2024肝细胞癌伴微血管侵犯诊断和治疗中国专家共识（完整版）.docx

2024肝细胞癌伴微血管侵犯诊断和治疗中国专家共识（完整版）摘要肝细胞癌（以下简称肝癌）是我国常见的恶性肿瘤之一，手术切除是首选的治疗方法，但术后复发转移率高。目前证据表明微血管侵犯（MVI）是导致肝癌复发转移的独立危险因素，但是目前国际上对于MVl的诊断、分型、预测和治疗仍存在较多争议。为更好地指导肝癌伴MVl的诊断和治疗，中国医师协会肝癌专业委员会组织国内相关领域专家，经过多次讨论和修改，形成肝细胞癌伴微血管侵犯诊断和治疗中国专家共识（2024版）,以供国内同行参考。关键词肝细胞癌；微血管侵犯；诊断；治疗；共识肝细胞癌（以下简称肝癌）是我国第5种最常见的恶性肿瘤，每年新发病例约为40万例，死亡率仅次于肺癌，居全部恶性肿瘤死亡原因的第2位11o手术切除仍是我国肝癌的首选治疗方法，但术后5年总体复发率高达70%2-3；肝移植术后5年复发率为4.3%57.8%4-7。肝癌极易侵犯血管造成血行转移，可能是造成肝癌复发转移的主要原因。微血管侵犯（microvascuIarinvasion,MVI）主要指仅能在显微镜下观察到、在覆衬有内皮细胞的微小血管腔内存在的癌细胞巢团，多见于肿瘤包膜内和癌旁肝组织内的门静脉微小分支。MVI是导致肝癌复发转移的独立危险因素，其生物学特性和预后作用日益受到重视，但目前国际上对于MVl的诊断、分型、预测和治疗仍存在较多争议。为此，中国医师协会肝癌专业委员会基于现有的循证医学证据，尤其是我国学者在肝癌伴MVl领域取得的研究成果，组织共识委员会的多学科专家进行多次讨论，形成肝细胞癌伴微血管侵犯诊断和治疗中国专家共识(2024版)(以下简称共识)。随着新的循证医学证据不断出现，本共识将随之进行更新和完善。本共识中循证医学证据等级评估参照证据评价与推荐意见分级、制定和评价(gradingofrecommendations,assessment,deveIopmentandevaluation,GRADE)8-9,见表1。证据评价分级的指导原则法(http:/www.gradeworkinggroup.org)和牛津循证医学中心2011版。专家推荐的强度参照GRADE对推荐意见分级的指导原则。本共识已在国际实践指南注册与透明化平台(http:/www.guideIines-)注册,注册号：PREPARE-2024CN185o一、MVI的诊断和分型(一)发生率、病理诊断和分型已有研究结果显示：肝癌MVl的发生率为17.0%93.4%10-211oMVI发生率与肿瘤长径呈正相关，长径3cm的肝癌MVl发生率为17.0%40.6%16,18,21-26;长径为35cm的肝癌为31.0%42.5%22-23,27-28;长径5cm的肝癌为46.2%93.4%23,27,29-33;多发性肝癌为9.9%81.3%4,13,17,23,34-37;符合米兰标准的肝癌为9.9%54.0%4,13,3839o已有研究结果显示：MVl的部分病理特征，例如侵犯微血管的数量40-43、分布情况43-45、巢团内癌细胞计数40,43,46、侵袭性分型42和侵犯具有肌层的微血管44等，均显著影响肝癌预后。Roayaie等44将MVl定义为显微镜下微血管可见肿瘤细胞，并依据侵犯的微血管是否存在肌层，以及距肿瘤21cm2个危险因素将MVl分为Bl型：存在MVI但无其他危险因素；B2型：MVI合并1个危险因素；B3:MVI合并2个危险因素。也有学者将MVl定义为镜下发现肝癌侵犯门静脉、肝静脉、微动脉及淋巴管中的一个或多个38,46oIguchi等46依据巢团内癌细胞计数及MVl数量将MVl分为低危型：存在MVl但无其他危险因素；高危型：MVl数量22个或巢团内癌细胞计数250个。Feng等42将MVl区分为非侵袭性(游离型和粘连型)和侵袭性(侵袭型和突破型)，并结合MVI数量将MVl分为：I型，非侵袭性MVl且数量5个；Il型，侵袭性MVl或数量5个；川型：侵袭性MVl且数量5个。但是，目前MVl分型均基于非客观指标，尚需要多中心大样本研究加以验证。本共识推荐使用原发性肝癌病理诊断指南的MVI病理分级标准：Mo级：未发现MVI;M1级：W5个MVI,且发生于近癌旁肝组织区域(WICm)；M2级：5个MVI,或MVl发生于远癌旁肝组织区域(1cm)10。已有研究结果显示：按照该标准区分MVl可以更准确地评估早期肝癌患者的预后，Mo级、Ml级、M2级患者肝切除术后的中位总生存时间(OVeraIlsurvival,OS)分别为61.1、52.7、27.4个月(P0.001),中位无瘤生存时间(diseasefreesurvival,DFS)分别为43.0、29.1、13.1个月(P0.001)20,47o推荐意见1:建议使用原发性肝癌病理诊断指南推荐的MVl病理分级标准：Mo级：未发现MVI;M1级：W5个MVI,且发生于近癌旁肝组织区域(WlCm);M2级：5个MVI,或MVl发生于远癌旁肝组织区域(1cm)(证据等级：B；推荐级别：强推荐)。(二)标本取材法目前肝癌切除标本的常用取材方法有3点法、7点法、13点法和肝癌影像-数字化大体病理(imagematchingdigitalmacro-sIide,IDS)等(图Do海军军医大学第三附属医院团队的研究结果显示：“7点法”对于MVl的诊断率与“13点”相当(47.1%比与.3%,P=O.517),均显著优于“3点法”的34.5%(P=0.048),但“7点法”较“13点法”更为简便和实用20。已有研究结果显示：为了提高MVl的检出率，癌旁组织取材点的个数不应固定不变，应与肿瘤长径和数目呈正相关，长径为13cm、35cm、5cm和多发肿瘤的癌旁组织内，取材数应至少达到4个、6个、8个和8个，但该建议仍需更多研究予以验证45。IDS是指对整个肝癌切除标本进行切片固定，再进一步借助全切片扫描(whoIeslideimaging,WSI)技术获得优质的可视化数字图像，最后根据扫描仪相匹配的软件对图像进行分析和诊断，包括MVl在内的肝癌病理学特征。IDS相较于传统的“7点法”可以显著提高MVI的检出率48。但是IDS对于设备要求高且读片工作量大，在目前人工智能诊断尚不成熟的情况下，其大范围应用受到限制49。图1常见的病理学检育标本取材方法IA：3点法；IB：7点法；IC：13点法：II)：肝棉影像数字化大体法理FigureI(Iommon>ullol<>gi<'4rxaidti<>nonH>rrimen<-ollr<*li<HiI:3oirmt4lMM;IB:7-M>iMInTIMMI;IC:l3"N>intMrnrlMM;ID:liercancerimaging-imagematchingdigitalmacrosli<lePalhCIOgy推荐意见2：推荐使用“7点法”对肝癌标本进行取材(证据等级：B；推荐级别：强推荐），有条件的医学中心可使用IDS（证据等级：C;推荐级别：强推荐）。（三）临床分型结合病理分型和临床特征的临床分型不仅能更准确地预测肝癌伴MVl的预后，也可以细化肝癌伴MVl的临床治疗。Zhang等50将AFP、肿瘤包膜、肿瘤长径、HBeAg,乙型病毒性肝炎（以下简称乙肝）病毒脱氧核糖核酸（hepatitisBvirusdeoxyribonucleicacid,HBV-DNA）肿瘤个数和食管/胃底静脉曲张等变量构建为列线图，可将肝癌伴MVl患者进行临床预后分型。海军军医大学第三附属医院团队的研究结果显示：肝癌患者的预后与AFP,是否存在肝硬化、肿瘤个数、肿瘤长径、MVI个数及分布显著相关，用这些因素建立的列线图通过计算得分可将患者分为3型，此临床分型可以准确预测预后，且仅有C型患者能从术后辅助性TACE治疗中获益51。但上述临床分型的可推广性尚需进一步验证。二、MVI预测MVI是目前可指导肝癌复发防治的最重要的病理学特征。MVl诊断依赖于对术后切除标本的组织病理学检查，而非对术前穿刺活组织病理学检查。但术后病理学检查的结果具有滞后性，不利于将MVl信息用于指导术前和术中治疗决策，由此，凸显术前预测MVl的必要性和重要性。目前可用于预测MVl的因素包括临床特征52-54、影像学特征55-56、影像组57-59、蛋白组60和基因组61-62等各种组学研究提供的MVl相关特征。将影像组学特征应用于MVl预测的报道较多，但此类研究均存在样本量较小、缺乏外部验证、纳入患者的标准不统一等问题。总体而言，目前利用单一因素预测MVl的准确性均不理想，尤其是特异性较差。此外，报道的结果仍需多中心大样本资料加以验证。多因素联合较单一因素可提高MVl预测的准确性。Lei等63提出了MVI预测模型-EHBH列线图法，该研究纳入1004例早期肝癌患者，列线图模型包括肿瘤长径、肿瘤个数、肿瘤包膜、AFP水平、PLT计数、HBV-DNA水平和影像学典型增强特征等7个因素，在最佳临界值为200时受试者工作特征曲线下面积(areaunderthereceiveroperatingcharacteristiccurve,AUG)灵敏度和特异度分别为0.81,73.5%和76.6%。Lee等64报道用AFP水平、异常凝血酶原(des-gamma-Carboxyprothrombin,DCP)水平、瘤周强化和瘤周低密度等4个因素联合预测3cm肝癌的MVI的发生概率，共纳入了2家医学中心377例患者，其AUC、灵敏度和特异度分别为0.87、65.2%和85.9%。四川大学华西医院团队报道纳入2160例患者的MVI预测研究，结果显示：AFP水平、DCP水平、肿瘤长径、卫星结节、AST及AST/ALT比值联合预测MVI的AUC为0.8065。Sun等66比较了上述预测方法，结果显示：EHBH列线图在目前所有预测方法中稳定性与可靠性最佳。推荐意见3：建议肝癌患者术前进行MVl预测，推荐使用EHBH列线图预测MVI(证据等级：B;推荐级别：强推荐)。三、MVI指导治疗选择肝癌伴MVl的治疗遵循保障安全性和改善肿瘤学预后2个主要原则。在保障治疗安全的前提下，根据肿瘤情况和MVl信息，首次治疗应选择对原发病灶及MVI根治性较佳的方法，并强调多学科综合治疗，以降低复发率，延长生存时间，改善生命质量。（一）首次根治性治疗对于肝癌伴MVl的首次治疗，比较不同治疗方法疗效的报道较少，且缺乏前瞻性研究。已有研究结果显示：术前预测为MVl高危的小肝癌（长径W3cm）患者，肝切除术尤其是解剖性肝切除术5年DFS及OS显著优于经皮肝穿刺肝癌射频/微波消融术（percutaneousradiofrequencyablation,PRFA/percutaneousmicrowavecoaguIationtherapy,PMCT）,而低危患者的肝切除术与PRFA/PMCT疗效相似16,26,67-68o对于符合米兰标准的肝癌患者，MVI阳性患者的肝移植远期预后优于肝切除术，而在阴性患者中解剖性肝切除术与肝移植的预后无显著性差异69-70o但也有研究结果显示：与肝切除术比较，肝移植并不能使可切除肝癌伴MVl患者生存获益，只能使MVl阴性患者获益71。MVI预测研究起步不久，尚需更多临床试验充实其准确指导早期肝癌治疗决策的证据。推荐意见4：对于肝癌可切除的患者建议首选手术切除（证据等级：B；推荐级别：强推荐）；对于长径W3cm且MVl预测为低危的患者可以选择手术或PRFA/PMCT（证据等级：C;推荐级别：弱推荐）。（二）术后复发防治1 .新辅助治疗已有研究结果显示：新辅助TACE导致的肿瘤坏死程度与术后病理学检查中的MVI检出率呈负相关72-73。海军军医大学第三附属医院团队的研究结果显示：在TACE后坏死面积>90%的肿瘤切除标本中，MVI的检出率低于术前未行TACE的对照组(8.1%比34.2%,P<0.05),坏死面积为60%90%两组检出率相似(47.1%比43.3%,P>0.05),坏死面积<60%TACE组的检出率显著高于对照组(88.0%比48.0%,P<0.05)73;总体而言，肝切除术前新辅助TACE不能降低MVI总体发生率及改善预后73-74。Kim等75对符合米兰标准的肝移植患者给予新辅助TACE,结果显示：该治疗不能降低MVl的发生率及改善远期生存。目前尚缺乏新辅助TACE对术前预测MVl高危患者的疗效报道。海军军医大学第三附属医院团队的1项随机对照研究结果显示：术前放疗不能降低MVl高危者肝切除术后复发率和延长总体生存时间，但该研究样本量较小，其结果仍需大样本前瞻性研究验证76。推荐意见5:暂不建议对MVl预测高危肝癌患者单独使用TACE或放疗作为新辅助治疗(证据等级：C;推荐级别：弱推荐)；为降低术后复发率，鼓励在此类患者中开展新辅助治疗临床试验(GPS)o2 .术中治疗解剖性肝切除术对病理MVl阳性肝癌患者的远期疗效优于非解剖性肝切除术26,77-89,且腹腔镜肝切除术与开腹肝切除术的疗效相似90,而MVI阴性患者则不能从解剖性肝切除术中获益83,87-88o在肝切除术患者中，除手术方式之外，切缘的宽度也与预后密切相关。宽切缘(切缘距离21Cm)切除显著延长MVl阳性患者的DFS和0S81,89,91-94;其预后价值甚至比解剖性肝切除术更重要95-99;但MVI阴性患者能否从宽切缘切除获益仍存在争议93-94,99-100o此外，1项前瞻性Il期临床试验报道术中放疗显著改善窄切缘的中央型伴MVl阳性肝癌患者的术后DFS及OS,但对MVl阴性患者无此作用。MVI所致肿瘤肝内播散转移是患者死亡的主要原因101。在保证手术安全的前提下，术中宜减少、减轻对肝脏及肿瘤的挤压、翻转，行原位切除可减少和避免肝内播散转移的风险。先行离断或阻断相应的流域血管也有利于减少此风险。推荐意见6：建议对MVl预测高危肝癌患者行解剖性肝切除术或保证切缘距离21Cm(证据等级：B；推荐级别：强推荐)；如果不能行解剖性肝切除术或不能保证切缘距离21cm,有条件的医学中心可行术中放疗(证据等级：C;推荐级别：弱推荐)。3 .术后辅助治疗肝癌伴MVl患者的术后辅助治疗主要包括以下措施：(1)抗病毒治疗。对于有乙肝背景的肝癌伴MVl患者，规范化的抗病毒治疗既可保护肝功能，又可降低复发率并改善远期生存。已有研究结果显示：术前抗病毒治疗可显著降低MVI发生率102-104,术后持续抗病毒治疗可显著延长DFS和OS89,105-109。目前常用的抗HBV核昔类似物/核甘酸类似物药物包括恩替卡韦、富马酸替诺福韦和丙酚替诺福韦等。(2)辅助性TACEoTACE是国内最常用的肝癌肝切除术后辅助治疗手段,治疗周期短且安全性较高。较多研究结果显示：TACE降低肝癌伴MVl患者的复发率并延长生存时间89,114,但对MVl阴性者无此作用115116o已有研究结果显示：术后2次辅助性TACE的疗果优于1次，但该结果的可靠性仍需进一步证实117o此外，东方肝胆MVl临床分型中仅有C型能从辅助性TACE获益,A型和B型能否获益仍需进一步研究51L(3)辅助性放疗。2项前瞻性研究结果均显示：肝切除术后辅助性放疗显著延长肝癌伴MVl患者的DFS及0S118-119,对窄切缘者更具有优势。另有回顾性研究结果显示：术后辅助性放疗优于辅助性TACE,但此方面的研究证据尚少120-121。肝癌伴MVI的术后放疗技术推荐采用常规分割调强放射治疗，总剂量5060Gy,靶区建议包括手术切缘旁开1.02.0cm的肝实质。(4)辅助性肝动脉灌注化疗(hepaticarteriaIinfusionchemotherapy,HAlOo国内1项纳入315例肝癌伴MVl患者的多中心随机对照研究结果显示：基于FOLFOX化疗方案的术后辅助性HAIC较对照组显著降低复发率122o另1项纳入11项研究共1290例患者的荟萃分析结果显示：术后辅助性HAIC可使肝癌伴MVl亚组患者生存获益123o(5)术后靶向治疗或靶向联合免疫治疗。虽然STORM试验124未能证实索拉非尼可降低肝癌术后复发，但其他文献报道术后索拉非尼125-1271或仑伐替尼128-129可以使肝癌伴MVI者获益。阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体(T+A)方案辅助治疗研究(IMbraVeo50研究)中期分析已达到了DFS的主要终点，该治疗使高复发风险者的复发/远处转移或死亡风险下降28%(DFS的HR=O.72),提示T+A方案可作为肝癌伴MVl患者的有效辅助治疗130。海军军医大学第三附属医院1项纳入198例肝癌伴MVl患者的前瞻性随机对照研究已达预设终点131,与主动监测比较，信迪利单克隆抗体可显著延长DFS(27.7个月比15.5个月，P<0.001）,但还需进一步随访以确认OS的差异。此外，尚有多项Il期或Ill期的靶免治疗预防肝癌术后复发的临床研究结果有待公布。在选择靶免治疗前需评估患者的一般体力状态、肝功能状态和治疗风险等，基线评估及不良反应处理等建议参照中国医师协会肝癌专业委员会发布的肝细胞癌免疫治疗中国专家共识（2021）132及肝细胞癌分子靶向药物临床应用中国专家共识（2022）133。（6）术后局部治疗联合系统治疗。术后联合辅助治疗可能优于单一辅助治疗，例如TACE联合抗病毒治疗105优于单用抗病毒治疗或TACE,TACE联合索拉非尼134优于单用索拉非尼或TACE等，但上述均为回顾性研究，未来仍需更多证据加以明确。（7）肝移植术后辅助治疗。对于MVI阳性肝癌行肝移植者，除常规的早期调整免疫抑制剂方案外，文献报道针对预防肝癌伴MVl移植后复发的治疗手段还包括系统化疗135和血浆置换136等，但仍需前瞻性研究进一步明确疗效。推荐意见7：建议对乙肝背景肝癌患者术后常规进行抗病毒治疗（证据等级：A；推荐级别：强推荐），对于术后病理学检查诊断MVl阳性患者还应依据实际情况推荐以下至少1种辅助治疗：T+A（证据等级：A；推荐级别：强推荐），信迪利单克隆抗体（证据等级：A；推荐级别：强推荐），TACE（证据等级：B;推荐级别：强推荐），放疗（证据等级：B；推荐级别：强推荐），HAIC（证据等级：A；推荐级别：强推荐），仑伐替尼或索拉非尼（证据等级：C;推荐级别：弱推荐）。（三）复发后治疗文献报道MVl阳性肝癌较MVl阴性肝癌有复发率高、易于肝外转移和进展快等特点137742L已有研究结果显示：MVI阳性肝癌复发且处于BCLC0/A期者，再切除和RFA的疗效优于TACE,但BCLCB/C期者3种治疗的疗效相似143。参考肝细胞癌术后复发和转移的多学科管理：国际专家共识144,结合共识委员会讨论意见，本共识建议：即使MVl阳性肝癌复发后预后较差，但如果符合PRFA/PMCT指征则首选该治疗；如果复发灶为单发、无门静脉主干癌栓且至复发时间(timetorecurrence,TTR)1年，可考虑手术切除。同时，复发灶行综合治疗的效果优于单一治疗，如前次MVl阳性的复发性小肝癌患者行TACE联合RFA145-146或索拉非尼联合RFA147的疗效优于单用RFA；前次MVl阳性的复发性不可切除肝癌行TACE联合索拉非尼的效果优于单用TACE148等。因此，MVI阳性肝癌复发后的治疗需谨慎对待，需结合肿瘤复发的位置、TTR,复发病灶的数量及分布等综合考虑，建议经多学科团队(multidisciplinaryteam,MDT)讨论后决定相应的治疗方案。推荐意见8:建议MDT讨论后决定MVl阳性肝癌复发防治方案：复发灶W3个且最大肿瘤长径W3cm则首选PRFA/PMCT;如果复发灶为单发、无门静脉主干癌栓且TTR21年，可考虑手术切除；对于复发灶不可切除，或早期复发(TTR1年)且无法行PMCT/P叶A的患者可行TACE(证据等级：B；推荐级别：强推荐)。四、多学科诊断与治疗流程MDT通过多学科协同诊断与治疗，最大程度发挥各学科的专业优势，让患者获益最大化，肝癌伴MVl的诊断与治疗更需要通过MDT制订诊断与治疗方案。首先需要对可切除肝癌进行MVl预测，对高危患者首选手术切除且尽可能行解剖性肝切除术或保证切缘21cm,有条件的医学中心可以对窄切缘患者行术中放疗；如为MVl低危者，对于长径W3cm的肝癌可选切除或PRFA/PMCT,对于长径3cm的肝癌首选手术切除。其次，对于术后病理MVI阳性且有乙肝背景者术后常规行抗病毒治疗，并依据患者情况选择至少1项术后辅助治疗，包括T+A、信迪利单克隆抗体、TACE放疗、HAIC、仑伐替尼或索拉非尼等。最后，肝癌伴MVl患者复发后需要行MDT讨论后决定相应的治疗方案。五、展望近年来，肝癌伴MVl的诊断、预测和治疗取得了长足的进步，但仍有诸多问题亟需解决，例如：（1）预测MVl的准确性仍需提升，既往大量的文献已证实单一临床指标难以准确预测MVI,将来引入组学数据等新变量可能提高预测准确性。（2）MVI的病理学检查尚需不断完善，目前最常用的病理学检查标本取材“7点法”对于MVI的检出率显著低于IDS,但IDS的推广难度较大，因此，现阶段如何平衡取材、检出率和推广应用尚需进一步探索。（3）我国肝癌伴MVI患者数量众多，现有的共识推荐意见循证级别还较低，今后应充分利用我国的病例资源，结合最新的治疗进展如靶免治疗、双免治疗等，通过开展更多的随机对照研究以建立更为有效的肝癌伴MVl的治疗方法和方案。（4）肝癌发生MVl的分子机制研究尚需进一步研究，为治疗提供新靶点和新疗法。