3个月时死亡和残疾的复合结局进行Meta分析3.死亡固定效应Meta分析显示丁苯酷与治疗或随访期间的死亡减少显著相关。10项试验报告了治疗或随访期间的死亡人数，丁苯献组的死亡率为0.51%（6/1,184）,对照组为1.81%（20/1,103）（RR0.32,95%Cl0.13至0.75；患者=2,287；研究=10；12=0%）。NBPCoctffdRnkfUttoRnkfUttoChangWU8”20158。刈7PaR2021MxmI6W>ftQOCWti2012YMg2021ABg201MZhou2015NltUmaM*73%O3)oo.eoNot*mM344¼014(002.1IQJNoUUmM146，067/11.3坳4foopoe.5s194O2OO2iq194%OMlO032两NotMm>MToUI(95%CD11411031(M>HTouimntt6加X*¼BXWCM«205.df三5(«04).f三0TttorCvtf>V*llctZs2SO(P>0009)0J2(0.1X0.751001011WFavxrslCgoqFIGURE4Meu*rM<yAatdeathdunnteUedlmentPefiO图3治疗或随访期间死亡的Meta分析4.残疾mRS评分方面,4项试验的固定效应Meta分析显示丁苯酷组mRS评分显著降低（MD-0.80,95%Cl-0.88至0.72；患者=568；研究=4；12=0%）。MBPCgaMMnMMCnc*s>tfSflfWPSO1"MSOWHMHKZL弊、Qr063io?o,oh102K9%OtgnlV*20221070lM041OMM72%>0UKM.0MYanpM)21？”04171-IH041713534"+Q3.21Zg2020-21OM51-IM03251M7%/“0tV0fHE、8242t4WOOX0lM|CM.A72|CM*W,m04S.“gTtUfbfMfaaeffMtZ>1SS0(P<000C01)FIGURES图4作为功能独立性的指标，治疗后mRS评分的Meta分析BartheI指数（BI）方面，22项试验，涉及2,975名患者，随机效应Meta分析显示，丁苯Hfc组Barthel指数显著增加（MDlLO8,95%CI9.10至13.05；患#=2,968；研究=22；12=91%）0797s4l$?fls53B9?36 ,旧 917 91,2995? OToIIJ 64 1343018 6 0 891895432243 4 1 2 12512 2 7 14 2 1 3 3 1 3 3MMnMla toe.MRy0ffV 弊、C'<c÷.1”2口6“20蝴 it3t$O7.U$H 7inU7S)e rep <4. it M 940(7 7t.423S(0 76.6M usspn½i2) 122t>MJ4M1 l$90t$03.M?n6521，”.“*IWHM. H 7<24 47 g 97." 97) t1SS4.t10)7 4)sntn “414%. Bg00P50a13M 9H93.147q191O)59.24 Slj 9440”J1 IS)t IXWIKIOaIlMiindex of base ctMt>es Of <My UvinqCMftwnCMn曲？Fm2015Fu2l。82017U2O17aUWlTbUa201SUuMISLv201SMi2O1t6nN19SiW?mm”XU2018y”miY2O21Z>119201初2M”201<ZMW2021ZbOUM52hu2022VM(95SCt)Ut81180IoaOSxr>n>9fMNT>v.1lS.Crw»2W.J(F<0000.i«1azxunflmz«iio<p<oooooFIGURE6Meu-anaMrsofBanhelindexMtheendOftreatmentorfo*>图5作为日常生活基本活动能力的指标，治疗或随访结束时Barthel指数的Meta分析5.神经功能缺损改善情况48项试验使用NlHSS来评估神经功能缺损，但其中2项试验没有报告特定的NlHSS评分分值，对这46项试验进行的随机效应Meta分析显示，丁苯Bt组患者的NIHSS评分显著下降（MD-3.39,95%CI-3.76至-3.03；患者=7,283；研究=46；12=85%）。4项试验（543例患者）使用CSS评分评估神经缺陷，随机效应Meta分析显示，丁苯儆治疗显著降低CSS评分（MD-4.16,95%CI-7.60至-0.73；患者=543；研究=4；12=91%）。2项试验分别使用脑血管病康复医疗方案及评估标准量表或改良爱丁堡-斯堪的那维亚神经功能缺