2024自免中性粒细胞NET作用异同.docx
2024自免中性粒细胞NET作用异同中性粒细胞外陷阱(NET)被描述为是消除炎症的先天免疫机制(详见:中性粒细胞NETs的形成与肿瘤细胞相互作用)，但事实上，NET还能调节免疫应答反应，介导类风湿性关节炎(RA)或系统性红斑狼疮(SLE)等几种炎症性自身免疫性疾病的发展。NET既可以是免疫调节性的，也可以是抗原性的，也可以是免疫性的，甚至是致病性的。炎症性自身免疫性疾病中的中性粒细胞和NET在炎症性自身免疫性疾病中已经发现了一些特定的功能亚群：RA中：PMN可以分化为DC样细胞，表达RANKL9,影响破骨细胞；RA中外周血多形核细胞表达B细胞活化因子和IFN-;滑液中PMN表达更高水平的MHCII和趋化因子，诱导T细胞增殖能力增强，更容易响应Siglec-9诱导的非凋亡性细胞死亡。SLE中:缺氧组织中包含促血管生成的PMN,由VEGF-A介导其募集;还包含具有促炎能力的LDG,具有T细胞激活能力。详见：中性粒细胞与自身免疫性疾病。NET在炎症性自身免疫病中的直接表现包括：NET在银屑病、大疱性类天疱疮等有皮肤病变病征的皮肤中存在,其中包含病因相关的IL-17A。SLE和自身免疫性小血管炎患者中则观察到NET在外周形成，但沉积在炎症状态的肾脏中。狼疮患者的血清NET降解活性受损，这与高滴度的抗双链DNA自身抗体有关。NET对炎症性自身免疫性疾病病理的介导机制NET成分可以在网络形成过程中被修饰，并被自身抗体靶向：大多数情况下,NET通过其促炎、抗原性（尤其是在RA和SLE中）和免疫原性作用来刺激免疫反应从而起到致病作用。NET是自身抗原和DAMP的来源，甚至可以说就是DAMP本身。自免疾病潜在NET诱因已知NET诱发疾病机制异同SLE自身抗原，可能伴随IFN-OC免疫复合体核小体作为自身抗原的来源通过IFN-C（介导激活浆细胞样DC活化巨噬细胞损害内皮依赖性血管舒张并通过NET相关RNA激活内皮细胞RA自身抗原作为自身抗原的来源细胞因子促进TNF诱导巨噬细胞活化促进TNF诱导中性粒细胞活化激活髓系DC激活成纤维细胞样化膜细胞，呈递抗原造成软骨退化，促进单核细胞分化为破骨细胞自身免自身抗原诱导呼吸系统ANCA激活疫性小血管炎糖尿病葡萄糖损伤伤口愈合能力产生IFN-,活化并诱导髓系DC功能银屑病未知暴露于IL-17NET对免疫细胞应答调节的作用：中性粒细胞(PMN)直接应对炎症的功能通常是研究探索的焦点，但同时其还存在重要的非经典功能：PMN可能作为抗原提呈细胞，产生I型IFN,与NK细胞、DC、致炎Thl7细胞、巨噬细胞/单核细胞以及Treg细胞通信，表达免疫调节功能，如分泌可溶性CEACAM8、IL-IO和B细胞辅助中性粒细胞，等等。体内NET的抑制NET的激活作用已知机制环境作用健康激活浆细胞样DC诱导IFN-人体激活静息巨噬细胞分泌促炎细胞因子诱导I型干扰素上调CD86和HLA表达激活未活化的中性粒细胞分泌促炎细胞因子增强LPS引发巨噬细胞激分泌IL-邛、TNF活和IL-6增强LPS引发De激活分泌IL-I轿口IFN-Y直接激活静息CD4T细胞上调CD25和CD69表达激活记忆B细胞影响IgG分泌总水平激活补体系统包括CIq结合等激活细胞因子通过NET相关蛋白酶介导抑制LPS激减少IL-6分泌活巨噬细胞抑制LPS激减少TNF、IL-8、活髓系DC2和IL-Io分泌下调HLA-DR、CD40、CD80/CD86表达炎症性自身免疫性疾病RA活化静息巨噬细胞激活未活化的中性粒细胞激活髓系DC,导致T细胞反映受损激活成纤维细胞样滑膜细胞，从而通过NET肽呈递分泌 IL-8、IL-6和TNF分泌IL-8和TNF分泌IL-6和TNF上调CD86和HLA-DR表达分泌IL-8和IL-6上调MHC 表达介导CD4T细胞活化SLE激活静息巨噬细胞增加钙通量分泌IL-6和TNF激活LPS引发的巨噬细胞分泌IL-I轿口IL-1活化8激活浆细胞样DC诱导IFN-Ot激活记忆B细胞分泌ANCA抗原激活补体系统包括Uq结合等1型分泌促炎细胞因子糖尿激活髓系DC病上调成熟相关标痛风细胞因子降解志物中性粒细胞胞外陷阱(NET)具有促炎/抗炎双重活性：尽管NET在自身免疫性疾病中有着明确的促炎致病作用但也同时在局部表现出抗炎活性。这通常发生在感染和无菌损伤的情况下，NET过度形成和激活可能会在促炎和组织损伤反应中转换成保护性抗炎反应。(详见：炎症中性粒细胞对其他免疫细胞的影响)在健康人和RA患者人体内均观察到，NET能抑制内毒素刺激的巨噬细胞反应，导致IL-6的分泌减少，而IL-10的分泌增强。此外，在未降解的NET能直接靶向关键免疫蛋白促进DAMP和炎症的同时，也能通过一些NET结合的丝氨酸蛋白酶直接降解一些PMN衍生的促炎细胞因子，从而化解炎症。ProinflammatocycytokineIntJNanomedicine.参考文献：1. MelbouciD,HaidarAhmadA,DeckerP.Neutrophilextracellulartraps(NET):notonlyantimicrobialbutalsomodulatorsofinnateandadaptiveimmunitiesininflammatoryautoimmunediseases.RMDOpen.2023Aug;9(3):e003104.doi:10.1136rmdopen-2023-003104.2. HaidarAhmad,A.;Melbouci,D.;Decker,P.PolymorphonuclearNeutrophilsinRheumatoidArthritisandSystemicLupusErythematosus:MoreComplicatedThanAnticipated.Immuno2022,2,85-103.3. 1.iX,XiaoS,FilipczakN,YalamartySSK,ShangH,ZhangJ,ZhengQ.RoleandTherapeuticTargetingStrategiesofNeutrophilExtracellularTrapsinInflammation.IntJNanomedicine.2023Sep18;18:5265-5287.doi:10.2147IJN.S418259.
