4张流程图掌握膜性肾病患者的抗凝管理.docx

原发性膜性肾病（MN）是成人肾病综合征（NS）的重要病因。MN的治疗目标集中在预防向终末期肾病（ESRD）进展。ESRD通常发生MN起病在多年后，而原发性MN的其他并发症往往更早出现。静脉血栓栓塞事件（VTE）包括深静脉血栓形成（DVT）、肾静脉血栓形成（RVT）和肺栓塞（PE）,均为原发性MN的早期并发症。据一项中国研究报告，36%的原发性MN患者患有VTE,33%患有RVT,17%患有PE。低白蛋白血症是VTE风险最显著的独立指标。与VTE一样，动脉血栓栓塞事件（ATE）的绝对风险在诊断后最初6个月内显著升高。重度蛋白尿、肾小球滤过率下降和吸烟是ATE的预测因素。重大心血管事件（CVE）包括急性冠脉综合征（ACS）和缺血性卒中（IS）。在一项MN患者构成的队列中，1年、2年、3年和5年时CVE的发病率分别为4.4%、5.4%.8.2%和8.8%o与ESRD相当。减少CVE的发生应作为原发性MN的干预重点和治疗结局指标。可见，预防血栓栓塞事件对伴有低白蛋白血症的原发性MN患者极其重要。本文梳理了存在血栓形成或栓塞高危风险的原发性MN患者的抗凝管理的方案，为临床决策提供指导。原发性MN时血栓形成的病理机制NS促进血栓形成的有以下几种机制：首先，血浆纤维蛋白溶解和凝血水平的改变以及尿蛋白的丢失可导致蛋白质（如抗凝血酶、蛋白C和蛋白S）水平降低。VTE的疾病特异性风险取决于蛋白尿和血清白蛋白水平以及癌症史。其次，ATE的风险归因于血小板活化和聚集增加。还有其他因素可易致血栓栓塞如高黏滞血症、高脂血症、既往血栓栓塞发作和NS的激素治疗本身；激素治疗可引起高凝状态，激发血栓形成。原发性MN的预防性抗凝当血清白蛋白3.2g/dL时，原发性MN患者可不接受预防性抗凝治疗。对于血清白蛋白为2.53.2gdL的患者，如果在评估发现ATE风险20/1000人-年（py）,研究人员不赞成预防性抗凝。如果ATE风险N201000py,阿司匹林用于该患者人群的ATE一级预防能够临床获益。表IHAS-BLED风险评分危险因素评分高血压1异常肝、肾功能（各记1分）1或2脑卒中1出血1INR不稳定1年龄65岁1药物、饮酒（各记1分）1或2一旦血清白蛋白2.5gdL,HAS-BLED风险评分3的原发性MN患者可考虑预防性使用华法林。相反，建议高出血风险（HAS-BLED风险评分3）的患者可预防性使用阿司匹林，并将国际标准化比值（INR）控制在2.03.0°图1提供了原发性MN患者VTE/ATE一级预防的决策指导。图1原发性MN患者VTE和ATE一级预防的决策流程VTE：静脉血栓栓塞事件；ALB：血清白蛋白；ATE：动脉血栓栓塞事件；HAS-BLED:高血压、肾/肝功能异常、卒中、出血史或倾向、国际标准化比值不稳定、老年人、药物/饮酒；HAS-BLED评分N3代表高出血风险证实VTE的原发性MN患者一旦患者确诊急性DVT（由VTE引起和无诱因），3个月的抗凝治疗是最佳治疗选择，尤其是近端DVT、复发风险高的孤立性远端DVT及合并的PE患者。DVT治疗通常由三个阶段组成。在治疗的初始阶段（诊断后521天），指南建议患者静脉使用UFH、LMWH或磺达必利510天,当INR维持在2.03.0内2天后可停用肝素,此后36个月患者接受VKA治疗；或直接使用DOAC。对于孤立性远端DVT复发风险较低的患者，结合超声监测，使用标准或较低剂量的LMWH治疗46周即可，无需接受3个月的抗凝治疗。基于VTE相关指南和一些文献,我们发现原发性MN患者的VTE治疗与一般人群几乎相似。值得注意的是，D-二聚体水平可能受到蛋白尿的影响，不宜作为原发性MN患者停止抗凝治疗的独立预测因素，且蛋白尿的减少也是原发性MN的重要治疗目标。然而，目前尚无关于抗凝治疗在该患者人群中应持续多长时间的数据。伴有VTE的原发性MN患者需接受抗凝治疗至少36个月（如无禁忌症），直至血清白蛋白水平恢复正常且患者达到缓解。如果存在强烈的抗凝治疗指征，如房颤（AF）或多处VTEs,建议进行无限期抗凝治疗，在整个治疗期间需要持续监测。图2显示了证实VTE的原发性MN患者治疗方案。图2原发性MN伴VTE患者抗凝治疗决策流程VTE：静脉血栓栓塞事件；DVT：深静脉血栓形成；PE：肺栓塞；m：月；d：天；VKA：维生素K拮抗剂；DOAC：直接口服抗凝剂；w：周；LMWH：低分子量肝素原发性MN伴发ACS即使患者无动脉粥样硬化，NS引起的高凝状态可导致发生闭塞性冠状动脉血栓，ACS、ST段抬高型心肌梗死和非ST段抬高型心肌梗死等并发症并不少见，甚至可能是原发性MN的首发表现。根据指南，一旦诊断为ACS,除缺血风险外，还应在ACS急性期仔细评价出血风险。建议在院前尽早给予双联抗血小板治疗。此外，应在入院后尽早使用ACEI/ARB、他汀类药物和受体阻滞剂。无论应用何种治疗，通常建议在保守治疗或再灌注治疗后立即使用UFH或依诺肝素或比伐卢定。在接受溶栓治疗的ST段抬高型心肌梗死患者中，应在溶栓前后使用UFH或依诺肝素。接受保守治疗或PCI的患者如果出血风险高，比伐卢定优于UFH0出院后应无限期使用ACE1/ARB,他汀类、受体阻滞剂及小剂量阿司匹林和12个月的P2Y12受体拮抗剂治疗。出血风险高的患者6个月后可考虑停止P2YI2受体拮抗剂治疗。即使低密度脂蛋白胆固醇低于2.07mmol/L,也不应盲目停用他汀类药物或减少剂量。原发性MN伴ACS入院前：阿司匹林+P2Y12受体桔抗剂ISTEMINSTE-ACS入院后：ACEI/ARB,他汀类，6受体阻滞剂等，缄续原发性MN的治疗方案溶栓治疗保守治疗瑞替普/阿哲普胸常规抗凝治疗：UFH,依诺肝素.立即抗凝治疗： UFH.依诺肝素.比伐芦定低出血风险：UFH：UFH/依诺肝索比伐芦定，事达肝癸钠等（高出血风险者用比伐芦定）（高出血风险者用 比伐声定）高出血风险：PCl前用事达肝炎钠，术中至术后 3-4h用比伐芦定保守治疗达肝变钠; 或依诺肝素出院后：阿司匹林：低剂无限期使用；P2Y12受体拮抗剂：至少使用1年；ACEI/ARB.B受体括杭剂：无限期使用；他汀类；LDL-（X207molL;继续之前的原发性MN治疗方案,直到血清白蛋白正常,患者实现临床姬解，且疗程已完成.图3原发性MN伴发ACS患者的用药决策流程ACS：急性冠脉综合征；STEMI：ST段抬高型心肌梗死；NSTE：非ST段抬高型；PCI：经皮冠状动脉介入治疗；UFH：普通肝素；h：小时；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇原发性MN伴发缺血性脑卒中IS是肾病综合征最严重的并发症之一。NS引起的高凝状态是IS的主要诱发因素。一项队列研究显示，IS占中国原发性MN患者ATE的45%,且缺乏特异性临床表现。因此，早期诊断和强化治疗对原发性MN的IS预后至关重要。一旦原发性NM患者确诊IS,治疗手段与一般人群相似。然而，药物管理在伴有IS的原发性MN中的疗效和安全性的证据尚未确定。同时患者继续既往初次MN治疗方案，直至临床缓解并完成疗程（图4）。根据个体情况，部分患者在溶栓或介入治疗后更倾向于接受抗凝治疗（UFH+VKA）。由于血小板聚集性增高对发病起重要作用，一些患者在接受IS支持治疗后还使用阿司匹林和氯毗格雷等双联抗血小板药物。静脉溶栓原发性MN伴IS继续之前的原发性解治疗方案血管内介入保守治疗_ 24小时后复查CT/MRI 证实无出血灶高襄状态高凝状态轻型IS溶栓后24h启动阿司匹林和（或）Wtt格雷；或启动抗震治 疗（UFH后用 VKAs） MSIlNR 维持在2. 0-3 O不实旅抗凝治疗;溶栓24h后给予阿司匹林， 无限期给药根据风险收益 比确定是否启动AC；不实旅抗凝治疗不实施抗凝治疗介入后实施双联抗血小板治疗1-3m, 无限期使用 阿司匹林和氯哦格雷介入后实施双联抗血小板治疗1-输， 无限期使用 阿司匹林和融喷格雷实施双联抗血小板治疗21d,无限期使用阿司匹林和祭毗格雷不实施抗凝治疗立即给予 阿司匹林并 无限期使用血清白蛋白恢复正常患者实现临床缓解继续之前的原发性IiN治疗方案若疗程已结束停止原发性MN的治疗图4原发性MN伴发缺血性卒中患者用药管理的建议AC：抗凝；h：小时；m：月；INR：国际标准化比值；UFH：普通肝素；LMWH：低分子量肝素参考文献：1. ZouH,LiY,XuGManagementofanticoagulationandantiplatelettherapyinpatientswithprimarymembranousnephropathy.BMCNephrol.2019;20(1):442.2. ZouP,LiH,CaiJ,LiC,ChenZ,LiX.Theroleofprophylacticuseoflowmolecularweightheparinoraspirininthromboemboliceventsinprimarymembranousnephropathy.RenFail.2019;4l(l):623-628.3. PistersR,LaneDA,NieuwlaatR,deVosCB,CrijnsHJ,LipGY.Anoveluser-friendlyscore(HAS-BLED)toassessI-yearriskofmajorbleedinginpatientswithatrialfibrillation:theEuroHeartSurvey.Chest.2010;138(5):1093-1100.4. Medjeral-ThomasN,ZiajS,CondonM,etal.Retrospectiveanalysisofanovelregimenforthepreventionofvenousthromboembolisminnephroticsyndrome.ClinJAmSocNephrol.2014;9(3):478-483.5. ClarkNRWittDM,DaviesLE,etal.Bleeding,RecurrentVenousThromboembolism,andMortalityRisksDuringWarfarinInterruptionforInvasiveProcedures.JAMAInternMed.2015;175(7):1163-1168.6. PincusKJ,HynickaLM.Prophylaxisofthromboemboliceventsinpatientswithnephroticsyndrome.AnnPharmacother.2013;47(5):725-734.7. 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