注射用培美曲塞最全-说明书.docx

注射用培美曲塞二钠说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名称：注射用培美曲塞二钠商品名称：力比泰®ALIMTA®英文名称:PemetrexedDisodiumforInjection汉语拼音：ZhusheyongPeimeiqusaiErna【成份】培美曲塞二钠化学名称为L谷氨酸，N-4-2-（2-氨基-4,7-二氢-4-氧-IH-口比咯2,3-d呦定-5-烷基）乙基苯甲酰基一,二钠盐，七水合物。其结构式为：COONa分子式：C20H19N5Na267H2O分子量：597.49辅料包括：甘露醇，盐酸，氢氧化钠【性状】本品为白色至淡黄色或为黄绿色的冷冻枯燥固体。【适应症】韭小细胞肺癌本品单药适用于既往接受一线化疗后出现进展的局部晚期或转移性的非鳞状细胞型非小细胞肺癌患者的治疗。本品单药适用于经4个周期以粕类为根底的一线化疗后未出现进展的局部晚期或转移性的非鳞状细胞型非小细胞肺癌患者的维持治疗。这里一线化疗主要是指笆类与吉西他滨、紫杉醇或多西他赛的二联化疗。目前尚未获得比拟一线化疗后未进展和进展后使用培美曲塞的临床研究数据。不推荐本品在以组织学为鳞状细胞型癌的患者中使用。固卦i膜同皮瘙适用于与顺粕联合治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。【规格】500mg以培美曲塞计【用法用量】培美曲塞应该在有抗肿瘤化疗应用经验的合格医师的指导下使用。培美曲塞只能用于静脉输注，其溶液的配制必须按照"静脉输注溶液配制的说明进行。本品与顺柏联用：恶性胸膜间皮瘤本品的推荐剂量为500mgm2体外表积BSA,静脉输注10分钟以上。每21天为一周期，在每周期的第1天给药。顺粕的推荐剂量为75mgm2BSA,静脉输注时间应超过2小时,应在21天周期的第1天培美曲塞给药结束约30分钟后再给予顺的。接受顺的治疗之前和/或之后要有适宜的水化方案具体给药建议可参见顺铀说明书。本品单独用药：非鳞状细胞型非小细胞肺癌对于既往接受过化疗的非小细胞肺癌患者,本品的推荐剂量为500mgm2BSA,静脉输注10分钟以上。每21天为一周期，在每周期的第1天给药。预服药物补充维生素为了减轻毒性反响，培美曲塞治疗必须同时服用低剂量叶酸或其它含有叶酸的复合维生素制剂。服用时间：第1次给予培美曲塞治疗开始前7天至少服用5次日剂量的叶酸，一直服用整个治疗周期，在最后1次培美曲塞给药后21天可停服。患者还需在第1次培美曲塞给药前7天内肌内注射维生素B"一次，以后每3个周期肌注一次，以后的维生素B12给药可与培美曲塞用药在同一天进行。临床试验中，叶酸给药剂量范围为350SlooOg,最常使用的口服剂量是400g;维生素Bi2剂量为1000go见考前须知】补充皮质类固醇在没有接受皮质类固醇预服给药的患者中,应用培美曲塞皮疹的发生率更高。预先给予地塞米松或同类药物可以降低皮肤反响的发生率和严重程度。在临床试验中,地塞米松按4mg每日两次口服给药，在培美曲塞给药前一天、给药当天和给药后一天给予。见【考前须知】实睑室监测和剂量调整的建议监测所有准备接受培美曲塞的患者均应进行全血细胞计数检查，包括血小板计数。应对患者的最低值和恢复情况进行监测，在临床试验中,在每次给药前及每周期的第8天和15天进行检查。每次给药前还应进行定期的生化检查,以评估肾功能和肝功能。只有当绝对嗜中性粒细胞计数AN。1500cellmm血小板计数100,000cell/mm3,肌酊去除率之45mlmin,总胆红素1.5倍正常值上限，碱性磷酸酶(AP),天冬氨酸氨基转移酶(AST或SGOT和丙氨酸氨基转移酶ALT或SGPT43倍正常值上限时，患者才能开始培美曲塞治疗。如果肿瘤累及肝脏，碱性磷酸酶、AST和ALT5倍正常值上限是可接受的见剂量调整在下一个治疗周期开始时，需根据既往治疗周期血细胞最低计数和最严重的非血液学毒性进行剂量调整。为了获得充分的恢复时间，可以延迟治疗。待恢复后，应根据表I-表3中的指南对患者再次治疗，表I-表3中的指南适用于培美曲塞单药治疗或与顺笆联合用药时的剂量调整。表1血液学毒性所致培美曲塞（单药或联合用药）和顺钳的剂量调整绝对中性粒细胞最低值V500mm3和血小板最低值50,000mm3原剂量的75%（培美曲塞和顺粕）血小板最低值50,000mm3,无论绝对原剂量的75%（培美曲塞和中性粒细胞最低值如何顺粕）血小板最低值50,000mm3伴出血a,原剂量的50%（培美曲塞和无论绝对中性粒细胞最低值如何顺粕）aNCI的CTC标准CTCv2.0;NCI,1998）CTC2级出血的定义。CTC=通用毒性反响标准。如果患者发生3级的非血液学毒性不包括神经毒性，应暂停本品治疗，直至恢复到治疗前水平或稍低于治疗前水平。应按照表2指南的要求恢复治疗。表2非血液学毒性所致培美曲塞（单药或联合用药）和顺钳的剂量调整a，b毒性反响培美曲塞剂量（mgm2）顺粕剂量（mgm2）除粘膜炎之外的任何3级或4级毒性原剂量的75%原剂量的75%需要住院的腹泻（不分原剂量的75%原剂量的75%级别)或3级、4级腹泻3级或4级粘膜炎原剂量的50%原剂量的IO0%a:NQ的CTC标准；b:不包括神经毒性。出现神经毒性，本品和顺粕的剂量调整见表3,如果出现3级或4级神经毒性,应停止治疗。表3神经毒性所致培美曲塞(单药或联合用药)和顺笆的剂量调整CTC分级培美曲塞剂量(mgm2)顺粕剂量(mgm2)OSI原剂量的100%原剂量的100%2原剂量的100%原剂量的50%a:NCl的CTC标准(CTCv2.0;NCI,1998)停药建议如果患者经历2次减量后，再次发生了任I可血液学或非血液学3或4级毒性，应中止培美曲塞治疗，如果发生了3或4级神经毒性，应立即停止治疗。肾损害的患者在临床试验中，除对所有患者给予的剂量调整建议外，肌酊去除率45ml/min的患者不需要剂量调整。因为肌酊去除率低于45ml/min的治疗患者数量缺乏，无法为该组患者提供剂量调整建议见【药代动力学】。因此，根据标准COCkCrOft和GaUIt公式见下面或根据Tc99mDPTA血清去除率法测量的肾小球滤过率(GFR)来计算得肌酊去除率，如果患者的肌酊去除率45ml/min,不应进行培美曲塞给药。男：140-年龄X实际体重(kg)=mL/min72X血清肌酊(mgdL)女：男性肌酊去除率估计值85在肌酊去除率80ml/min的患者中进行培美曲塞与非笛体类抗炎药NSAID合并给药时，应更加谨慎见【药物相互作用】。肝功能损害的患者未发现ASTSGOT、ALT(SGPT)或总胆红素与培美曲塞药代动力学之间的关系。没有对肝损害的患者，例如胆红素1.5倍正常值上限和/或转氨酶3.0倍正常值上限不存在肝脏转移或5.0倍正常值上限存在肝脏转移的患者进行特别的研究。配药及给药考前须知如同其它有潜在毒性的抗癌药物一样，应谨慎处理和配制培美曲塞溶液。建议戴手套。如果培美曲塞溶液与皮肤接触，立即使用肥皂和水彻底清洗皮肤。如果粘膜接触到了培美曲塞，用清水彻底冲洗。本品不是起疱剂。对培美曲塞外渗无特别解毒剂。到目前为止鲜有培美曲塞严重外渗的报告。培美曲塞外渗处理可按照当地对非起疱剂外渗处理的常规方法进行。静脉输注溶液的配制1.应无菌操作进行重新溶解和进一步稀释培美曲塞静脉输注溶液。2、计算本品用药剂量及用药瓶数。每瓶含一定量的过量培美曲塞以保证抽取量到达标示量。3、每瓶500mg药品用20ml不含防腐剂的9mgml(0.9%)氯化钠注射液溶解成浓度为25mgml的溶液，慢慢旋转直至粉末完全溶解；所得的溶液澄清，颜色为无色至黄色或黄绿色都是正常的。重新溶解溶液的PH值为6.6-7.8o且溶液需要进一步稀释。4、静脉输注前必须观察药液有无颗粒物及颜色变化；如果发现不溶性微粒,不能输注。5、重新溶解的培美曲塞溶液必须用不含防腐剂的9mgml(0.9%)氯化钠注射液进一步稀释至100mI,静脉输注10分钟以上。6、在冷藏或室温及光照条件下，重新溶解的培美曲塞溶液及输注溶液的化学和物理特性可在重新溶解后24小时内保持稳定。按上述要求制备的培美曲塞重新溶解液和输注溶液中均不含抗菌防腐剂，仅供一次使用，应废弃未使用的溶液。7、按上述要求配制的培美曲塞适用于聚氯乙烽(PVC)给药装置和静脉输液袋。8、在静脉输注前，仅推荐使用09%的氯化钠注射液无防腐剂用于重新溶解及静脉输注前的进一步稀释。培美曲塞与含钙稀释剂物理性质不相容，包括乳酸林格氏注射液和林格氏注射液，因此，不应使用这些溶液。尚未研究培美曲塞与其它药物和稀释剂的联合使用，因此，不推荐将培美曲塞与其它药物和稀释剂联用。【不良反响】由于各临床试验条件差异很大，不良反响发生率不能直接用于与其他临床试验的不良反响率相比，也不可能反映出临床实践中观察到的不良反响发生率。在临床试验中,采用培美曲塞单药治疗时的最常见不良反响发生率20%有乏力、恶心和食欲减退。当培美曲塞与顺粕联用时，增加的常见不良反响发生率220%)包括呕吐、嗜中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、口腔炎/咽炎、血小板减少和便秘。国外研究中不良反响信息：非小细胞肺癌NSCLC)一与顺钳联用表4报告了试验中随机接受了培美曲塞加顺粕治疗的839例初治的非小细胞肺癌患者中，以及随机接受了吉西他滨加顺柏治疗的830例初治的非小细胞肺癌患者中，大于5%的患者报告的不良反响的发生率及严重程度。所有患者均接受了试验治疗作为局部晚期或转移性非小细胞肺癌的初始治疗，且两组患者均接受了足量的叶酸和维生素Bi2的补充治疗。表4:接受培美曲塞加顺粕治疗并接受了足量补充治疗的非小细胞肺癌患者中的不良反不良反响b培美曲塞/顺钳(N=839)吉西他滨/顺钻(N=830)所有级别的毒性(%)3-4级毒性()所有级别的毒性()3-4级毒性()所有不良反响90379153实验室血液学贫血3364610嗜中性粒细胞减少29153827白细胞减少185218血小板减少1042713肾脏肌酊升高10171临床全身性病症乏力437455胃肠道恶心567534呕吐406366厌食272241便秘211200口腔炎/咽炎141120腹泻121132消化不良/胃灼热5060神经神经病变-感觉90121味觉障碍8OC9OC皮肤脱发12Oc21Ic皮疹/脱屑7081a在该表中，纳入了报告者认为可能与培美曲塞有关的发生率5%的所有事件。b所有毒性级别均参照NCICTC2.0标准。c根据NCICTC2.0标准，该不良事件术语只能报告1级或2级。没有发现在不同组织学类型亚组间具有临床意义的差异。与吉西他滨加顺粕组相比，培美曲塞加顺箱组除血液学毒性的发生率较低外，该组对输血红细胞和血小板及造血生长因子的使用也少于吉西他滨加顺粕组。在随机接受培美曲塞加顺铀治疗的非小细胞肺癌患者中，还观察到以下不良反响：发生率%:全身性-发热性嗜中性粒细胞减少、窿、9T殳性紊SL一脱水代嘶嘻养一AST升高、ALT升高肾脏一蜩去髀解K肾功械畸结膜炎发生率1%:心血管心律失常一般性紊乱一胸痛代谢和营养一谷氨酰转肽酶(GGT)升高神经一运动神经病变非小细胞肺癌(NSCLC)-维持治疗表5报告了在接受了培美曲塞治疗的438例非小细胞肺癌患者中以及接受了抚慰剂的218例非小细胞肺癌患者中,大于5%的患者报告的不良反响的发生率及严重程度。所有患者在接受了4个周期的含粕治疗方案后立即接受了试验药物。两组患者均接受了叶酸和维生素B12补充治疗。表5：接受培美曲塞的非小细胞肺癌患者发生不良反响及与抚慰剂比拟a不良反响b培美曲塞(N=438)抚慰剂(N=218)所有级别的毒性(%)3-4级毒性()所有级别的毒性(%)3-4级毒性()所有不良反响6616374实验室血液学贫血15361嗜中性粒细胞减少6300白细胞减少6211肝脏ALT升高10040AST升高8040临床全身性病症乏力255111胃肠道恶心19161厌食19250呕吐9010口腔炎/咽炎7120腹泻5130感染5220神经神经病变-感觉9140皮肤皮疹/脱屑1003Oa在该表中，纳入了报告者认为可能与培美曲塞有关的发生率5%的所有事件。b所有毒性级别均参照NCICTC2.0标准。3/4级不良反响发生率在年龄、性别、种族或组织学各亚组间，没有发现具有临床意义的差异，仅高加索人患者的3/4级乏力发生率大于非高加索人患者6.5%vs0.6%）。根据暴露情况对接受培美曲塞至少一个剂量的的患者N二438进行了平安性评估。在接受了6个周期培美曲塞的患者中，评估了不良反响发生率，并与接受培美曲塞6个周期的患者进行了比拟。暴露时间越长，不良反响所有级别的发生率越高；但没有发现3/4级不良反响的差异具有临床意义。与培美曲塞组的贫血发生率较高所有级别相一致的是，培美曲塞组中的输血主要是红细胞和红细胞刺激因子ESAs;促红细胞生成素和达贝泊汀的使用率大于抚慰剂组输血分别为9.5%vs3.2%zESAs分别为5.9%VS1.8%）。在随机接受培美曲塞的非小细胞肺癌患者中,还观察到了以下不良反响：发生率%5%:皮肤病学/皮肤一脱发、瘙痒症/痒胃肠道一便秘一般性紊乱一水肿、发热（不伴嗜中性粒细胞减少）血液学一血小板减少肾脏一肌肝去除率降低、肌酊升高、肾小球滤过率降低特殊感觉一眼表疾病（包括结膜炎）、泪液增多发生率1%:心血管一室上性心律失常皮肤病学/皮肤一多形性红斑一般性紊乱一发热性嗜中性粒细胞减少、过敏反响/超敏反响神经一运动神经病变肾脏一肾功能衰竭非小细胞肺癌NSCLC-二线治疗表6报告了在随机接受培美曲塞单药治疗及叶酸和维生素B"补充治疗的265例患者,以及随机接受多西他赛的276例患者中,大于5%的患者报告的不良反响的发生率及严重程度。所有这些患者均诊断为局部晚期或转移性非小细胞肺癌，并且既往接受过化疗。表6接受培美曲塞及足量补充治疗的非小细胞肺癌患者及接受多西他赛的非小细胞肺癌患者中不良反响发生率a不良反响b培美曲塞(N=265)多西他赛(N=276)所有级别的毒性(%)3-4级毒性()所有级别的毒性(%)3-4级毒性()实验室血液学贫血194224白细胞减少1243427嗜中性粒细胞减少1154540血小板减少8210肝脏ALT升高8210AST升高7110临床胃肠道恶心313172厌食222243呕吐162121口腔炎/咽炎151171腹泻130243便秘6040全身性病症乏力345365发热8080皮肤病学/皮肤皮疹/脱屑14060搔痒7020脱发6Ic382ca在该表中,纳入了报告者认为可能与培美曲塞有关的发生率5%的所有事件。b所有毒性级别均参照NCICTC2.0标准。c根据NCICTC2.0标准，该不良事件术语只能报告1级或2级。没有发现在不同组织学类型亚组间存在具有临床意义的差异。在培美曲塞治疗的患者中发生率5%,但在多西他赛治疗的患者中发生率5%的具有临床意义的不良反响包括CTC3/4级发热性嗜中性粒细胞减少培美曲塞1.9%,多西他赛12.7%)0在随机接受培美曲塞治疗的非小细胞肺癌患者中,还观察到了以下不良反响：发生率1%5%:TS性紊SiJ腹痛、过敏反响/超敏反响、发热性嗜中性粒细胞减少、感染皮肤病学/皮肤-多形性红斑神经一运动神经病变、感觉神经病变肾脏-肌酊升高发生率1%:心血管室上性心动过速恶性胸膜间皮瘤MPM-与顺柏联用表7报告了在随机接受顺粕加培美曲塞治疗的168例恶性胸膜间皮瘤患者中及随机接受顺粕单药治疗的163例恶性胸膜间皮瘤患者中，大于5%的患者报告的不良反响的发生率及严重程度。两组患者均为接受过化疗并且均接受了足量叶酸和维生素B"补充治疗。表7接受培美曲塞加顺柏并接受了足量补充治疗的恶性胸膜间皮瘤患者发生的不良反响a不良反响b培美曲塞/顺粕(N=I68)顺钳(N=I63)所有级别的毒性(%)3-4级毒性()所有级别的毒性(%)3-4级毒性()实验室血液学嗜中性粒细胞减少5623133白细胞减少5315171贫血264100血小板减少23590肾脏肌酊升高111101肌肝去除率降低161182临床眼部异常结膜炎5010胃肠道恶心8212776呕吐5711504口腔炎/咽炎23360厌食201141腹泻17480便秘12171消化不良5110全身性病症乏力4810429代谢和营养病症脱水7411神经神经病变-感觉100101味觉障碍8Oc6Oc皮肤病学/皮肤皮疹16150脱发11Oc6Oca在该表中，纳入了报告者认为可能与培美曲塞有关的发生率5%的所有事件。b所有毒性级别均参照NCICTC2.0标准，"肌酊去除率降低"来自CTC术语"肾脏/泌尿生殖-其它"c根据NCICTC2.0标准,该不良事件术语只能报告为1级或2级。在随机接受培美曲塞加顺笆的恶性胸膜间皮瘤患者中，还观察到了以下不良反响：发生率1%5%:全身性-发热性嗜中性粒细胞减少、感染、发热皮肤病学/皮肤-尊麻疹T殳性紊SL胸痛代谢和营养一AST升高、ALT升高、GGT升高肾脏一肾功能衰竭发生率1%:心血管一心律失常神经一运动神经病变维生素补充的影响表8报告了在培美曲塞加顺粕治疗组中，对从试验入选开始每日接受了叶酸和维生素Bi2补充治疗患者与没有接受过维生素补充治疗的患者中CTC3/4级毒性发生率患者百分比：表8:培美曲塞加顺笆组中接受足量补充治疗患者与未接受补充治疗患者中3/4级不良事件发生率比拟不良事件a(%)接受足量补充治疗的患者(N=I68)未接受补充治疗的患者(N=32)嗜中性粒细胞减少微细胞减少2338血小板减少59呕吐1131嗜中性粒细胞减少性发热19感染伴3/4级嗜中性粒细胞减少06腹泻49a每种毒性级别均依据实验室和非实验室NCICTC标准2.0o在足量补充治疗组中，以下不良事件的发生率大于未接受补充治疗的患者组：高血压(11%,3%)、胸痛(8%,6%)和血栓/栓塞(6%,3%)o亚组人群没有发现性别或种族相关因素对培美曲塞的平安性所造成的影响，仅发现男性(24%)的皮疹发生率大于女性(16%)。其它临床试验不良反响信息在临床试验中，大约1%的患者发生了脓血症，其中包括一些致命病例。国外上市后不良反响信息在培美曲塞上市使用后发现了以下不良反响。因为这些不良反响是在样本量不确定的人群中自愿报告的，无法可靠估计发生率，也无法可靠确定与药物暴露之间的因果关系。培美曲塞单药治疗或联合治疗时可发生以下不良反响：胃肠道一大肠炎一般性紊乱和给药部位异常一水肿创伤、中毒和手术并发症一在既往接受过放射治疗的患者中，已有放射回忆性损伤报告。呼吸系统一间质性肺炎皮已有大疱性疾病报告,包括史约综合征(SteVenS-JOhnSonSyndrome)和中毒性表皮坏死溶解症,其中包括一些致命病例。中国患者不良反响总结：表9报告了礼来公司生产培美曲塞(ALIMTA®)在中国进行的晚期非小细胞肺癌患者二线治疗研究(JMID)中,入组的106例培美曲塞组患者和102例多西他赛组患者，发生率2%的可能与试验药物相关的患者最高CTC3级或4级毒性。表9:JMlD研究发生率2%的可能与试验药物相关的患者最高CTC3级或4级毒性总结不良事件培美曲塞多西他赛P值a(N=106)n(%)(N=102)n(%)所有不良事件22(20.8)41(40.2)0.003实验室贫血7(6.6%)3(2.9%)0.333白细胞减少4(3.8%)21(20.6%)<0.001嗜中性粒细胞/粒细胞减少5(4.7%)29(28.4%)<0.001血小板减少7(6.6%)0(0.0%)0.014非实验室腹泻0(0.0%)5(4.9%)0.027乏力(虚弱、嗜睡、不适)3(2.8%)5(4.9%)0.492嗜中性粒细胞减少性发热2(1.9%)4(3.9%)0.439缩写：N二总人群数；n二不良事件发生人数；CTC=通用术语标准a:p值为采用Fisher精确检验对两个治疗组的3级或4级毒性进行比拟后得到。表10列出了礼来公司生产培美曲塞(ALIMTA®)在非小细胞肺癌维持治疗全球注册临床研究(JMEN)中，入组的中国患者中发生率大于5%的、可能与试验药物相关的、按CTCAE分级的不良事件的发生频率及严重度。表10:JMEN研究中所有中国随机患者培美曲塞组中大于5%的患者发生的药物相关不良事件的发生频率b频率a事件b培美曲塞(N二62)抚慰剂(N=37)所有等级3和4级所有等级3和4级(%)(%)(%)(%)疲劳32.31.616.22.7厌食30.61.613.50.0ALT(SGPT)升高22.61.616.20.0皮疹/脱屑17.70.05.40.0非常常见AST(SGoT)升高16.10.016.20.0恶心16.10.02.70.0白细胞减少14.50.02.70.0嗜中性粒细胞/粒细胞减少11.31.60.00.0神经病变-感觉11.30.00.00.0色素沉着过多9.70.00.00.0常见发热（无嗜中性粒细胞减少）8.10.00.00.0水肿-头部和颈部6.50.00.00.0溢泪6.50.00.00.0缩写：ALT=谷氨酸转氨酶AGC二粒细胞绝对计数；ANC=中性白细胞绝对计数;AST=天冬氨酸转氨酶；CTCAE=不良事件毒性反响通用术语和分级标准（3.0版本,NCI2003）;G=分级；N=随机患者人数；SGe）T=血清谷草转氨酶;SGPT=血清谷丙转氨酶；WBC=白细胞。a发生频率的定义：非常常见=10%;常见=5%但10%。对于报告者认为与培美曲塞可能相关的事件，此表采用临界值5%作为事件纳入的标准。b毒性各个分级可参照CTCAE标准3.0版本，NCI2003）【禁忌】对培美曲塞或该制剂中的任何其它成份有重度过敏史的患者，禁忌使用培美曲塞。禁忌同时接种黄热病疫苗参见【药物相互作用】。【考前须知】预服药物需要补充叶酸和维生素Bi2为减少与治疗相关的血液学毒性和胃肠道毒性，必须指导接受培美曲塞治疗的患者补充口服叶酸和肌注维生素B12作为预防措施见【用法用量】。不能用口服维生素B12替代肌注维生素BI2。在胸膜间皮瘤的临床试验中,从未进行补充的患者与补充了充分的叶酸和维生素B12的患者相比，3/4级毒性发生率更高，如：嗜中性粒细胞减少(38%vs23%),血小板减少(9%vs5%)x发热性嗜中性粒细胞减少(9%vs0.6%),和中性粒细胞减少伴发的感染(6%vs0)。补充皮质类固醇在临床试验中没有接受皮质类固醇前驱治疗的患者中，皮疹发生率更高。地塞米松或同类药物预服给药可以降低皮肤反响发生率和严重程度见【用法用量】)O骨髓抑制培美曲塞可以抑制骨髓，表现为嗜中性粒细胞减少、血小板减少和贫血或全血细胞减少症见【不良反响】；骨髓抑制通常为剂量限制性毒性。应根据前一个周期中的最低ANC、血小板计数和最严重的非血液学毒性来确定后续周期的剂量调整见【用法用量】J。肾功能下降培美曲塞主要以原形经肾脏排泄。肾功能下降将会导致培美曲塞去除率下降和暴露量(AUC)升高见【用法用量】和【药代动力学】。在肌酊去除率45mL/min的患者中,不需要进行剂量调整。因试验中肌酊去除率45mLmin的患者数量有限,无法得出剂量建议。因此，肌酊去除率45mLmin的患者不应接受培美曲塞见【用法用量】)。1例没有接受叶酸和维生素B"的重度肾功能损害患者肌好去除率19mLmin)在接受培美曲塞单独给药后因药物相关毒性而死亡。使用培美曲塞单独或与其它化疗药物联合治疗，曾经报告过严重肾脏事件，包括急性肾衰。许多发生这些事件的患者有出现肾脏事件的潜在风险因素，包括脱水或原有的高血压或糖尿病。尚未在中度肾功能损害患者中对顺粕与培美曲塞的合用进行研究。在轻-中度肾功能不全患者中与非苗体类抗炎药合用对于轻-中度肾功能不全患者肌酊去除率4579mLmin,合用布洛芬与培美曲塞时应谨慎。也应慎用其他NSAlDS见【药物相互作用】。肝功能损害患者AST、ALT或总胆红素升高不影响培美曲塞的药代动力学见【药代动力学】J。对于培美曲塞治疗过程中发生的肝功能损害,剂量调整的相关指南见表2见【用法用量】J。需要的实睑室监测只有当绝对嗜中性粒细胞计数AN。1500cellsm11A血小板计数100,000cells/mm3并且肌酊去除率45mLmin时，患者才能开始培美曲塞的治疗。见【用法用量】。妊娠类别D根据培美曲塞的作用机制，妊娠妇女接受培美曲塞时可能会导致对胎儿的伤害。处于器官形成期间的小鼠接受大于人类推荐剂量1/833的培美曲塞腹腔内给药时，可导致胚胎毒性、胎儿毒性和致畸性。如果患者在妊娠期间使用培美曲塞，或在使用该药的过程中发生妊娠，应告知患者药物对胎儿的潜在危险。应告知有生育可能的女性防止妊娠。应告知女性患者在培美曲塞治疗期间需采取有效的避孕措施。见【孕妇及哺乳期妇女用药】培美曲塞有遗传毒性。建议性成熟的男性在治疗期间以及此后6个月内不要生育。建议采用避孕措施或禁欲。由于培美曲塞治疗可能导致不可逆性不育，建议男性在开始治疗前咨询精子保存事宜。第三间隙液体尚不清楚培美曲塞对第三间隙液体的影响,如胸腔积液和腹水。在出现具有临床意义的第三间隙积液的患者中，应考虑在培美曲塞给药前进行积液引流。性别在非小细胞肺癌初始一线治疗的临床试验中，70%的患者为男性,30%为女性。在意向治疗人群的男性患者中，总生存时间的HR为0.9795%CI:0.85z1.10),女性的HR为0.86(95%CI:0.70,1.06。在非小细胞肺癌维持治疗的临床试验中，73%的患者为男性,27%为女性。在意向治疗人群的男性患者中，总生存时间的HR为0.78(95%CI:0.63,0.96),女性的HR为0.83(95%CI:0.56,1.21)o在非小细胞肺癌二线治疗的临床试验中，72%的患者为男性，28%为女性。在意向治疗人群的男性患者中，总生存时间的HR为0.95(95%CI:0.76,1.19),女性的HR为1.28(95%CI:0.86,1.91)o在间皮瘤临床试验中，82%的患者为男性，18%为女性。在意向治疗人群的男性患者中,总生存时间的HR为0.85(95%CI:0.66,1.09),女性的HR为0.48(95%CI:0.27,0.85)o种族在非小细胞肺癌的初始一线治疗的临床试验中，78%的患者为高加索人,13%为东亚/东南亚人，9%为其他种族来源。在意向治疗人群的高加索人中，总生存时间的HR为0.9295%CI:0.82,1.04),东亚/东南亚人的HR为0.8695%CI:0.61,1.21),其他种族来源的HR为1.2495%CI:0.84,1.84)o在非小细胞肺癌的维持治疗的临床试验中，65%的患者是高加索人，23%为东亚人，12%为其他种族来源。在意向治疗人群的高加索人中,总生存时间的HR为0.77(95%CI:0.62,0.97),东亚人的HR为1.05(95%CI:0.70,1.59),其他种族来源的HR为0.46(95%CI:0.26,0.79)o在非小细胞肺癌二线治疗的临床试验中，71%的患者是高加索人，29%为其他种族来源。在意向治疗人群的高加索人中，总生存时间的HR为0.91(95%CI:0.73,1.15),其他种族来源的HR为1.27(95%CI:0.87,1.87)o在间皮瘤临床试验中，92%的患者为高加索人,8%为其他种族来源。在意向治疗人群的高加索人中，总生存时间的HR为0.77(95%CI:0.61,0.97),其他种族来源的HR为0.86(95%CI:0.39,1.90)o其它由于培美曲塞与顺粕联合给药的胃肠道毒性,曾经观察到重度脱水。因此，患者在接受治疗前和/或治疗后应当接受充分的镇吐药治疗以及适宜的水化治疗。培美曲塞临床试验期间很少报告严重的心血管事件，包括心肌梗死和脑血管事件，通常是在与另一种细胞毒性药物联合给药时。报告这些事件的大多数患者存在心血管风险因素。在培美曲塞治疗前、治疗期间或治疗后接受放射治疗的患者中，曾经报告过放射性肺炎的病例。应特别注意这些患者，使用放射敏化剂时应当谨慎。在前几周或前几年接受放射治疗的患者中曾经报告过放射回忆性损伤病例。【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠根据培美曲塞的作用机制，妊娠妇女接受培美曲塞时可能会导致对胎儿的伤害。尚未在妊娠妇女中开展充分的培美曲塞对照试验。在小鼠中，培美曲塞有胚胎毒性、胎儿毒性和致畸性。在器官发生过程中，小鼠接受培美曲塞重复腹腔给药，可导致鼠胎畸形距骨和颅骨骨化不全以mgm2计大约为推荐人静脉给药剂量的1/833和腭裂以mg/m计，大约为推荐人静脉给药剂量的1/33o胚胎毒性可表现为胚胎死亡增加和产仔数下降。如果在妊娠中使用培美曲塞，或如果患者在使用该药过程中妊娠，应向患者告知对胎儿的潜在危险。应建议有生育可能的女性在培美曲塞治疗过程中使用有效的避孕措施以防止妊娠。哺乳期妇女尚不清楚培美曲塞是否能从乳汁中分泌。由于许多药物会从乳汁中分泌，而且培美曲塞可能会对哺乳婴儿产生潜在的严重不良反响，在充分考虑药物对母亲的重要性后，应决定中止哺乳或中止药物。【儿童用药】尚未确定培美曲塞在儿科患者中的平安性和有效性。【老年用药】培美曲塞通过肾脏大量排泄，因此在肾功能损害患者中，发生不良药物反响的风险可能会升高。因为老年患者更可能会发生肾功能下降，应谨慎选择剂量。建议在培美曲塞给药时进行肾功能监测。除对所有患者给予的减量建议外，不需要在65岁或以上患者中降低剂量见【用法用量】J。在三日细胞肺癌的一线治疗的临床试验中，37.7%的培美曲塞加顺粕治疗患者的年龄65岁,这些患者中的3/4级嗜中性粒细胞减少多于年龄小于65岁的患者分别为19.9%和12.2%)o在意向治疗人群中的65岁患者中，总生存时间的HR为0.9695%CI:0.83,1,10),65岁或以上患者的HR为0.8895%CI:0.74,1.06)o在非小细胞肺癌维持治疗的临床试验中,33.3%的培美曲塞治疗患者的年龄65岁，3/4级不良反响与65岁的患者之间没有差异。在意向治疗人群的65岁的患者中，总生存时间的HR为0.74(95%CI:0.58,0.93),65岁或以上患者的HR为0.88(95%CI:0.65,1.21)o在非小细胞肺癌二线治疗的临床试验中，29.7%的培美曲塞治疗患者的年龄65岁，3/4级高血压多于65岁的患者。在意向治疗人群的65岁的患者中，总生存时间的HR为0.95(95%CI:0.76,1.19),65岁或以上患者的HR为1.15(95%CI:0.79,1.68)。在间皮瘤的临床试验中，36.7%接受培美曲塞加顺铀治疗的患者的年龄65岁，3/4级乏力、白细胞减少、嗜中性粒细胞减少和血小板减少多于65岁的患者。在意向治疗人群的65岁患者中,总生存时间的HR为0.7195%CI:0.53,0.96),65岁或以上患者的HR为0.85(95%CI:0.59,1.22)o【药物相互作用】非苗体类抗炎药(NSAIDS)布洛芬尽管布洛芬（40Omg每日4次）可以降低培美曲塞的去除率,在肾功能正常肌酊去除率80mLmin的患者中可以将布洛芬与培美曲塞合用。与较高剂量的布洛芬合用需谨慎1600mg/天o在轻、中度肾功能不全肌酊去除率4579mLmin患者中合并使用布洛芬与培美曲塞时应谨慎见【药代动力学】J。其赴叵生里在肾功能正常的患者中肌酊去除率80mLmin,较高剂量NSAIDS或阿司匹林与培美曲塞同时给药应当谨慎。轻、中度肾功能不全患者在接受培美曲塞给药前2天、给药当天和给药后2天中，应防止使用消除半衰期短的NSAIDso因为没有培美曲塞与半衰期较长的NSAIDs潜在相互作用的资料，正在使用此类NSAIDs的所有患者应在培美曲塞给药前至少5天、给药当天和给药后2天中断NSAIDs给药。如果必须进行NSAlD伴随给药，应对患者进行密