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最新：肺癌合并恶性胸腔积液诊疗专家共识2024摘要恶性胸腔积液几乎可发生于所有恶性W瘤，其中肺癌是导致恶性胸腔积液最常见的病因。一旦出现恶性胸腔积液表明肿瘤已发生远处播散或已进展至晚期，患者预期寿命将明显缩短。大量的胸腔积液会限制患者的心、肺功能，影响机体血氧灌注水平，严重降低患者的生存质量，甚至部分患者经过全身治疗后在肺部原发肿瘤已获得缓解的前提下，其恶性胸腔积液仍得不到理想控制，影响临床治疗效果。应当在规范化治疗肺癌的同时，积极采取措施，减少或控制恶性胸腔积液。近年来，随着基础研究和临床研究的不断深入，关于肺癌合并恶性胸腔积液的诊断和治疗手段又有了新的进展。中国健康促进与教育协会和中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会组织相关专家基于现有的研究证据，结合中国的临床实践经验，总结了肺癌合并恶性胸腔积液诊疗的相关问题并提出共识意见，旨在规范肺癌合并恶性胸腔积液的诊断和治疗流程，以期为医师临床诊疗实践提供参考。【关键词】肺肿瘤；恶性胸腔积液；诊断；治疗；专家共识恶性胸腔积液(malignantpleuraleffusion,MPE)是指原发于胸膜的恶性肿瘤或其他部位的恶性W瘤转移至胸膜引起的胸膜腔积液。肺癌是导致MPE最常见的病因，约占MPE的1/3,同时MPE也是肺癌患者预后不良的重要因素。据统计，10%15%的非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)患者初诊时合并MPEz50%的NSCLC最终会转移至胸膜而引发MPE,约11.16%的小细胞肺癌(smallcelllungcancerfSCLC患者初诊时合并有MPEzSCLC合并MPE的全程数据尚未见报道。MPE一般提示肿瘤出现胸膜转移或已进展至晚期与未合并MPE者比较，合并MPE患者中位生存时间缩短(分别为7.7和17.7个月,P<0.001为进一步规范临床对肺癌合并MPE患者的诊疗流程，提高我国肺癌合并MPE的诊疗水平,中国健康促进与教育协会联合中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会组织国内相关领域的部分专家进行讨论，制定本共识。工作小组检索MedlinexEmbasexCochrane等数据库，确定本共识草案，随后由编审委员会成员进行多轮讨论并投票，直至达成共识。共识推荐级别分为3个等级:(1)1级推荐，90%的专家委员会成员同意;(2)U级推荐，75%<90%的专家委员会成员同意;(3)In级推荐,50%<75%的专家委员会成员同意。本共识适用于肺癌合并MPE的患者人群，除肺癌外的其他恶曲中瘤转移到胸膜腔弓I起的MPE亦可参照本共识中的局部治疗手段。一、肺癌合并MPE的发病机制胸膜腔是由紧贴于肺表面的脏层胸膜和紧贴于胸廓内壁的壁层胸膜构成的密闭、潜在腔隙。在生理状态下，胸膜腔内存在少量液体，在呼吸运动过程中起润滑作用。但在病理状态下，如恶性肿瘤侵犯胸膜引起胸膜毛细血管通透性增加或淋巴回流受阻，导致渗出液增多并积聚形成MPE。肺癌是MPE最主要的原发疾病之一,肺癌合并MPE的机制可分为直接机制和间接机制。直接机制指肿瘤直接累及胸膜，包括肿瘤直接侵犯、通过血液循环或淋巴引流播散到胸膜壁层。此外，肿瘤及胸腔积液中的癌细胞侵犯胸膜也会引起局部炎性反应或毛细血管通透性增加，从而促进胸腔积液形成。MPE形成的间接机制包括肿瘤压迫引起的静脉回流受阻、淋巴回流阻滞，脉管内静水压升高导致胸膜腔积液，与胸膜的直接侵犯无关，间接机制引起的胸腔积液又称类MPEo肿瘤或肿大纵隔淋巴结压迫所致的静脉回流受阻是SCLC合并MPE的主要病因。二、肺癌合并MPE的诊断及评估(一)症状和体征呼吸困难、咳嗽、胸痛是MPE常见的临床表现。约50%以上的MPE患者会出现呼吸困难症状。胸痛症状通常与恶性肿瘤累及壁层胸膜等组织相关，咳嗽症状一般为胸腔积液压迫支气管壁所致。由于MPE患者的原发灶多处于进展期，故还可出现体重下降、乏力、食欲减退等全身症状。少量积液时一般无明显体征，部分患者可触及胸膜摩擦感，闻及胸膜摩擦音。中-大量积液时,可见患侧胸廓饱满,可伴有气管、纵隔、心脏向健侧移位,局部叩诊浊音，听诊呼吸音减低或消失。临床上可依据患者症状、体征结合检查结果予以诊断。（二）影像学检查方法1 .x线检查：X线检查是诊断胸腔积液的重要手段，一般采用立位、半卧位或卧位。当患者胸腔积液在300500ml范围内,X线检查仅表现为患侧肋膈角变钝；当积液500ml时会出现典型的积液征象，即向外侧、向上的弧形上缘阴影，患侧胸腔变暗,纵隔被推向健侧。2 .超声检查：超声检查一般取坐位，可发现X线检查难以发现的少量积液（10OmI）并可估测积液量、确定积液部位、协助穿刺定位，多用于引导有创胸膜诊断手术。此外，超声检查还可探测积液深度、黏稠度、内容物和分隔情况，评估胸膜和膈肌厚度以及是否发生胸膜转移；对于胸腔积液合并胸膜结节、胸膜增厚1Cm、膈肌增厚7mm的患者，应高度怀疑MPE。3 .胸部CT:胸部CT检查可客观评价胸腔积液容积,一般取仰卧位。CT可帮助区分积液的良、恶性，当出现胸膜增厚及结节性病变时提示可能为MPEo如患者无造影剂过敏,建议行增强CT检查可帮助充分了解胸部其他病变。但胸部CT检查无法区分漏出液、渗出液和乳糜液。（三）病理检查1 .胸腔积液沉淀物包埋检查：目前，诊断肺癌合并MPE的金标准是在肺癌患者胸膜腔的引流液中检出肺癌细胞，或在胸膜活检组织中检出肺癌细胞。积液沉淀物包埋是肺癌合并MEP的常用病理诊断方法，除患有中、重度心衰外，合并有胸腔积液的肺癌患者应行诊断性胸膜腔穿刺，有助于明确诊断和临床分期。通过胸膜腔穿刺引流后，取适量（50100ml）积液离心（2000r/min）取沉淀物进行包埋、活检。郑洋等研究发现，与积液细胞学检查比较，胸膜腔穿刺抽液取沉淀物包埋制片后，进行病理检查可显著提高确诊率（分别为77.27%和45.45%2 .闭式胸膜活检和胸腔镜检查:如需对肿瘤组织进行更精确的免疫组化检测和/或基因分型，可行胸膜组织活检。闭式胸膜活检术的诊断阳性率约为40%74%,采用CT引导的胸膜活检可提高其诊断敏感度。胸腔镜检查是MPE的辅助诊断方法，需排空积液后，在胸腔镜下对胸膜进行观察和（或）活检，适用于影像学检查发现可疑的胸膜异常，需行组织学诊断的患者。（四）生物标志物除积极寻求病理学金标准依据外,积液中的生物标志物检测也常用于MPE的临床诊断。Porcel等检测了416例患者胸膜腔积液中的癌胚抗原、CYFRA21-1、糖类抗原125、糖类抗原15-3的水平,结果显示,上述指标在MPE中均显著高于良性积液，若联合积液细胞学检测可使诊断率提高18%。DNA甲基化是恶性肿瘤的特征之一，有研究显示，MPE中DNA甲基化检出率为59%,而良性胸膜腔积液中则未检出。血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)在MPE的发生、发展过程中发挥重要作用，有学者发现VEGF在MPE中的浓度显著高于良性积液而将VEGF检测联合积液细胞学检测可使MPE阳性检出率提高24%上皮膜抗原主要在上皮细胞，特别是腺细胞胞膜上表达，可用于恶性细胞和反应性间皮细胞的区分。除诊断价值外，生物标志物也可作为辅助检查手段指导MPE的治疗，如MPE上清液中总细胞游离DNA浓度高于血浆，且无法取得肿瘤组织进行活检时，MPE更适于作为液体活检样本用于基因分型。(五)鉴别诊断MPE为渗出液，临床上需与漏出液鉴别。建议采用Light标准鉴定积液性质，具体标准：(1)胸腔积液总蛋白/血清总蛋白比值>0.5;(2)胸腔积液乳酸脱氢酶(lactatedehydrogenase,LDH)/血清LDH比值>0.6;(3)胸腔积液LDH水平大于血清LDH实验室正常值上限的2/3;符合上述任一条件者即可诊断为渗出液，无一符合则考虑为漏出液，应排除MPE的可能。此外，通过观察胸膜腔积液的外观亦可鉴别，如MPE一般呈血性、淡血性、浆液样，乳糜胸的积液呈牛奶样，脓胸的积液外观呈脓性，肺炎引起的胸膜腔积液及其他良性积液外观常呈棕褐色。推荐意见1目前MPE诊断的金标准仍是在胸腔积液细胞沉淀中找到恶性细胞或在胸膜活检组织中观察到恶性肿瘤的病理改变；超声等检查方法有各自的特点及优势，可依据不同情况使用（推荐级别：I级I三、肺癌合并MPE的分级临床上按积液量及影像学检查结果将MPE分为少量、中量、大量3个级别。常用影像学检查手段是CT（患者取仰卧位I少量MPE表现为积液最高位置通常在第4后肋间水平以下,积液量一般在500ml以下；中量MPE表现为积液最高位置通常在第4后肋间与第2后肋间之间水平，积液量一般在5001000ml;大量MPE表现为积液最高位置通常超过第2后肋间或积液已达肺门以上，积液量一般超过IOoOmlo四、肺癌合并MPE的治疗原则和策略肺癌合并MPE的治疗包括全身治疗和局部治疗。全身治疗即通过积极治疗肺癌原发疾病从而缓解MPEz是治疗肺癌合并MPE的基石。临床上需根据驱动基因的表达状态以及免疫分型对肺癌合并MPE患者给予相应的全身治疗，具体治疗方案参见中华医学会、中国抗癌协会和中国临床肿瘤学会发布的肺癌诊疗指南。局部治疗是针对原发性肺癌引起MPE的治疗手段，主要目的是缓解患者症状、提高生活质量。对于症状明显、合并较大量MPE的患者建议先选择局部治疗缓解症状。推荐意见2肺癌合并MPE应以积极的全身治疗为主，亦可同时采用局部治疗手段缓解症状、提高生活质量(推荐级别：I级I五、肺癌合并MPE的疗效评价标准肺癌合并MPE的疗效评价亦参考1980年世界卫生组织标准。(1)完全缓解(completeresponse,CR):积液消失，至少持续4周以上;(2)部分缓解(partialresponse,PR):积液显著减少,至少在50%以上,并维持4周以上；(3)无效：积液减少不足50%,或增加但不超过25%;(4)进展：积液显著增加或患者死亡。CR÷PR为有效。六、肺癌合并MPE的局部治疗(一)胸膜腔穿刺置管引流术胸膜腔穿刺置管引流术是通过穿刺-置管-引流的方式治疗胸腔积液的方法。对于有症状的肺癌合并MPE患者，可采用本方法缓解胸闷、呼吸困难的症状。荟萃分析显示，经胸膜腔置管引流术干预后，95.6%的患者呼吸困难等症状可获得显著改善。首次接受胸腔穿刺引流时，积液引流量应控制在6001000ml,还需注意控制排液速度,保障患者生命体征平稳。对于非危重症或急症患者，建议在超声引导下行胸膜腔穿刺引流术以提高安全性，并在治疗后行胸部X线、CT等检查以了解患肺复张情况。目前，胸腔积液引流术在临床上主要用于缓解症状、明确诊断，也可作为终末期患者的姑息治疗手段。如患者因留置引流管发生感染，建议优先采用抗生素治疗，必要时采用局部使用抗菌药物及更换引流管。推荐意见3MPE的局部治疗推荐首选胸膜腔穿刺置管引流术（推荐级别：I级工推荐意见4引流量及引流速度依据患者症状缓解程度决定，首次、单侧引流量一般不超过100oml（推荐级别：I级推荐意见5因留置引流管而发生感染者，应尽早采取经验性抗生素治疗，同时留取标本行病原学检查和药物敏感试验；如发展为脓胸，应按急性脓胸处理（推荐级别：工级（二）胸膜腔药物灌注治疗1 .化疗药物灌注：对于MPE患者，行胸膜腔穿刺置管引流术的同时，给予胸膜腔药物灌注抑制积液再生已成为常用的治疗方法。因化疗药在胸膜腔给药比全身给药的浓度高、局部疗效好、全身不良反应轻，故常选用。常用的胸膜腔灌注化疗药物有顺粕、卡钳、博来霉素。顺粕作为第一代粕类药物，抗肿瘤活性较强，在胸腔灌注中应用较为广泛。顺粕不仅能直接杀伤局部肿瘤，还能刺激引起胸膜炎和胸膜粘连，导致胸膜腔闭塞；此外还可通过胸膜毛细血管吸收进入循环，再通过多种方式抑制原发灶和转移灶，减少胸腔积液，是MPE的常用治疗方法。但晚期肺癌患者往往对化疗并发症(如恶心、呕吐、骨髓抑制)的耐受性较差，这使粕类等化疗药物的使用受限，因此临床上常采用化疗联合其他化药灌注，以达到减毒增效的目的。有研究显示，去甲斑蟹素不仅可抑制癌细胞增殖、下调VEGF表达、遏制癌细胞转移，还可降低化疗药物对细胞代谢平衡的影响，从而实现减毒增效的作用。将化疗药物斑螯酸钠维生素B6注射液联合顺粕行胸膜腔灌注可显著提高肺癌合并MPE的缓解率，改善患者生活质量。2 .化疗药联合抗血管生成药物灌注:抗血管生成是肿瘤治疗领域的研究热点之一，其与化疗药物联合进行腔内灌注给药是肺癌合并MPE的潜在治疗方案。促血管生成因子对MPE的发生和发展至关重要，血管内皮抑制素是迄今发现活性最强的内源性血管生成抑制因子。秦叔逵等报道了腔内应用重组人血管内皮抑制素单药或联合顺粕治疗恶性胸腹腔积液的前瞻性、随机对照、全国多中心11I期临床研究结果，重组人血管内皮抑制素单药治疗客观缓解率与顺粕单药相当分别为48.51%和46.39%,P>0.05),两药联合较单药可显著提高客观缓解率(63.00%,P=0.0189);在安全性方面，两药联用组不良事件发生率与顺粕单药组类似（P=0.2866在一项探究铀类药物联合重组人血管内皮抑制素胸膜腔灌注治疗MPE的荟萃分析中，纳入10项随机对照试验研究洪651例患者，研究结果显示，联合治疗客观缓解率（OR=4.08,P<0.001）、疾病控制率（OR=3.69,P<0.001龊著高于洛粕单药联合治疗显著提高患者生活质量OR=2.56,P<0.05%上述研究充分证实了胸膜腔灌注重组人血管内皮抑制素联合粕类对肺癌合并MPE患者具有良好的临床应用价值。除重组人血管内皮抑制素外，贝伐珠单抗也与血中游离的VEGF结合,抑制肿瘤新生血管的生成。在一项评估贝伐珠单抗联合顺粕腔内治疗非鳞NSCLC合并MPE的研究中，相比顺粕单药对照组，贝伐珠单抗联合顺粕方案的有效率更高（分别为83.3%和50.0%zP<0.05）,无进展生存时间（progressfreesurvivalzPFS）获益更高（分别为5.3和4.5个月，P<0.05在Tao等的研究中，21例晚期肺腺癌合并MPE的患者接受贝伐珠单抗联合化疗治疗，患者中位PFS和中位总生存时间（overallsurvival,OS）分别为7.8和25.8个月，MPE患者的PFS为22.2个月。以上研究初步揭示抗VEGF药物治疗肺癌合并MPE疗效确切，可有效控制MPE进展。推荐意见6建议采用化疗药物或联合其他药物进行胸腔灌注治疗，以提升MPE局部控制疗效。抗血管生成药物（如血管内皮抑素、贝伐珠单抗）的胸腔灌注治疗尚待药物说明书更新，使用须谨慎（推荐级别：口级3 .热灌注化疗：胸膜腔内热灌注化疗(hyperthermicintrathoracicchemotherapy,HITHOC)是指通过向胸膜腔内灌注热灌注液及化疗药物以实现对腔内肿瘤的治疗及预防。近年来，腔内热灌注是MPE治疗的研究热点之一，可单独或联合全身化疗应用于MPE的局部控制。在HITHOC中，灌注参数是影响疗效的重要因素。灌注温度需控制在42°C以下，灌注时间一般为60-90min,灌注容积依患者个体情况而定，最大不得超过6LoHu等对54例肺癌合并MPE患者行胸腔镜胸膜活检及HrrHOC治疗，中位OS达21.7个月，1年生存率为74.1%,且积液获得明显控制。研究者对晚期肺腺癌伴MPE患者行单纯手术或手术联合HITHoC治疗,两组患者3年生存率分别为0和24.3%o此外，化疗药物与整个胸膜腔表面的接触是HITHOC的治疗基础,因此化疗药物种类及浓度的选择也是影响HITHOC的重要因素。Ried等以42。C不同浓度的顺粕溶液对MPE患者行胸膜腔灌注治疗，发现灌注液中顺粕剂量为100mgm2时疗效及安全性最佳。有统计显示，HITHOC不良反应的总发生率为2.0%,常见有气胸、药物，性胸膜炎和穿刺部位疼痛等，因此有广泛远处转移、凝血功能障碍及心功能障碍者禁用。4 .生物反应调节剂灌注治疗：生物反应调节剂包括灭活病毒或细菌、细菌脂多糖、细胞因子、疫苗、抗体等，可刺激胸膜产生炎症反应，引起间皮细胞纤维化和粘连、阻塞胸膜间隙，进而减少胸腔积液生成。红色诺卡氏菌细胞壁骨架是治疗MPE常用的生物反应调节剂，其可通过增强巨噬细胞、T细胞和NK细胞的活性产生非特异性肿瘤杀伤作用，还能诱导产生内源性干扰素、肿瘤坏死因子和淋巴因子激活的杀伤细胞产生二重抑癌作用。白细胞介素2(interlukin-2,IL-2)对机体的免疫应答有重要作用，可促进T细胞增殖、增强NK细胞活性。一项纳入18项研究的荟萃分析比较了顺粕单药或联合IL-2治疗MPE的临床疗效，结果显示，联合治疗组获得更高的客观有效率(objectiveresponserate,ORR)和疾病控制率(P<0.001),患者生活质量显著改善(P<0.001),且IL-2未增加骨髓抑制、恶心/呕吐、胸痛等不良事件风险(P>0.055 .其他胸膜腔灌注疗法：近年来研究显示，自体肿瘤细胞衍生微粒(autologoustumorcell-derivedmicroparticles,ATMPs)作为一种新型载体不仅可将所携带的化疗药物精准递送到肿瘤细胞，还可通过多种机制有效克服化疗药物对正常细胞的杀伤和肿瘤细胞的耐药。ATMPs甲氨蝶吟胸膜腔灌注治疗11例晚期肺癌合并MPE患者的ORR为90.91%,中位生存时间为240do自体免疫细胞的胸膜腔灌注疗法以树突状细胞(dendriticcell,DC)-细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokineinducedkillerscellzCIK)为基础,在临床前研究和临床研究中已展现出了确切的疗效，且具有对多重耐药瘤株敏感、不良反应风险低等优势，其中DC-CIK胸膜腔灌注治疗肺癌合并MPE有效率可达82%,然而对肿瘤负荷大或免疫功能差的患者，其疗效受到显著制约。(三)胸膜固定术胸膜固定术是指通过向胸膜腔注入硬化剂，使脏、壁层胸膜贴合从而达到使胸膜腔闭塞，阻止胸膜腔液体积聚的目的。理想的硬化剂应具备以下特征：分子量大、局部清除率低、全身清除迅速、剂量-反应曲线陡峭、有化学极性、人体耐受且无/仅有轻微的不良反应等。滑石粉是应用较多的硬化剂，在一项in期临床研究中，分别采用胸腔镜喷洒滑石粉微粒和注入滑石粉匀浆两种方式行胸膜固定术，结果显示，两组胸膜固定术效果相似，成功率在67%82%之间，不良反应包括发热、胸痛、急曲市炎、急性呼吸窘迫综合征等。胸膜固定术应在患者胸水排空且症状缓解后应用。MPE患者胸膜固定术指征包括：(1)经化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗后胸腔积液仍不能控制；(2)胸腔积液导致患者呼吸功能受影响；(3)卡氏体力状态评分70分；(4)无癌性淋巴管炎患者可考虑采用胸膜固定术治疗。当患者预期生存时间3个月，拟粘连侧胸腔存在肺不张造成脏壁层胸膜贴合不良，胸膜腔内负压明显增高时，不建议采用胸膜固定术，而有可能再次行胸音吁术者也不宜行胸膜固定术。推荐意见7复发/难治西市癌合并MPE者，在充分知情的前提下，可考虑热灌注或者胸膜固定术等治疗手段(推荐级别：11级(四)电视辅助胸腔镜手术(video-assistedthoracicsurgeryzVATS)VATS常用于胸腔内疾病的诊断和治疗。有研究报道在VATS下行胸膜固定术的成功率为88%,积液复发率仅为18%,42%的患者可在术后7d内出院，中位OS为94do一项回顾性研究纳入了195例非鳞NSCLC伴MPE但无脑转移的患者,分别接受胸膜腔积液引流术加化疗或VAST联合化疗,结果显示，VATS联合化疗组患者中位OS高于引流联合化疗组（分别为25和11个月，P<0.05）,且在VATS亚组中，美国东部肿瘤协作组（EasternCooperativeOncologyGroup,ECOG）评分01分的患者生存获益高于ECOG评分2分的患者（分别为30和17个月P<0.01）,提示对于仅有壁层胸膜转移的NSCLC合并MPE患者，采取VATS治疗或可带来更好的生存获益。七、结语综上所述，肺癌是导致MPE最主要的病因，肺癌合并MPE的治疗应以全身治疗为基石，根据患者具体情况采取局部治疗。胸膜腔穿刺置管引流术是减少MPE、缓解呼吸困难等症状的有效手段。胸膜腔灌注化疗、化疗联合抗血管生成药物灌注治疗及腔内热灌注化疗均是目前主要的局部治疗手段。针对肺癌合并MPE的治疗虽已取得一定进展，但仍是目前临床中的难点之一，载药微球、自体免疫细胞、中药提取液灌注治疗等技术正在火热研究中。因此，探寻疗效更优、不良反应更小的治疗方法来控制MPE仍是任重而道远的挑战。