最新子宫内膜癌多学科团队协作诊疗临床实践中国专家共识要点.docx

最新子宫内膜癌多学科团队协作诊疗临床实践中国专家共识要点摘要子宫内膜癌的发病率居中国妇科恶性肿瘤第2位，随着分子病理学的发展，子宫内膜癌的诊疗迎来了新的机遇和挑战。多学科团队（MDT）协作模式是当代肿瘤临床诊疗工作的大势所趋。本共识旨在从MDT协作的角度对子宫内膜癌临床诊疗中疑难、棘手的问题进行循证分析，形成共识和推荐意见。本共识专家组成员经讨论后设定了6个主题：（1）子宫内膜癌的分子分型和分子病理；（2）初治子宫内膜癌的危险程度分层；（3）晚期、复发的难治性子宫内膜癌的治疗；（4）特殊病理类型子宫内膜癌的临床综合管理；（5）保留生育功能的治疗；（6）Lynch综合征的诊治。以临床实践问题为切入点，针对6个不同主题设立的各工作小组对文献进行预选和整理；专家组成员经过两次专题讨论会，整合不同学科的意见，结合国内外研究证据，并最终投票产生共识。本共识以高水平研究证据为基础，结合临床MDT协作相关的实际问题，对以上6个主题内容进行临床实践的建议和推荐，以期服务于临床，进一步改善子宫内膜癌患者的预后和生命质量。子宫内膜癌的发病率居中国妇科恶性肿瘤第2位，2020年国际癌症研究机构（InternationaIAgencyforResearchonCancer,IARC）的GLoBoCAN数据库发布，中国子宫肿瘤新发病例81964例，死亡病例16607例，年龄标准化发病率为7.6/100000,死亡率为1.4/100000c1o既往认为，子宫内膜癌的生物学特性相对一致，大多发生于绝经后妇女，中位发病年龄为63岁，确诊时多数是早期（80%为I期），预后相对较好，5年生存率可达95%。以往对子宫内膜癌只是笼统地采取二分类方法，分为预后相对较好的I型和预后较差的Il型子宫内膜癌，治疗方式较为固定和模式化23o但是，随着医疗技术的发展和大规模临床研究结果的不断积累，子宫内膜癌的诊疗迎来了新的机遇和挑战。例如，越来越多的年轻子宫内膜癌患者希望保留生育功能；分子分型逐渐揭示了子宫内膜癌生物学特性的基础，可能为临床治疗策略带来革命性的变化；早期（I、Il期）高危型患者补充放疗或化疗的选择；免疫抑制剂、抗体偶联药物以及小分子靶向药物对晚期（Ill、IV期）、复发患者的治疗效果及预后影响等。对疾病的认识越深入，诊疗和管理就越复杂。如今，子宫内膜癌已不再是简单的手术病理分期，除了常规的病理科、超声科、影像科、外科相关科室以外，分子病理科、肿瘤内科、放疗科、介入科、生殖医学科、遗传学科等学科也加入到妇科肿瘤医师抗击子宫内膜癌的团队中，为子宫内膜癌的综合治疗而联手奋进。因而，多学科团队（mu11i-discipIinaryteam,MDT）协作已成为子宫内膜癌临床诊疗中的一种重要模式。本共识旨在从MDT的角度对子宫内膜癌临床诊疗中疑难、棘手的问题进行循证分析，形成共识和推荐意见。专家组成员经过两次专题讨论会，以临床实践问题为切入点，整合不同学科的意见，结合国内外研究证据，并最终投票产生共识。希望本共识能切实服务于临床实践，为进一步改善子宫内膜癌患者的预后和生命质量助力。本共识的制定流程及方法：由妇科肿瘤、病理、放疗等多学科专家组成专家组，共36名成员，被分配到6个不同主题的工作小组中。6个主题包括：（1）子宫内膜癌的分子分型和分子病理；（2）初治子宫内膜癌的危险程度分层；（3）晚期、复发的难治性子宫内膜癌的治疗；（4）特殊病理类型子宫内膜癌的临床综合管理；（5）保留生育功能的治疗；（6）LynCh综合征的诊治。首次会议由所有专家组成员参加，确定每个主题对应的临床相关问题。随后，每个工作小组负责检索并整理主题相关文献，文献将统一根据问题相关的人群、干预方案、研究设计在中文（知网、维普网）及英文（Medline,CochraneIibrary,EMBASE）数据库中进行检索，发表时间限定在近10年内；在形成对每个问题的初步建议后，对证据的级别（表1）进行判定。之后，每个工作小组的建议提交给整个专家组进行讨论，根据需要各工作小组进行修改。最后，再次召开所有专家组成员参与的共识讨论会，通过投票来确定专家组对每项建议的推荐及共识程度，并根据欧洲妇科肿瘤学会（EuropeanSocietyofGynaecologicalOncoIogy,ESGO）/欧洲放射肿瘤学会（EUroPeanSocietyforRadiOtherapyandOncoIogy,ESTRO）/欧洲病理学会（EUroPeanSOCietyfOrPathOlOgy,ESP）共识的改编版本"'来定义推荐强度（表2）。表i证据级别及其描述证据级别描述i级 u级 In汲ID期随机对照临床试验和（或）荟萃分析前瞻性的临床研究或小型随机对照临床试验病例报告或广泛的临床经验表2推荐强度及其描述雁一期KitA：一利证临B收推柞:心成中等级91证据支格小限的临比贝fitCil择性推存：无充分ii据证明临床获春或不获益Jt法超过凤龄（不良小件、花费等）D收不橙特:中等级别让据证明不Ia餐柒结局E绝ii也不一躺一、子宫内膜癌的分子分型和分子病理1.分子分型：2020年第5版WHO女性生殖器官肿瘤分类c3中，子宫内膜癌的病理类型包括子宫内膜样癌、浆液性癌、透明细胞癌、未分化癌、去分化癌、癌肉瘤、混合性癌、胃型（胃肠型）黏液性癌、中肾样癌、鳞癌等。组织学病理分型及病理分级是子宫内膜癌的重要预后因素，但是仍不能充分反映子宫内膜癌生物学行为的异质性。另外，部分高级别（G3）子宫内膜癌的组织学病理分型困难、可重复性低。分子分型可以作为组织学指标的有效补充，实现更加精确的子宫内膜癌预后风险分层，并指导临床治疗。2013年癌症基因组图谱（thecancergenomeatIas,TCGA）项目通过对373例子宫内膜癌包括低级别（G1、G2）、高级别子宫内膜样癌及浆液性癌的多组学研究，将子宫内膜癌分为4种分子亚型，即POLE超突变（POLE-UItramUtated）型、高度微卫星不稳定性（highmicrosateIliteinstabiIity,MSl-H）型、低拷贝数型（内膜样）、高拷贝数型（浆液样）I】o该分子分型可用于子宫内膜癌患者的预后和复发风险评估，PoLE超突变型患者预后良好，高拷贝数型预后最差，而MSI-H型和低拷贝数型的预后中等。TCGA分子分型采用多组学技术，临床应用难度大。TaIhOUk等6.71应用免疫组化法检测4个错配修复（mismatchrepair,MMR）蛋白（包括MLH1、PMS2>MSH2和MSH6蛋白)以及p53蛋白分别确定微卫星不稳定性(microsateIliteinstability,MSI)状态和p53状态,并应用测序方法检测POLE基因的核酸外切酶结构域突变(exonucIeasedomainmutations,EDM)情况，形成简化的分子分型方法。多个大样本量研究显示，简化的分子分型方法与TCGA分子分型结果的一致性高，且简单易操作，更适合临床应用，逐步进入临床实践中。简化的分子分型方法将子宫内膜癌分为以下4种分子亚型，即POLE突变(POLEmut)型、错配修复缺陷(mismatchrepairdeficient,MMR-d)型、p53异常(p53abn)型、无特殊分子改变(nospecificmoIecuIarprofiIe,NSMP)型S.一。其中，MMR-d型、NSMP型和p53异常型分别对应于TCGA分子分型中的MSI-H型、低拷贝数型和高拷贝数型。POLE突变型患者的预后良好，MMR-d型和NSMP型预后中等，而p53异常型预后较差。组织学病理分型与分子分型间存在一定的关联10o在低级别子宫内膜样癌中，大部分为NSMP型，小部分为MMR-d型，POLE突变型和p53异常型少见。在高级别子宫内膜样癌中，MMR-d型、PoLE突变型和p53异常型占比均明显增高；去分化和(或)未分化癌患者中，约1/2为MMR-d型；浆液性癌几乎均为p53异常型。高级别子宫内膜样癌在临床、预后和分子层面上具有显著异质性，是最有可能获益于分子分型的子宫内膜癌病理类型“2，”】；其他特殊类型的子宫内膜癌也很有可能从分子分型中获益。分子分型可以与传统临床病理因素结合改进子宫内膜癌的风险评估，并可能成为影响子宫内膜癌治疗决策的重国际妇产科联盟（InternationaIFederationofGynecoIogyandObstetrics,FIGO）2023年（FIGO2023）的子宫内膜癌分期标准建议，在条件许可时将分子分型添加至分期标准中，以更好地评估预后。如果为POLE突变型子宫内膜癌，局限于子宫体，或累及子宫颈的病变，无论淋巴脉管间隙浸润（IymphaticvascuIarspaceinvasion,LVSI）程度、任何病理类型，分期均归为Iam-POLEmut期（其中“m”表示分子分型）；而p53异常型子宫内膜癌，局限于子宫体且合并任何程度的肌层浸泗，无论是否有子宫颈受累、LVSl和任何病理类型，都归为IlCm-P53abn期；如为MMR-d型或NSMP型子宫内膜癌，则不会改变FIGO分期，但也应将相应分子分型标注在FIGO分期中。对于基于传统临床病理参数的FIGOIll期和IV期子宫内膜癌患者，如果分子分型已知，也不会改变传统FIGo分期，但应将相应分子分型标注在FIGO分期中以进一步积累数据。问题1:应该对哪些子宫内膜癌患者进行完整的分子分型检测？推荐意见：条件许可时，建议对所有子宫内膜癌患者进行完整的分子分型（包括POLE突变型、MMR-d型、p53异常型、NSMP型）检测，以指导预后风险分层和治疗决策。（证据级别：Il级；推荐强度：A）在资源有限地区，如果不能对所有子宫内膜癌患者进行分子分型检测，至少应该行MMR和p53蛋白的免疫组化染色，在MMR和p53蛋白表达正常的情况下，低危型患者可考虑省略PoLE基因突变检测。（证据级别：Ill级；推荐强度：A）问题2：应该对哪些病理类型的子宫内膜癌进行分子分型检测？推荐意见：条件许可时，建议对所有病理类型的子宫内膜癌进行完整的分子分型检测（证据级别：Il级；推荐强度：A）O在资源有限地区，如果不能对所有子宫内膜癌患者进行分子分型检测，可考虑优先对高级别子宫内膜样癌、分型困难的高级别子宫内膜癌、去分化和（或）未分化癌进行完整的分子分型检测（证据级别：川级；推荐强度：B）o分子分型在子宫内膜中肾样癌、胃肠型黏液性癌等罕见病理类型中的价值有待于进一步探讨（证据级别：川级；推荐强度：OO问题3:在FIGO2023分期体系中，分子分型是否会影响子宫内膜癌分期？推荐意见：在FlGo2023分期体系中，分子分型为POLE突变型或p53异常型会影响早期子宫内膜癌的分期。若为POLE突变型子宫内膜癌，局限于子宫体，或累及子宫颈的病变，无论LVSI程度、病理类型，分期均归为Iam-PoLErnUt期；而p53异常型子宫内膜癌，局限于子宫体且合并任何程度的肌层浸泗，无论是否有子宫颈受累、LVSl和任何病理类型，都归为IICm-P53abn期。（证据级别：Il级；推荐强度：A）2.分子分型检测策略及检测标本：美国国立综合癌症网络（NatiOnalComPrehenSiVeCancerNetwork,NCCN）指南15及第5版WHo女性生殖器官肿瘤分类I?1均推荐简化的分子分型方法检测策略，即应用免疫组化法检测4个MMR蛋白和p53蛋白的表达，应用Sanger测序方法检测POLE基因热点突变或EDM。该检测策略的技术简单、检测周期短、性价比高。采用高通量二代测序（next-generationsequencing,NGS）技术可同时检测POLE基因突变、MSl状态和TP53基因突变状态，也是目前国内广泛开展的分子分型检测策略之一。MSI状态检测也可以通过PCR技术进行。MMR蛋白和p53蛋白的免疫组化检测与相应分子检测（MSl状态和基因突变检测）结果间具有高度一致性，当免疫组化检测结果与相应分子检测结果不一致时，应首先除外由技术方法因素造成的“不一致”（即其中一种方法的检测结果为假阳性或假阴性）。可选择活检、刮宫或手术切除肿瘤标本进行分子分型检测。标本的规范化处理对检测质量至关重要。进行Sanger测序、NGS或PCR技术等分子检测前需进行病理质控，保证肿瘤细胞占比至少为20%30%°问题1:在临床实践中，应采用何种策略进行完整的分子分型检测？推荐意见：检测策略一，采用Sanger测序技术检测POLE基因热点突变或EDM,采用免疫组化法检测MMR蛋白表达和（或）采用PCR技术检测MSI状态，采用免疫组化法检测p53蛋白表达（证据级别：Il级；推荐强度：A）o检测策略二，采用NGS技术检测POLE基因突变、MSl状态和TP53基因突变（证据级别：川级；推荐强度：B）o问题2:如何选择检测标本？推荐意见：可选择活检、刮宫或手术切除肿瘤标本进行分子分型检测。在固定和处理得当的情况下，活检标本可能比子宫切除标本的免疫组化和分子检测效果更好。（证据级别：Ill级；推荐强度：B）问题3:在活检或刮宫标本中进行分子分型检测后，是否需要在子宫切除标本中重复检测？推荐意见：同一患者的活检、刮宫和子宫切除标本的分子分型检测结果一致性高，在活检、刮宫标本中进行分子分型检测后通常无需在子宫切除标本中重复检测11,16O（证据级别：Ill级；推荐强度：A）3 .人类表皮生长因子受体2表达的检测：部分子宫浆液性癌（uterineserouscareinoma,USC）或癌肉瘤存在人类表皮生长因子受体2（humanepidermaIgrowthfactorreceptor2,HER2）的过度表达。临床研究显示，HER2阳性的进展期或复发性USC患者可能获益于曲妥珠单抗靶向治疗17.18.19,20。一项旨在评估曲妥珠单抗治疗局部晚期、不可切除、经治的转移性HER2阳性实体瘤患者的疗效与安全性研究即DESTINY-PanTumOr02（DP-O2）研究的中期结果显示，在HER2表达阳性免疫组化强阳性（+）或中等阳性（+）的子宫内膜癌患者中，客观缓解率（overaIIresponserate,ORR）达57.5%,而在免疫组化（+）表达亚组中的ORR可达84.6%。问题：应该对哪些子宫内膜癌患者进行HER2表达的检测？采用什么方法检测？推荐意见：对进展期或复发性USC或癌肉瘤患者进行HER2免疫组化检测以指导抗HER2靶向治疗（证据级别：Il级；推荐强度:A）。因p53异常型子宫内膜癌的病理分型重复性差c10,可考虑对所有p53异常型子宫内膜癌（无论何种病理类型）进行HER2免疫组化检测（证据级别：III;级推荐强度：A）o应根据不同的靶向药物选择合适的抗体与判读标准；在免疫组化检测结果不确定时，采用荧光原位杂交技术检测进行确认（证据级别：川级；推荐强度：B）o4 .其他泛实体瘤伴随诊断标志物及肿瘤分子病理检测的应用：基于一项关于帕博利珠单抗治疗的晚期实体瘤患者肿瘤突变负荷（tumormutationburden,TMB）与预后关系的研究（即KEYNOTE-158研究），2020年美国食品药品监督管理局（FOOdandDrugAdministration,FDA）批准TMB作为帕博利珠单抗的泛实体瘤伴随诊断生物学标志物。KEYNOTE758研究中纳入了15例高TMB（TMB-H；TMB10mutMb）的子宫内膜癌患者，ORR达到46.7%22o因此，NCCN指南推荐，对于复发、转移或高危的子宫内膜癌患者，可考虑进行TMB检测，用于指导帕博利珠单抗的使用c23。子宫内膜癌患者中的TMB水平与MMR.MSI及POLE状态相关，MMR-d型（或MSI-H型）患者通常为TMB-H,POLE基因的核酸外切酶结构域致病性突变患者通常表现为超高TMB（TMB100mutMb）。近年来，NTRK基因融合24,25、ret基因融合26BRAFV600E基因突变c27也先后被美国FDA批准作为泛实体瘤靶向治疗的伴随诊断生物学标志物，但这些标志物在子宫内膜癌中罕见，治疗及预后数据有待于进一步积累。分子病理检测在子宫内膜癌中的应用越来越广泛。子宫内膜和卵巢双原发性癌与子宫内膜癌伴卵巢转移或卵巢上皮性癌（卵巢癌）伴子宫内膜转移之间的鉴别诊断一直是临床医师关注的重点和病理医师诊断的难点。然而，通过NGS技术比对病灶间基因突变的异同，证实在绝大多数同时发生的子宫内膜和卵巢低级别子宫内膜样癌患者（包括之前被诊断为双原发性癌患者）中，其子宫内膜和卵巢病灶间存在克隆相关性，提示，同时发生的子宫内膜和卵巢病灶是从一个部位播散至另一部位的（可能是通过输卵管腔道）I28,29q分子层面的新认识给传统的临床病理观点带来了冲击和挑战，此类患者的预后风险分层及辅助治疗策略仍有待于更多临床数据的积累。考虑到此类患者的生物学行为相对“惰性”，FIGO2023子宫内膜癌分期标准中将局限于子宫与卵巢的低级别子宫内膜样癌（需满足以下标准：肌层浸泗1/2,缺乏广泛或大量LVSI,无其他转移灶，卵巢病灶为单侧、限于卵巢、无包膜浸润或劈裂）归入Ia3期”O除了肿瘤来源的判定，分子病理检测对于传统组织学病理诊断也具有重要的参考价值。除前文中已经提及的分子分型与子宫内膜癌病理类型之间的关联性外，某些病理亚型具有独特的分子病理改变，例如子宫内膜中肾样癌中的KRAS基因突变、部分去分化和（或）未分化癌中的SMARCA4基因功能缺失性变异，分子病理检测可能提供诊断线索和潜在靶向治疗机会；再如，SMARCA4缺陷型未分化肉瘤与未分化子宫内膜癌的组织学病理形态类似，但前者的发病年龄更早且预后更差，分子病理检测可有助于两者之间的鉴别，未分化子宫内膜癌常可检出子宫内膜癌相关分子改变（如TP53、PTEN.PIK3CA基因突变，MMR-d型或MSI-H型等）3。-。问题：在复发或转移性子宫内膜癌中，可以考虑检测哪些泛实体瘤伴随诊断标志物？推荐意见：建议采用NGS技术对复发或转移性子宫内膜癌患者进行泛实体瘤伴随诊断标志物（如TMB、NTRK基因融合、RET基因融合、BRAFV600E基因突变）的检测，以评估免疫治疗及靶向治疗的机会；可考虑进行更广泛的基因检测（如PIK3CA、PTEN.KRAS基因等），以寻求泛癌种靶向治疗临床试验的入组机会；应对NGS技术与流程进行充分的性能验证。（证据级别：川级；推荐强度：B）二、初治子宫内膜癌的危险程度分层由于子宫内膜癌在早期就会出现阴道不规则流血等症状，约2/3的子宫内膜癌患者在诊断时是肿瘤局限于子宫体的早期病变32o但复发和晚期患者的死亡率较高，识别复发和转移相关的危险因素，进行危险程度分层，针对不同患者给予适当处理，可改善患者的预后。目前认为，子宫内膜癌的预后相关危险因素包括病理分级、特殊病理类型、肌层浸润深度、患者年龄、淋巴结转移、肿瘤大小、LVSI以及子宫下段受累等33o既往已有研究根据上述危险因素进行危险程度分层并探索术后辅助治疗方式，以期改善患者的预后。在一项关于手术和术后放疗对I期子宫内膜癌患者预后影响的多中心随机试验（即PORTEC-I研究）c34中，将高中危型患者定义为具有G3、深肌层浸润和年龄60岁中至少两个危险因素。美国妇科肿瘤学组（GynecologicOncoIogyGroup,GOG）-99研究c35中，子宫内膜癌的危险因素包括G2G3、外1/3肌层浸润、LVSI,高中危型患者定义为任何年龄+所有危险因素，或年龄50岁+两个及以上危险因素，或年龄70岁+任一危险因素。2013年TCGA项目提出了子宫内膜癌的分子分型，已有多项研究证实分子分型有助于预测患者的预后和复发风险,结合临床病理特征和分子分型指导子宫内膜癌进行术后辅助治疗，是未来临床诊疗的方向。（一）初次手术治疗1.手术方式：病灶局限于子宫的患者（包括高危病理类型）可首选微创手术方式。两项前瞻性随机对照研究将开腹及微创手术进行比较，发现两组患者的预后相当，而微创手术组患者的术后恢复更快36，37。术中应避免任何肿瘤组织进入腹腔，包括肿瘤破裂或组织分碎术（包括袋内碎瘤）：如果经阴道取出子宫有破裂风险，应改用其他措施（例如经腹部小切口、使用内取物袋等）。2.手术范围：早期子宫内膜癌的手术范围包括子宫全切除+双侧附件切除术，并行淋巴结分期。淋巴结分期可行前哨淋巴结活检或盆腔及腹主动脉旁淋巴清扫术。在早期子宫内膜癌前哨淋巴结活检研究中，前哨淋巴结阴性可认为等同于盆腔及腹主动脉旁淋巴清扫阴性'B。前哨淋巴结的病理超分期检查可发现常规病理检查难以发现的微小转移。如果术后病理检查提示前哨淋巴结阳性，需行相应的辅助治疗。前哨淋巴结活检与盆腔淋巴清扫术相比降低了术后并发症，尤其是下肢淋巴水肿的发生率391o如果术中发现明显肿大或可疑淋巴结，无论其是否为前哨淋巴结，均应切除，酌情送冰冻病理检查C401o如果术中冰冻病理检查提示盆腔淋巴结阳性，需行腹主动脉旁淋巴结切除术。对于存在深肌层浸润、高级别肿瘤、高危病理类型（USC、透明细胞癌和癌肉瘤）等高危因素的患者，行前哨淋巴结活检代替盆腔及腹主动脉旁淋巴清扫术，目前尚存在争议。如果术前影像学评估存在卵巢或腹膜转移的患者，建议行大网膜切除术。对于use、透明细胞癌、去分化和（或）未分化癌、癌肉瘤等高危病理类型的患者，需进行大网膜切除或活检术。虽然不是分期指标，仍推荐在术中常规取腹水或腹腔冲洗液行细胞学检查，但其细胞学结果不能单独指导术后辅助治疗。对于怀疑或有肉眼可见子宫颈受侵的患者，需行子宫颈活检或盆腔磁共振成像（magneticresonanceimaging,MRI）检查，若结果阴性，手术方式与肿瘤局限于子宫体时相同；若结果阳性，适合手术者可选择子宫全切除+双侧附件切除+盆腔及腹主动脉旁淋巴清扫术，为达到切缘阴性，可考虑行子宫广泛性切除术。手术切除困难者，可先行外照射放疗+阴道近距离放疗土以箱类为基础的增敏化疗，放疗后适合手术者再行手术切除；也可先行系统治疗（包括化疗、免疫治疗、靶向治疗、内分泌治疗）再评估手术的可行性，仍不适合手术者行外照射放疗+阴道近距离放疗。问题1:初治患者需进行哪些影像学评估？推荐意见：可行盆腔MRl检查以明确肿瘤的原发灶（子宫颈管或子宫内膜）并评估肿瘤的局部及转移范围。建议行胸、腹、盆腔CT检查以了解有无远处转移。颈、胸、腹、盆腔、腹股沟的正电子发射体层摄影（positronemissiontomography,PET）-CT检查可进一步协助判断有无转移病灶。此外，也可根据临床表现选择其他影像学检查，以明确转移病灶情况，如骨扫描以及颈、腋下等局部超声检查等。肿瘤浸润深度以及有无转移灶的评估对于判断是否能保留生育功能或内分泌功能非常重要。（证据级别：Il级；推荐强度：A）问题2:子宫内膜活检的病理报告应包括哪些信息？推荐意见：术前病理诊断的标本通常通过宫腔镜检查或分段诊刮术获取，病理诊断应至少包括病理类型和病理分级。病理类型及病理分级有助于判断是否可保留生育功能或内分泌功能以及确定手术范围。有条件的地区可进行免疫组化或子宫内膜癌分子分型辅助诊断。（证据级别：Il级；推荐强度:A)问题3:哪些患者可以考虑保留卵巢？推荐意见：对于有保留卵巢愿望的患者，需评估是否存在危险因素。如果肿瘤局限于子宫，肌层浸泗1/2,肿瘤直径2cm,病理分级为G-G2,卵巢外观正常，无乳腺癌、卵巢癌、LynCh综合征家族史，年龄45岁且卵巢功能正常，病理类型为子宫内膜样癌，可考虑保留卵巢，但建议术中切除输卵管。（证据级别：川级；推荐强度：B）（二）不全分期手术后的补救治疗不全分期手术指术后意外发现的子宫内膜癌，术中并未进行必要的淋巴结切除、大网膜切除或活检。通常手术范围仅为子宫全切除+双侧附件切除术或仅行子宫全切除术。术后应根据病理类型及浸润情况，并及时行全面影像学检查，以了解有无残留灶及转移灶，必要时建议尽快进行全面分期手术，术后根据病理结果选择相应的治疗方案。问题1:对于已行子宫全切除+双侧附件切除术的不全分期手术患者，哪些患者可不行二次手术及术后辅助治疗？推荐意见：如果术后影像学检查阴性，对于子宫内膜样癌G1、G2,LVSI阴性，肌层浸泗1/2,年龄60岁者，可考虑不行二次手术，也不需术后辅助治疗。（证据级别：Il级；推荐强度：B）问题2:对于行子宫全切除土双侧输卵管切除术的不全分期手术患者，哪些患者需要行二次手术？推荐意见：如果术后影像学检查阴性，对于肿瘤侵犯深肌层，肿瘤直径2cm,G3,有乳腺癌、卵巢癌、Lynch综合征家族史，高危病理类型，年龄45岁，没有保留卵巢意愿等任意1个因素存在的患者，建议行二次手术切除卵巢，并根据具体高危因素行淋巴结分期和（或）大网膜切除或活检术。（证据级别：Il级；推荐强度：B）（三）术后辅助治疗子宫内膜癌患者术后推荐行分子分型检测，参考2022年ESMO指南14,根据病理诊断及分子分型进行危险程度分层，并决定术后辅助治疗。具体危险程度分层见表3o衰3于”内腰痛的危险程度分层及箕描述类别描述一低危型Ia期«JF宫内膜样播（MMHrl安和NSMP里）.LSl阴性或同处阳性I-11削POlN超突变型（IllIWP（>LEfii突变型也打抵危皇.但同无免J术M辅助湎疗的安全性数据）中危里aW（）TlM8fiW*<MMKmI5和NSMP®）.LVSl阴性或均灶阳性I”期非子宫内腹样修（包括浆液性嘛.透明加电寤.未分化密.密内卷、i忸介性癌）和（或小”见南鹏.无肌层浸润.LVSI阴性或附灶用件Ih期（C,J子宫内腴样癌（MMRT型和NSMP型）.LSI阴性或局灶阳性Il期（G,仔宫内膜样密（MMR-1型和心MPs!）.LVSI阴性或局灶用性中高危堂I期子宫内IR祥癌（MMRTl型和NSMP9.）.任何病理分级.任何肌层浸漏深度.伴弥漫性LVSIIb期K子宫内段样幅（MMRrl堡和NSMP量）.无论IASl状态D期G子口内膜阳»（MMHrl®和SMP®）俾广泛LVSl11WJGj.G1子营内腴样«（MMIImIPF11NSMP«）高危P所有分期、所有蜻理分级.,53异常R.ft肌层浸洞所有分期.子向浆液性嵋.未分化癌.痛肉病.伴肌质浸涧la期.无残留灶.无论病理分钺和分子分型注:MVIJl表示错配修笔缺陷:、SMP表示无特殊分子改变；LVSl表示淋巴脉管M版没涧问题1:哪些患者术后不需要辅助治疗？推荐意见：对于低危型中Ia期子宫内膜样癌（证据级别：I级；推荐强度：A）或I期PoLE超突变型，不建议术后辅助治疗（证据级别：Il级；推荐强度：A）;对于中危型中局限于子宫内膜的非子宫内膜样癌，腹腔冲洗液阴性，不建议辅助治疗（证据级别：川级；推荐强度：A）o问题2:哪些患者术后需要行辅助放化疗？推荐意见：对于高危型患者,推荐术后辅助外照射放疗土阴道近距离放疗士同步以顺销为基础的联合化疗，或选择系统化疗（证据级别：I级；推荐强度：A）o对于中高危型患者，推荐盆腔外照射放疗土阴道近距离放疗，对于分化良好、完全分期术后且LVSl阴性，也可采用单独阴道近距离放疗。若存在G3和（或）广泛LVSI,可酌情增加同步或序贯化疗（证据级别：Il级；推荐强度：A）o中危型中局限于子宫内膜的非子宫内膜样癌和（或）p53异常型子宫内膜癌，腹腔冲洗液阳性，也建议系统化疗（证据级别Il级；推荐强度：B）o问题3:哪些患者术后需行近距离放疗？推荐意见：对中危型患者，首选行阴道近距离放疗。对中高危型和高危型患者，若存在阴道高复发风险（如子宫颈受侵、阴道切缘阳性或邻近切缘），建议外照射放疗后补充阴道近距离放疗。（证据级别：Il级；推荐强度：A）问题4:对于POLE趣突变型患者，需要参考哪些因素决定术后辅助治疗？推荐意见：对于分子分型证实POLE超突变型患者，需根据术后病理诊断明确分期。既往已有多项回顾性研究和荟萃分析证实，POLE超突变型患者的预后良好，然而这些研究纳入的多为I、Il期患者，Ill期患者的样本量较小。因此，I、Il期患者可考虑不予术后辅助治疗（证据级别：Il级；推荐强度：A）o而川期和IV期PoLE超突变型患者，是否需要术后辅助治疗尚存争议，建议根据具体高危因素进行个体化辅助治疗（证据级别：川级；推荐强度：B）o三、晚期、复发的难治性子宫内膜癌的治疗晚期子宫内膜癌是指首次诊断时为川、IV期（FIGO2023子宫内膜癌分期标准”）,即病变出现子宫外侵犯和盆腔以外的转移。复发性子宫内膜癌定义为任何分期的子宫内膜癌治疗后出现复发。晚期、复发或转移性子宫内膜癌，对经典放化疗的疗效不佳，尚无有效的治疗手段，这部分患者也称为难治性子宫内膜癌，总体预后较差。子宫内膜癌以手术治疗为主，I、Il期患者的术后复发率约15%,复发大多数发生在治疗后3年内，50%70%的复发患者有症状。局限于阴道或盆腔的复发经过治疗后仍有较好的效果，孤立的阴道复发经放疗后5年生存率达50%70%41o超出阴道或盆腔淋巴结转移或复发的患者则预后较差，复发患者的治疗应充分考虑复发部位、既往是否接受过放疗等因素。近年来，传统治疗与免疫治疗、靶向治疗及内分泌治疗联合，显示出较好的应用前景。强烈推荐治疗前经MDT讨论，充分评估手术、化疗、放疗、内分泌治疗、免疫治疗及靶向治疗的可行性，以确定最佳治疗方案。1 .难治性子宫内膜癌的整体评估。问题：除了子宫内膜癌规范的检查外，晚期、复发的难治性子宫内膜癌的特殊临床检查还需包含哪些？推荐意见：（1）完善多项血清肿瘤标志物检测，包括癌抗原125（cancerantigen125,CA125）、癌抗原199（cancerantigen199,CA199）、癌胚抗原（careinoembryonicantigen,CEA）等。（2）全面影像学检查，评估复发转移的部位、范围及累及器官，是否存在远处转移，推荐全身PET-CT检查，或全腹盆腔增强CT或MRI检查、胸部CT检查。（3）推荐对晚期和复发患者的组织标本进行HER2、MLH1、PMS2、MSH2、MSH6蛋白的免疫组化检测，强烈推荐进行分子分型（既往未分型者）或组合基因检测。（证据级别：Il级；推荐强度：A）2 .晚期子宫内膜癌的治疗：手术治疗仍然是晚期子宫内膜癌的重要治疗方法。肿瘤细胞减灭术、改良的盆腔器官廓清术，可作为部分晚期和复发患者的治疗选择。对初诊时评估肿瘤负荷较大，特别是有盆腔外腹腔内播散，或远处转移的晚期患者，经妇科肿瘤专科医师及外科团队评估无法通过初始手术满意切除病灶，或患者不能耐受手术治疗，推荐可予新辅助化疗，化疗后重新评估是否可行手术治疗。日本妇科肿瘤学组（JapanGynecologicOncologyGroup,JGOG）-2046研究*'证实，对于转移性子宫内膜癌，新辅助化疗后减瘤手术是一种可行且可接受的治疗方法。问题：如何对晚期、复发患者进行手术治疗？推荐意见：对于可耐受手术且病变已超出子宫但局限于盆、腹腔的川、IV期患者，行子宫全切除+双侧附件切除+肿瘤细胞减灭术，手术目标是尽可能达到无肉眼可见残留灶（novisibleresiduaIdisease,RO）o术后辅助系统治疗土外照射放疗土阴道近距离放疗c43o对于可耐受手术但有远处转移的患者，系统治疗土子宫全切除和双侧附件切除术，术后给予个体化外照射放疗土立体定向放疗I44I。初治时评估不耐受手术的患者分为：（1）局部或区域转移者，推荐先行外照射放疗土阴道近距离放疗土系统治疗后，再次评估手术治疗的可行性。（2）远处转移者，推荐先行系统治疗后再评估，根据治疗效果选择是否手术切除和（或）放疗I45,46o（证据级别：H级；推荐强度：A）3 .复发性子宫内膜癌的治疗：一般根据子宫内膜癌的复发部位将其分为阴道残端孤立复发、盆腹腔区域复发、远处复发3种情况。对复发性子宫内膜癌的治疗需要综合考虑复发部位、既往治疗手段（放疗、化疗及其他药物治疗）、复发间隔时间、初治时分期、病理类型、病理分级等情况。常用的治疗方法包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗等综合治疗措施，由MDT决定综合治疗方案。问题：如何治疗局部区域复发的子宫内膜癌？推荐意见：既往未接受过放疗或者复发病灶位于放疗野外的患者，可选择外照射放疗土阴道近距离放疗土系统治疗，或者手术探查+病灶切除土术中放疗（证据级别：川级；推荐强度：B）o选择手术者若病灶局限于阴道或阴道旁软组织，术后补充外照射放疗土阴道近距离放疗土系统治疗；若病灶局部扩散至盆腔淋巴结或能总淋巴结或腹主动脉旁淋巴结，术后补充外照射放疗土系统治疗，复发到达上腹部和腹膜不可切除或有残留灶，术后可补充系统治疗土个体化外照射放疗。（证据级别：Il级；推荐强度:B）复发病灶位于既往放疗野内的患者，（1）若既往仅接受过阴道近距离放疗，其处理方法与复发病灶既往未接受过放疗者相同。（2）若既往接受过外照射放疗，可选择手术探查+病灶切除土术中放疗（证据级别：Ill级；推荐强度：B）o（3）如既往放疗情况不详，可选择系统治疗土姑息性放疗，或阴道近距离放疗土系统治疗（证据级别：Il级；推荐强度：A）o（4）如为孤立转移灶，可考虑手术切除和（或）外照射放疗或消融治疗土系统治疗；如为播散性病灶，行系统治疗土姑息性外照射放疗（证据级别：Il级；推荐强度：B）o4 .晚期、复发的难治性子宫内膜癌的系统治疗：子宫内膜癌的系统治疗包括化疗、免疫治疗、靶向治疗和内分泌治疗，鼓励患者参加临床试验。常用的化疗药物包括紫杉类、销类、，意环类等。需要结合患者既往是否接受过化疗及复发间隔时间进行药物选择。随着对肿瘤细胞以及肿瘤免疫微环境研究的不断深入，细胞程序性死亡受体1(programmedceIIdeathprotein1,PD-1)或细胞程序性死亡配体1(ProgrammedcelIdeathligand1,PD-L1)抗体在复发或晚期子宫内膜癌的治疗中进行了较多临床研究，提示，PD-I或PD-Ll抗体治疗可改善晚期、复发性子宫内膜癌患者的预后。子宫内膜癌的内分泌治疗药物包括孕激素类药物、芳香化酶抑制剂、抗雌激素类药物、促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasinghormoneagonist,GnRH-a)o以高效孕激素为主的联合用药可获得更好的反应率，两项随机试验(GOG-153和G0G719研究)评估孕酮和他莫昔芬联合治疗获得了更好的疗效4748o雷帕霉素靶蛋白(mammaIiantargetofrapamycin,mTOR)抑制剂维妥色替(vistusertib)联合阿那曲喳治疗雌激素受体(estrogenreceptor,ER)、孕激素受体(progesteronereceptor,PR)阳性的复发或转移性子宫内膜癌患者的安全性和疗效良好"o晚期或复发性子宫内膜癌患者中依维莫司联合来曲喳治疗也获得了不错的疗效5°。问题1:化疗方案的选择？推荐意见：首选紫杉醇(或紫衫醇脂质体)+卡柏方案化疗51。其他联合化疗方案包括多西他赛+卡销。(证据级别：I级；推荐强度：A)二线化疗方案：脂质体多柔比星+顺销、紫杉醇+顺柏+脂质体多柔比星的、白蛋白紫杉醇、多西他赛等方案。(证据级别：Il级；推荐强度：B)问题2:如何进行个体化的免疫检查点抑制剂治疗？推荐意见：（1）单药治疗：帕博利珠单抗用于既往接受系统治疗后进展的TMB-H,MSI-H型或MMR-d型复发性子宫内膜癌的治疗c22'52;多塔利单抗用于MSI-H型或MMR-d型复发性子宫内膜癌的治疗"纳武利尤