BEST研究二次分析 血管内治疗后降低血压及其结局.docx

目的：高血压在缺血性卒中患者中很常见，且认为是生理和心理因素引起。一些研究表明卒中后持续高血压与不良预后之间的相关性，于是涌现了一些随机试验评估急性缺血性卒中患者是否能从血压（BP）控制中获益。尽管这些试验设计差异很大，但均未能证实急性缺血性卒中后的头几天控制血压的益处。在血管内治疗（EVT）时代，BP因在EVT治疗后再灌注损伤中的潜在作用而受到越来越多的关注。在机械取栓前时代，那时期的研究表明，降低血压对急性缺血性卒中的预后可能有潜在不利影响。但这些研究中的患者存在异质性，未曾考虑大血管闭塞或再灌注状态的影响。一些针对EVT治疗患者的观察性研究表明，EVT后血压升高与不良预后之间相关性很强。然而，EVT后收缩压降低是否与功能结局相关尚不清楚。最近一项对EVT后血管重建成功患者的回顾性观察研究表明，收缩压降低（SBPr）较高的患者有更好的功能结果。近日，JNeurointervSurg公布了BEST（BloodPressureafterEndovascularStrokeTherapy）研究二次分析的结果，旨在确定SBPr和EVT后临床结局之间的关系。方法：该研究是对BEST研究的事后分析，BEST是一项多中心前瞻性研究，招募了2017年11月2018年9月期间因颈内动脉或大脑中动脉MI或M2段闭塞导致的急性缺血性卒中患者，患者接受EVT治疗。SBPr定义为EVT后入院收缩压与24小时内平均收缩压的绝对差。使用Logistic回归来评估SBPr与90天预后不良（mRS3-6分）之间的关系。该研究的主要终点为90天时不良功能预后（mRS3-6分），次要结局为90天内死亡（mRS6分），早期神经功能恢复（NIHSS0-1分或24h内较基线NIHSS评分下降7分），出血并发症，包括任意部位的颅内出血（ICH）和症状性颅内出血（SlCH）。结果：该研究共259/433（58.5%）例患者预后不良。不良结局组的SBPr高于良好结局组（26.6±27.4vs19.0±22.3mmHg;P0.001）。然而校正模型后发现，SBPr与不良预后（OR=LOo每升高ImmHg,95%CI0.99-1.00）死亡（OR=O.9每升高ImmHg,95%Cl0.98-1.00）无关。将SBPr进行三分位数分析也发现SBPr与不良预后无关。基于高血压病史，血运重建状况和降压治疗的亚组分析也得到相似结果。结论：EVT后基线SBP的降低与不良功能预后无关。BEST研究中大部分患者（88%）成功实现再通。因此，上述结果主要适用于成功再通的患者。血管内治疗后血压降低与预后的相关性：BEST研究二次分析亮点在于：1 .急性大血管闭塞血管内治疗后，收缩压降低是否与功能预后相关？2 .前性研究的事后分析如何去设计完成？高血压常见于缺血性卒中患者，其出现归因于各种生理和心理因素。多项研究己表明卒中后持续的高血压与不良预后存在相关性，鉴于此，开展了评估急性缺血性卒中患者血压控制获益的随机试验。尽管在试验设计上存在很大差异，但这些试验均显示在急性缺血性卒中后的前几日，控制血压未能获益。在血管内治疗（endovasculartreatment,EVT）时代，因其在EVT后再灌注损伤中的潜在作用，血压受到越来越多的关注。取栓时代前的研究显示，血压降低对急性缺血性卒中预后有潜在的不利影响。然而，这些研究的患者存在异质性，未考虑大血管闭塞或再灌注状态的影响。最近，针对接受EVT患者的观察性研究显示，EVT后血压升高与不良预后存在很强的相关性。然而，EVT后收缩压（SyStoIiCbIoodPreSSUre,SBP）降低是否与功能预后相关尚不清楚。一项对EVT后成功再通患者的回顾性观察研究显示，SBP降低（SBPr）较高的患者有更好功能预后。考虑到回顾性研究设计固有的偏倚，本研究开展了一项前瞻性多中心队列研究，以确定SBPr与临床预后之间的关系。一、分筋拆骨看设计Ol研究设计类型：一项前瞻性多中心队列研究-卒中血管内治疗后血压（BEST）研究的事后分析。02研究对象：连续纳入美国12家综合卒中中心从2017年11月至2018年9月的患者。纳入标准：因颈内动脉或大脑中动脉Ml段或M2段闭塞导致急性缺血性卒中并接受EVT的患者。排除标准：已知卒中前mRS评分2分；医学诊断为终末期，如癌症IV期；左心室辅助装置；围手术期或住院期间发生卒中的患者；无随访功能预后数据或缺失基线协变量数据。03变量定义和测量：血压测量：记录入院血压及EVT后24小时内至少每小时一次血压。SBPr：采用两种公式计算：1）SBPrmean:入院SBP与24小时内平均SBP的差值;2）SBPrmin:入院SBP与24小时内最低SBP的差值。主要结局：90天不良功能预后（mRS3-6分）。次要结局：90天内死亡（11116分）；早期神经功能恢复（NIHSSo-I分或24小时内较基线NIHSS评分下降7分）；出血并发症，包括任何颅内出血（intracranialhemorrhage,ICH）和症状性颅内出血（symptomaticintracranialhemorrhage,slCH）,SICH定义为任何与24小时内较基线NIHSS评分增加为分有关的ICHo04分组：分为良好预后组和不良预后组。良好预后组：90天良好功能预后，定义为mRS0-2分；不良预后组：90天不良功能预后，定义为mRS3-6分。05偏倚的控制：测量偏倚：血压优先记录有创血压测量值，若无则记录非侵入性袖带血压测量；信息偏倚：主要结局和次要结局数据通过电话或面对面随访收集。二、刀叉筷勺用方法01变量分布特征描述：分类变量采用频数（百分比）描述；连续变量符合正态分布时，采用均数（标准差）描述，偏态分布采用中位数（四分位间距）描述。02主要分析（primaryanalysis）：1）基线资料组间比较，正态分布连续变量采用t检验，非正态分布连续变量采用WiICOXOn秩和检验，分类变量采用卡方检验。2）将SBPr值作为连续变量，使用单变量和多变量二元logistic回归分析SBPr和临床预后之间的相关性。调整变量包括以下因素：年龄、mTICI评分、ASPECTS评分、发病至血运重建时间、是否静脉使用tPA、性别、入院NIHSS评分、基线血糖以及EVT后24小时内降压治疗。03其他分析：采用敏感性分析，将SBPr进行三分位，并比较其与临床预后的关系。基于血运重建状态、高血压病史、降压药物治疗和入院SBP进行亚组分析。04I类错误概率与统计软件：采用SAS9.4和R版本3.5软件进行分析；所有检测均为双侧检验，PV0.05为差异有统计学意义；除P值外，所有效应大小均报告95%CL三、摆盘上菜读结果01基线数据比较：研究共纳入443例患者，其中259(58.5%)例患者预后不良，平均年龄68岁，51%为女性，56.4%为白人，74.3%患有慢性高血压。88.5%患者获得了成功再通(mTICl评分2b-3)°TableI和2展示了良好和不良预后组间基线资料的比较。与良好预后组相比，不良预后组患者年龄更大(71.7±15.0VS62.8±13.7岁;P<0.001),中位NlHSS评分更高(17vs13；P<0.001),入院基线血糖更高(147vs127mgdL;P<0.001),中位ASPECTS评分更低(8vs9；P<0.001)o此外，高血压、房颤病史更多见于不良预后组，而吸烟史更多见于良好预后组。Table1Baselinedemographicsoftheentirecohort,andcomparisonofpatientswithgood(mRSscore0-2)versuspooroutcome(mRSscore3-6)eVariableEntirecoo11(n>443)GoodoutcomePooroutcomePvalue(n>184)(11259)Age(yeMs).mean左SD68.0/15.162庭13.771.7/15.0<0.001Maleso,n(%)217(49.0)99(53.8)118(45.G)0.087Caucasian,n(¾)250(56.4)116(63.0)IM(51.7)oi8NIHSS(me<te,IQR)1&11-20值3-1917JW1<0.001ASPECTS(medial.W)8.7-99.S-IO&7-9<0.001Baselineglucosekvd(dLmeantSD)138皂56127t4S147t62<0.001Baselineplateletcount(me4ntS0)229±7S23O±7922S±720.790Hetoryofhypertmionan(%)329(743)121(65期208(80.3)0.001Htstocyo(DM.n(¾)123(27.8)43(23.4)8000.9)0.082Htsttxyofsvoke,n(%)83(18.7)28(15.2)55CU)0.110Heeoryo(AFlBk11(%)15905.9)54(29.3)105(40.5)0.016Tobaccogn102(23.0)SS(29.9)47(18.1)0.004Antiplateletuse.n(%>152043)6706.4)85(321)0.432AntkOdgulaMuse.n(%>77(17.4)24(13.0)S3(20.5)0.042BoUtedMIMCAOcciusiOfVn(¾)219(49.4)100(543)119(45.9)0.081(PAXminiSIeredln(%>212(47.8)103Mo)109(42)0.009Generalanestbesiavn(%)164国)56(30.4)108(42)oi9Minutesfromstrokeonsettorecanakzation(me*n±SD(432±418349271492±490<0.001Recandkzation(mTKIscore2t>-3Kn(%)392(88.5)174(94.6)218(842)aooSympiomatkICH.n(%)18(4.1)O(O)18(6.9)0.001DiHererxebetweencontmuousVandbkStestedwitStudent'sttestbinaryvariableswiththec-squaredtestandfcxordmalVanabIeSwiththeWtkoxonranksumtest.AflB.atrialftbcilEMASPECT!AXUStrokeProgramEartyCTScore;DM.diabetesme*tus;KHmtracerebraihemohage;MCA.middlecebralarte<y;mRSmodifiedRankinScale;mTICI.modifiedThrombolysisinCmbralKchan*NIHSNationalInstitutesofHealthStrokeSCaktMMSUePlMmlnogenactivator.Table2DiffefefKeinbloodpressureparametersbetweengoodoutcomeandPOoroutcomegroupsVariableEntcohort(ns443)Goodoutcome(a184)POOroutcome(fu259)PvalueNumberofbloodpressuremeasurements(mea±SD137.U12.039.1±12.53S.7±1130.003ContinuousShrtnofantohertemivemediationinfirst24hourn(¾)165072)43(23.4)122(47.1)<0.001>2singledosesofanMtihyPertemeagentGfvst24hourn()SS(12.4)22(12.Q33(12.7)OJOSContinuousinfusionofvasopressormedicationinfirst24houn(%)73(16.5)30(16.3)43(1600.934SePr(M)±S0)23.73519±22326.6±27.4<0.001SBhmin(mean±S0)S3328.146.9±24.6578±295<0.001Se汽SyStOkbloodpressurereduction;S8Prw.minimumSyStokbloodpressurereduction02效应估计与置信区间：本研究以OR值、95%CI、P值的形式报告统计结果。03结果与方法对应：1 )SBPrmean和临床预后关系不良预后组SBPrmean高于良好预后组(26.6±27.4vs19.0÷22.3mmHg；P<0.001)o相应地，不良预后组接受持续降压治疗的患者多于良好预后组(47.1%vs23.4%；P<0.001)o在未调整分析中，更高的SBPrmean与不良预后相关(OR=1.0;95%Cl1.00-1.01；P<0.005)(Table3)o此外，最高三分位数组较最低三分位组更易出现不良预后(OR=1.9；95%CI1.19-3.08；P=0.007)o在调整混杂因素后,这种相关性不再具有统计学意义。同样，SBPrmean与90天死亡或早期神经功能恢复之间没有相关性。基于入院SBP、降压治疗、血运重建状态及高血压病史的亚组分析显示同样的结果(Figure1)o110(24.8%)例患者出现ICHo在调整了ASPECTS评分、mTICI评分和tPA混杂因素后，logistic回归结果显示SBPrmean与ICH无关(OR=1；95%Cl0.99-1.01；P=0.750)o18(4.1%)例患者发生sICH,SBPrmean也与其无关(OR=LOO;95%CI0.98-1.02；P=0.752)oTable3Unadjustedandaustedlogtreye¾¾nforassociationOfSBPrTneanWiththeOUtCOmeSOfmechanicalthrombectomySBPvmeanascominuousSBPrnrnmint11ilesP3fkrt*1rt*2knMe3OrKxxouiaxneOR(95%C0tUM)1(0.63to157)19(1.19to3.网1.0(IXX)to1.01)0.005PvdheKrO10.007AdjmtvdOR(95¼C0iKf1.10(063to1.91)1.30(0J3to2.31)1.0(0.99to1.01)0.27RvalueKreO0.710.36DMtbOR05%CI)t64(033t>U4)1.46¢03IO2.58)1.0(0.99to1.01)025Pvalue190.18Adjust(M(95%O>JKrtQ61(029t-U7)0.87(044to1.72)0.9(098to1,00)0.50PvdlUeHftfl0.190.70Eftyneufologkrecov«(yOR(95Q)tIE1.08¢08to1.72)0.98(061to1.56)0.99¢0.99to1.00)0.66PvakieKM)0«04AdjustedOR(95O)t1.19(OJOto2.02)122(0.71to2.恸1.00(099to1.00)0.86PKrO0.490.45ORcakUtedpecIramHgmaeaseGS8.tPvakmcj*cJMcdSinglogatkrtgreuionmocMwithS8FrmSntinUomvxibfe.tUnduuedanalyse)Adjustvdtorage.mTKlscore.timetorecanaiz4ho.N(FAa9endfr.NIHSSbM<nekcm.at)hypmemwASPE<TSkAJbevtAStrokePtogrs(jrlyCTScoc*;mTIO.modfiedTbrorrtxrfyihinCeftfcralhchemiMHSSNationalInWtutncHealthStrokeScJe:SePnnean.meansyndicNoodpressurereductiontPA,IeSUepUwn09ena<twator.Admission SBPAnti hypertensivemTICI scoreHistory of HTNTertile 1 (148)-Tertile 2(151 )- Tertile3(144)- ： No (223)->2 PRN (55)- Continous(165)- -0-2b (212)- .3(231)-Yes (319)-No (14)-0.960.981.001.021.041.06Figure1Subanalysisaccordingtoadmissionsystolicbloodpressure,antihypertensivetreatment,recanalizationstatus,andhistoryofhypertension.SquaresrepresentORanderrorbarsrepresent95%Cl.Outcomeis90-daymodifiedRankinScalescore0-2.HTNfhypertension;mTICI,modifiedThrombolysisinCerebralIschemia;SBBsystolicbloodpressure.2 )SBPiTnin与临床预后关系不良预后组SBPrmin高于良好预后组(57.8±29.5VS46.9±24.6mmHg；P<0.001)o此外，在未调整的分析中，SBPrmin与不良预后相关，而在调整后的分析中，未见其与不良预后相关(TabIeII)。最高三分位组较最低三分位组更易出现不良预后和死亡，然而在调整后的模型中，这种关联未显示有统计学意义。TaMeIll0M<dXa<dkch*<rvr*MtofarfMlrwtaKIcte-cawcaaksilwfcfr Cftfc IIeftMel<*Kw50 W.14)八M1(«00M8C9af1(1*0.30J-ME八WUeKfcO0.91O (w0rIISw 211«)八 IiueHwO07<M(W%0HiwO力巾”I助KwOOayrttatkOK(w0rIOrO。划04IW八WWIE0”A4Mtcd<ia c,IOCO1.30 (0M-2X)八3KrrO0.49MBFrM M ctMm,rteMrItnlIeJOR w I N11« lcrvw'I 0(100-11-OWI。81U 1065.1201I 0(0.9-l 103 M*3.W)I OlO W-I IOOt 1力26IMl0 V (0 W->0 43IMQ3<mI 09)05)g%IMIO<QIjOD©3，A5umMMdaM>w; 1 far *, TKl kwb. ASHCTS. UaC efe IYtTA.Qd. NtHSS. taBcibe ghunc. 谓KIaBiVC四、细嚼慢咽看讨论以下是该研究的主要结论：1、在这项针对接受EVT患者的前瞻性多中心研究中，在调整潜在混杂因素后，EVT后24小时内SBPr与不良功能预后无独立相关性。2、基于高血压病史、降压治疗的亚组分析也显示，EVT后24小时内SBPr与不良功能预后无关。3、本研究表明EVT后降低SBP可能是安全的。五、回味无穷找不足1、本研究队列中只有11.2%的患者未能实现成功血运重建，可能还不足以发现SBPr在这一亚组患者中的显著作用，因此，结果主要适用于成功再通患者，需要进一步的研究评估在未能成功再通患者中SBPr与预后的关系。2、本研究无侧支评分和卒中病因的数据，因此未能研究SBPr与不同卒中病因和侧支状态的预后之间的关系，然而有理由推测，对于患有严重动脉粥样硬化疾病和/或侧支循环不良的患者，降压可能会产生不利影响。3、本研究无时间标记的血压数据，因此未能评估不同时间段SBPr对预后的影响，然而在EVT后1-2小时内急性血压降低对预后的影响可能不同于渐进式血压降低。4、由于多中心成像方式不同，未能计算梗死范围。5、需要进一步的随机对照临床试验来确定药物诱导的SBPr在接受EVT患者中的安全性和有效性。六、营养吸收小知识临床小知识急性缺血性卒中血管内治疗后血压控制指南建议：1、AHA/ASA在2019急性缺血性卒中患者早期管理指南中建议，机械取栓过程中及治疗结束后的24h内，将血压控制在180105mmHg是合理的，推荐等级IIa,证据水平B-NR；机械取栓后成功再灌注的患者，血压控制V180105mmHg可能是合理的，推荐等级IIb,证据水平B-NR。2、中国卒中学会在急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2018中建议，机械取栓过程中及治疗结束后24h内，推荐血压控制在180105mmHg以内（IIa类推荐，B级证据）；取栓后血管恢复再灌注后，可以考虑将收缩压控制在14OmmHg以下（Ilb类推荐，B级证据）。3、中华医学会神经病学分会在中国急性缺血性脑卒中早期血管内介入诊疗指南2018中建议：为防止过度灌注综合征及症状性颅内出血转化，要求术前至术后24h血压控制在180105mmHg以下（II级推荐，B级证据）；血管再通成功的患者（mTlCl分级为2b和3级），可以控制血压在14090mmHg以下或较基础血压降低20mmHg左右，但不应低于100/6OmmHg（11级推荐，C级证据）；血管再通情况不佳（mTICI分级W2a级）或有血管再闭塞风险的患者，不建议控制血压至较低水平（I级推荐，C级证据）。统计小知识posthocanalysis：即事后分析，是指在临床研究数据收集完毕后，根据数据本身特点额外设定分组，提出研究假设，并进行统计分析。血管内治疗后患者的血压管理血管内治疗已被证明是急性缺血性脑卒中患者的有效治疗方法，目前术后的血管再通率可高达80%o然而，仍有约5060%的患者血管再通后90天功能预后不良甚至死亡。血压作为患者取栓后影响结局的因素之一，与再灌注损伤、增加出血性不良事件的发生相关。目前美国及欧洲的卒中指南建议对于成功再灌注的取栓患者，血压予以维持<180/105mmHg(Hb类证据推荐)，并没有进一步给出具体的血压控制目标。近年来的几项研究提示在血管内治疗后24小时内将收缩压控制在140-16OmmHg可能与良好功能预后相关，然而临床患者个体差异性较大，这更迫切提示规范血压管理的重要性。背景和目的对于接受血管内治疗且成功再通的患者，术后血压的管理仍缺乏规范标准。本研究通过比较将收缩压(SyStoliCb100dPreSSUre,SBP)控制的较低(<14OmmHgor160mmHg)和较高(180mmHg)那种获益更大，探索血管内治疗后患者最佳血压管理方案。研究方法本研究为一项随机、开放标签、盲法终点、2期临床研究，共纳入自2020年1月至2022年3月(最终随访时间2022年6月)来自3个美国综合卒中中心的120名血管内治疗且成功再通的急性缺血性卒中患者。在接受血管内治疗后，受试者根据不同SBP管理目标被随机分为3组：V140mmHg组、V160mmHg组和V180mmHg(指南建议)组各40例。自血管再通60分钟内开始血压管理,持续24小时。研究的多个主要终点包括36(±12)小时梗死体积和90(±14)天mRS评分。次要终点包括任何颅内出血和症状性出血。研究结果120例受试者中(平均SD年龄69.614.5岁;69名女性58%),113例(94.2%)纳入最终分析。SBP<140mmHg组随访的平均梗死体积为32.4mL(95%CI,18.0-46.7mL),SBPVI60mmHg组为50.7mL(95%CL33.767.7mL),SBPVI80mmHg组为46.4ml(95%可信区间，24.568.2ml)。校正基线ASPECT评分后，收缩压每下降ImmHg-梗死体积变化曲线的斜率为-0.29(95%CI,-0.81o;无效性P=99)oSBP<MOmmHg组的效用加权mRS评分为0.51(95%CI,0.380.63),SBP<160mmHg组为0.47(95%CLo.350.60),SBP<16OmmHg组为0.58(95%CI,0.460.71)o校正基线mRS评分后，收缩压每下降ImmHg-mRS评分变化曲线的斜率为-0.0019(95%CI,-8-0.0017；无效性P=.93)o15UWnJeFDSeopunynsseeSfioMKSzfnwdpooq>j5一三&GS-ss>IoMoIPUPE9f9QMPUPYQSdofOq.tfMEXwsvweUJ1FDUIUOOJgMUQZ94G-96S4-GN欧洲JggJSi»«5。9n-公8XG44GG-A9A筑欧*SSRKjBlS6BB*A*6公欧公GB6G-»Re9。BS§leut¥5E3Stx2o工WaSSS£SS工a2aSEEoelS口6mes->口f三EOW7H*uol-gulopuaK8欧SSOHES-S96OHEoM>K96Hf87sawo0«SSSSSS611Uiui"rRPOqqXlSSASNmOH血管内治疗随机分组后收缩压的分布CIhQJ98AeWoPUaS3fE8*luow1laJAJelrD多OPSJ1J<J11SW(LPOofg¥24Sxu.fisqp.20zdj&u.McxMwd Rjnkln Scate or M90d Ql .2 口3 h 囱 5 6Figure 3. Distribution of the 36Hour Infarct Volume and 90 Day Modified Rankin Scale Score so> RlU- $go图3.36小时梗死体积分布及90天mRS分布研究结论在接受血管内治疗且成功再通的急性缺血性卒中患者中，较低的SBP管理目标(Vl40mmHg或16OmmHg)与较高的SBP管理目标(<180mmHg)相比,未达到研究预先设定的无效性标准，因此不能证明较低的术后血压管理目标值是有害的。但研究结果提示该类患者从较低的SBP管理中获益的可能性较小，未来仍需要更大规模的临床研究探索低压管理的意义。