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胎儿生长受限宫内脑损伤相关机制研究进展2023摘要胎儿生长受限(fetalgrowthrestriction,FGR)脑损伤的发病机制可能与氧化应激及神经炎症有关，但确切机制尚不清楚。本文主要围绕FGR子代脑损伤相关的解剖学改变、潜在的病理生理过程以及不同脑细胞类群参与FGR的具体分子机制进行综述。【关键词】胎儿生长迟缓；神经发育障碍；少突神经胶质；神经元胎儿生长受限(fetalgrowthrestriction,FGR)指胎儿在宫内未达到其基因决定的生长潜能，是产科常见的疾病之一。其诊断以胎儿超声估测体重或腹围低于相应胎龄第十百分位为标准。流行病学调查显示，我国FGR的发病率为6.39%,其病死率是正常发育胎儿的610倍1o在各器官系统中，胎儿神经系统极易受到FGR的不良条件的影响2o根据发生时间，FGR可分为早发型(孕32周前)和晚发型(发生于妊娠晚期I晚发型最常见，占70%80%;早发型FGR占20%25%,其特征是整个孕期的全面生长受限，常与更广泛的脑损伤有关3o既往研究表明，神经元总数减少和脑白质损伤是FGR胎儿脑损伤的主要病理生理特彳IH4o健康与疾病的发育起源理论提出，胎儿所处的宫内不良环境可导致机体永久性改变，胎儿的脑组织结构异常也可持续存在，导致子代远期的运动和感觉神经发育缺陷、认知和学习障碍，以及脑性瘫痪（简称脑瘫）等神经行为异常5-7z严重影响子代的生存质量，且给家庭及社会带来巨大的精神和经济负担。本文综述FGR胎儿神经系统异常的表现及分子机制，为探索FGR胎儿脑损伤提供新的思路。一、FGR胎儿脑组织的改变多项研究表明，FGR胎儿及新生儿可伴有脑组织发育异常的表现，包括脑组织体积减小和脑组织结构改变其中神经元和脑白质损伤是FGR胎儿脑损伤的主要病理特征8-10o既往研究通过对FGR胎儿的影像学检查和死胎尸检，利用胎盘功能不全和FGR的动物模型，发现FGR子代存在大脑总体积的减少、灰质和白质亚结构的丢失等解剖学改变5o在细胞水平，灰质区域表现为细胞数量减少及皮层结构稀疏且杂乱，脑白质区域则表现为少突胶质细胞成熟延迟，无髓鞘轴突较多，髓鞘覆盖较薄，且有星形胶质细胞增生和神经炎症的证据11-120近年来，随着全脑结构网络高级成像技术的出现，FGR子代神经网络连接的改变成为近期研究的热点。研究表明，1岁及6岁FGR儿童大脑的结构性连接发生了显著改变，特别是皮质-纹状体-丘脑束，这些改变与子代运动、认知及社会情绪改变等不良神经发育结局相关13-14oFGR会对子代脑组织的结构、功能及远期神经发育产生多种不良影响探索FGR脑损伤的病理生理过程及发病机制，对早期识别、早期干预具有重要意义。二、FGR脑损伤的病理生理过程FGR病因复杂，主要包括母体因素（妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、感染性疾病等胎盘因素（前置胎盘、胎盘早剥等）及胎儿因素（多胎妊娠、染色体异常），这些因素均可导致原发或继发的胎盘功能障碍，主要表现为胎盘血管重铸不良及胎盘血流灌注下降，继而胎盘功能下降，影响母胎之间物质转运，导致FGRo因此，胎盘循环受阻-胎盘血流灌注不足-胎儿缺血缺氧是FGR发病过程中最常见的病理生理改变15-161胎儿长期慢性低氧血症会影响其正常的生长发育。此外胎盘功能障碍也可影响母胎之间的营养传递，引起胎儿内分泌环境紊乱及低血糖，导致生长速度下降。当胎儿长期慢性缺血、缺氧时，可触发其血流的重新分配以代偿低氧血症,即通过减少非必要血管床（如肝脏、骨骼肌）的血流量和重新分配心输出量以保证对大脑、心脏、肾上腺等相对重要器官的氧和营养供应，这一过程称为脑保留17o这种胎儿心输出量的重新分配是一种代偿，旨在保护脑组织的底物供应，从而确保胎儿存活。尽管脑保留现象使得大脑受到的影响相对其他器官较小，但实际上在发生脑保留的子代中仍可观察到明显的中枢神经系统发育减退现象180在FGR子代中,脑保留作用与子代认知功能障碍和智力水平下降有关，提示脑保留作用并不能保护胎儿大脑正常的结构和功能19O三、FGR脑损伤的机制FGR子代的脑损伤是由最初的缺血缺氧或炎症性反应所触发的级联事件。目前，FGR缺乏公认权威的动物模型，既往的许多研究通过子宫动脉结扎、低蛋白摄入诱导等方式构建了羊、猪、兔等FGR动物模型以探索胎儿脑损伤的机制，但目前仍无定论。动物研究发现，与正常生长羔羊相比，FGR羔羊白质内氧化应激标记物8-羟基脱氧鸟苗的水平显著升高，提示氧化应激可能是导致脑损伤的关键机制20o此外，神经炎症在新生儿缺氧缺血性脑损伤中普遍存在，也被认为是脑损伤的重要环节21o一项研究通过FGR仔猪模型证实了FGR胎脑中的神经炎症反应，具体表现为星形胶质细胞密度增加、激活的小胶质细胞数量增加及促炎细胞因子水平升高22o近年来通过对兔FGR模型中胎脑的质谱研究发现，FGR胎儿代谢的改变也可通过影响神经元活性、氨基酸水平、脂肪酸谱和能量代谢介导脑损伤23Jo神经血管单元(neurovascularunit,NVU)是一组紧密相关的细胞和细胞外结构的集合，包括神经元、胶质细胞(少突胶质细胞、小胶质细胞及星形胶质细胞)和血管系统。NVU中各组分共同运作以调控细胞代谢及底物供应，在大脑结构和功能中起着至关重要的作用24o研究表明，FGR胎儿发育中的大脑可发生NVU的破坏250从NUV的组成出发，有助于了解FGR脑组织损伤的分子机制为早期干预提供研究方向和靶点。1.神经元损伤：神经元在NVU中扮演着重要角色，神经元的正常分化和功能特化、神经元迁移的准确性以及突触重塑和可塑性的正常进行为大脑的正常功能和认知发育奠定了坚实的基础。此外，NVU通过神经递质的释放和神经元活动的调节直接或间接影响附近的血管调节和血流动力学，通过与其他NVU组分密切协作,维持脑组织的正常功能和代谢状态。FGR胎儿由于胎盘功能障碍而处于缺血缺氧状态，导致细胞内氧化应激、线粒体功能障碍和细胞凋亡等损伤，同时胎盘血管重铸使得葡萄糖和氨基酸的输送减少，这种能量代谢紊乱也会对未成熟神经元的生长产生不利影响26LFGR时炎症反应的激活也可通过多种信号通路介导神经元凋亡和破坏。具体而言，当脑组织氧含量减少、营养供应不足时，胎儿大脑发生级联的细胞和生化事件，如小胶质细胞活化、星形胶质细胞增多及促炎细胞因子的释放等27o促炎细胞因子如白细胞介素-10、肿瘤坏死因子-讲口白细胞介素-6等是参与细胞间通讯的小分子信号糖蛋白，在脑和血液中由多种细胞释放以应对缺氧损伤。这些促炎细胞因子通过复杂的相互作用网络促进神经元损伤的进展，如诱导白细胞浸润和黏附分子表达，刺激包括一氧化氮合酶在内的神经元损伤介质的合成，诱发神经元损伤和死亡28o此外，在FGR仔猪中还发现了胎脑神经元中核因子-KB通路的异常激活22JO核因子-KB可以诱导小胶质细胞激活，活化的小胶质细胞通过分泌促炎或抗炎细胞因子从而介导炎症反应，这种NUV中细胞间的相互作用可能导致持续性的脑损伤。然而由于伦理和技术的限制，目前FGR相关的神经元损伤的研究仍依赖于动物模型或细胞实验29,其结果无法完全反映人类胎儿的情况。此外，FGR引起的神经元损伤涉及多种机制，如氧化应激、兴奋性毒性和神经炎症等，这些机制相互交织并相互影响，导致了研究的复杂性。故FGR相关神经元损伤的详细机制仍需进一步研究。2.少突胶质细胞成熟延迟及髓鞘化障碍：近年来通过对几种不同方式诱导的动物模型的研究发现，FGR的脑白质损伤可表现为少突胶质细胞的成熟延迟及髓鞘化障碍。在胚胎第19天双侧子宫动脉结扎诱导的FGR大鼠模型中，14和21日龄的新生鼠中，成熟少突胶质细胞的多种标记物表达均降低，包括髓鞘碱性蛋白、蛋白脂质蛋白、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白及髓鞘膜本身。然而，少突胶质前体细胞的数量没有变化，也没有细胞凋亡的证据，这表明成熟少突胶质细胞的相对数量减少不是源于凋亡，而是源于少突胶质细胞成熟进程停滞，且这一进程的停滞发生在少突胶质细胞发育的髓鞘前期阶段30JO有研究通过妊娠期低蛋白饮食诱导FGR大鼠模型，结果发现FGR新生鼠脑白质中髓鞘碱性蛋白阳性神经纤维密度降低,成熟少突胶质细胞密度和总数亦减低，而未成熟少突胶质细胞密度则无变化,进一步证实FGR脑白质的损伤原因是髓鞘形成缺陷和少突胶质细胞成熟障碍31Jo少突胶质细胞成熟和髓鞘化通常涉及少突胶质细胞分化的负调控因子和正调控因子之间的相互作用。少突胶质细胞成熟障碍可来源于抑制分子的激活，其中3个重要负调控因子是Wnt-连环蛋白、骨形态发生蛋白(bonemorphogeneticproteinzBMP)和NotCh信号通路。在人类新生儿脑白质损伤中，发现未成熟的髓鞘前少突胶质细胞中Wnt通路的异常激活32o对FGR新生小鼠的研究发现，BMP4表达增加不仅导致梗死体积增加，而且导致少突胶质细胞成熟受损和髓鞘丢失，但BMP信号通路的缺陷是否可以解释人类FGR的髓鞘形成障碍,目前尚不清起30oNotCh信号通路也可抑制少突胶质细胞成熟和髓鞘形成，在缺血缺氧时该通路可异常激活从而参与FGR胎儿的白质损伤。在小鼠模型中，抑制Notch通路也被证明可以发挥脱髓鞘后的神经保护作用33o在成人脱髓鞘疾病模型中，使用中药抑制剂（如梓醇）已被证明可以靶向该通路从而促进髓鞘再生34,但这一通路在FGR白质损伤模型中的作用尚待进一步验证。非编码RNA可调节转录后基因表达，在调节少突胶质细胞分化中发挥关键作用35o微小RNA是由22个核苗酸组成的短的、非编码RNAo有研究诱导删除了小鼠少突胶质谱系中微小RNA加工所必需的核糖核酸酶DiCer,发现此少突胶质谱系微小RNA缺陷的小鼠模型表现为少突胶质细胞成熟速率减慢及髓鞘化障碍36JO此外，少突胶质细胞的成熟依赖于氧化磷酸化产生的三磷酸腺苜,是一个能量驱动、线粒体依赖的过程371在发育中的大脑，缺氧缺血可通过增加细胞内活性氧的产生而导致线粒体功能障碍，或直接减少线粒体的数量38有研究观察了线粒体功能对人少突胶质细胞系的影响，通过向脑缺血模型小鼠移植外源性健康线粒体,成功恢复了整体线粒体水平，促进了少突胶质细胞前体细胞的存活、增殖及髓鞘形成，提示线粒体功能障碍可能也是成熟少突胶质细胞减少的机制之一393.脑血管系统损伤：除了对脑组织整体生长产生不利影响外,越来越多的证据表明FGR也会影响血管系统的发育。Castillo-Melendez等40通过子宫动脉结扎诱导FGR胎羊模型，观察新生羔羊脑血管的变化，发现FGR脑组织中存在血管重塑和血管异常，表现为血管星形胶质细胞和周细胞附着丧失，脑血管密度降低，血管内皮细胞增殖减少40周细胞在多个脑区中的覆盖率降低可能导致这些区域的微血管不稳定，从而增加脑出血的发生率该研究在FGR羔羊中观察到的生发基质微出血也证实了这一观点40Jo在脑血管系统中，内皮细胞排列是血脑屏障的解剖学基础，也是NVU的重要组分之一，其增殖下降可进一步导致FGR胎儿的脑血流灌注不足和白质脆弱性增加。上述研究还发现，血管内皮生长因子表达减少与内皮细胞增殖减少相结合是FGR胎儿脑血管密度下降的可能原因40oBell等41通过内皮集落形成细胞给药诱导FGR胎羊中血管密度增加，这一过程同时伴有血管内皮生长因子的表达增加，不仅证实了Castillo-Melendez等40的观点，也为FGR子代脑损伤的干预提供了新的靶点。探究FGR胎儿脑组织中NVU的结构改变及相互作用,对于深入理解FGR脑损伤机制、指导潜在治疗策略以及临床应用具有重要价值。然而现阶段对于FGR脑损伤的研究主要依赖于人体临床观察和有限的动物模型缺乏可靠的细胞和动物模型限制了对NVU在FGR脑损伤中机制的深入理解。四、新技术用以探索胎儿脑损伤的机制近年来，随着生物科学技术的发展与革新，各种前沿技术逐步应用于胎儿脑损伤的机制探索中。单细胞测序技术能够对脑组织中不同类型细胞进行高通量测序通过分析细胞的转录组信息寻找差异基因以探索FGR脑损伤的机制42Jo光遗传学技术利用光敏蛋白及荧光蛋白通过光学手段调控及探测特定神经元亚群甚至单个神经元的电活动，从而研究在生理和病理情况下神经环路的功能及其潜在调控机制。目前光遗传学技术已应用于创伤性脑损伤及成人脱髓鞘疾病的研究中，为解析胎儿NVU与脑损伤的关系提供了一种新的思路和手段43-44o类器官技术是一种利用体外培养的三维组织结构来模拟真实器官生理和病理过程的技术。通过培养类脑细胞、神经元和脉络丛等组织形成类脑形态，可以模拟胎儿大脑的生理活动状况。在类器官模型中模拟脑出血、缺氧缺血等常见的脑损伤病理过程,可以探索胎儿脑损伤的病理变化及其机制。目前类器官技术已应用于探索产前缺氧导致神经发育障碍的机制中，具有较高的仿真效果，可以在体外有效地模拟胎儿大脑生理与损伤的过程，补充了当前动物模型中的不足,为深入研究胎儿脑损伤病理机制提供了技术支持45Je前沿技术在产科领域的融合有望在未来揭示FGR胎儿脑损伤的病理生理过程及分子机制，有助于优化高风险孕妇的临床诊疗，提高患儿的生存质量。五、总结与展望FGR子代脑损伤的机制复杂，NVU中各组分的改变在胎儿脑损伤中发挥着重要作用，了解NVU各组分的相互作用有助于揭示FGR脑损伤的细胞和分子机制。然而，FGR脑损伤的机制复杂，涉及多个因素和组分的相互作用，目前NVU在FGR脑损伤中的具体作用及其与其他机制的关系尚不清楚。现阶段仍需开展大规模临床队列研究以了解FGR脑损伤更深远的神经系统影响设计严密的动物实验结合前沿技术探索FGR脑损伤的分子机制，为干预及治疗提供靶点，从而改善FGR子代围产期结局及远期的神经系统预后。参考文献1 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