ALPPS临床应用面临的问题及其解决策略.docx

联合肝实质分隔和门静脉结扎的二步肝切除术(ALPPS)可在短期内增大剩余肝脏体积，理论上可为剩余肝脏体积不足的肝肿瘤患者提供手术切除机会。然而，ALPPS的临床应用效果目前尚无定论。现有报道提示，ALPPS具有较高的围手术期并发症发生率和病死率，且长期肿瘤学获益尚不明确。解决以上问题是推广应用该术式的关键。本文从ALPPS适应证选择、肝脏储备功能评估、第二步手术时机选择、手术方式演变、与门静脉栓塞或门静脉结扎+二步法肝切除比较等热点和难点问题进行分析和阐述。2007年，德国学者HansSchlitt在1例肝门部胆管癌患者的手术过程中发现剩余肝脏体积(futureliverremnant,FLR)不足，因而临时决定实施联合肝脏分隔和门静脉右支结扎的二步肝切除术。2011年HaUkeLang在欧非肝胆胰大会上对该术式进行了介绍。2012年Schnitzbauer等发表了联合肝实质分隔和门静脉结扎的二步肝切除术(associatingliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomy,ALPPS)的相关研究结果。这个研究结果在让人们振奋的同时，也引起了众多质疑。2015年ALPPS大会在德国汉堡举行后，关于ALPPS的相关报道快速增加。2017年6月由原国家卫生和计划生育委员会印发的原发性肝癌诊疗规范中加入了关于ALPPS的相关内容，将其作为提高肝癌切除率的一种方法。然而，目前对ALPPS的应用效果还存在较大争议，尚需要更有力的证据来给临床实践提供参考。我们从ALPPS适应证选择、肝脏储备功能评估、第二步手术时机、手术方式演变、与门静脉栓塞(POrtaIVenOUSembOIiZatiOr1,PVE)或门静脉结扎(POrtaIvenousligation,PVL)十二步法肝切除(two-stagehepatectomy,TSH)比较等热点和难点问题进行分析和阐述。一、关于ALPPS适应证通常认为，无肝硬化患者FLR/标准肝体积(Standardlivervolume,SLV)>30%或FLR/体重>0.5%,以及化疗后或合并肝硬化、胆汁淤积、脂肪肝患者的FLRSLV>40%或FLR/体重>0.8%是实施肝脏手术必须具备的条件。对于预计FLR不足的原发性或转移性肝肿瘤患者,可考虑行ALPPS以实现根治性切除术。目前国内外ALPPS相关报道中，结直肠癌肝转移(CoIOreCtaIliVermetastases,CRLM)相关研究最多，ALPPS注册网站上纳入的病例中CRLM患者比例为70%80%,可见ALPPS在CRLM患者中应用相对成熟。Schadde等对ALPPS注册网站早期纳入的202例患者的分析结果显示，141例CRLM患者ALPPS术后严重并发症发生率和90d病死率分别为21%和8%,明显低于非CRLM患者。北欧多中心联合进行的第一个随机对照试验(randomizedcontrolledtrial,RCT)研究结果显示，与PVE或PVL+TSH相比，ALPPS具有更高的切除率(92%比57%,P<0.01),在RO切除率、围手术期并发症发生率及病死率方面的差异无统计学意义。SJ瘤分期、新辅助治疗敏感性和手术技术对患者预后均有不同程度的影响。OIthOf等的研究结果显示，当CRLM患者具备22个高危因素(转移灶25个、剩余肝脏转移灶22个、转移灶累及肝段25个)时，ALPPS治疗组与全身姑息治疗组患者的中位生存期无明显差异(24.0个月比17.6个月，P=0.088)oSchnitzbauer等比较了接受扩大右半肝切除术和ALPPS的CRLM患者资料，发现约有15%无明显ALPPS指征的患者接受了ALPPS,其原因可能是手术医师认为需要保留更多的剩余肝脏，尤其是术前接受新辅助化疗的患者。Cauchy等对接受肝大部切除术的257例CRLM患者的研究结果显示，对新辅助化疗反应慢（化疗周期212个）的CRLM患者，术后严重并发症发生率与病死率高于化疗反应快（化疗周期<12个）的CRLM患者（严重并发症：19%比O,P=0.003;病死率：55%比20%,P<0.01）o除此之外，需要进行ALPPS的CRLM患者多需进行新辅助化疗，有研究结果显示，常用的氟尿喀咤、奥沙利伯、伊立替康等化疗药物可引起肝脏脂肪硬变、脂肪性肝炎、窦状间隙综合征等肝损伤，这些损伤会增加肝切除后肝功能衰竭（post-hepatectomyliverfailure,PHLF）、感染、胆瘦的风险，但化疗相关肝功能损伤对ALPPS后患者预后的影响尚无相关研究报道。因此,新辅助化疗在ALPPS适应证、预后预测方面的影响需要进一步研究。原发性肝癌（hepatocellularcarcinoma,HCC）通常伴有不同程度的肝纤维化和（或）肝硬化，肝纤维化和肝硬化会影响肝组织再生。我国的原发性肝癌多与慢性乙肝相关，且多数病例合并不同程度的肝纤维化和（或）肝硬化。Xiang和HU对7项研究进行分析,发现HCC患者第一步和第二步手术间隔时间为628d,主要并发症发生率和90d病死率差异较大，严重并发症（CIaVien-Dind。分级23b）发生率为1L1%4O%,90d病死率为10%59%°D'HaeSe等的研究结果显示，西方人群中HCC患者ALPPS术后病死率为35%,约为CRLM患者的5倍，HCC患者肝实质增长率低于CRLM患者（47%比76%,P<0.01）,FLR增长率与肝硬化程度呈负相关，90d病死率为31%。Chan等和Wang等对亚洲人群进行研究发现，HCC患者ALPPS术后病死率较DzHaeSe等的研究结果更为乐观，主要并发症发生率分别为16%和14.6%,90d病死率分别为8.0%和ll.l%o通常需要接受ALPPS的患者为中期或晚期HCC,可能合并血管侵犯、门静脉癌栓、巨大病灶，这些患者的FLR快速增生可使其早期接受手术，有效降低因PVE和PVL等待时间过长而导致肿瘤进展的风险。肝内胆管细胞癌（intrahepaticCholangiocarcinoma,ICC）患者预计FLR不足时可考虑实施ALPPSoBednarsch等的研究结果显示，14例ICC患者进行了ALPPS第一步手术，其中12例完成了第二步手术，这12例患者的中位生存期为4.2年，3年总体生存率为64.5%。Li等的多中心回顾性研究结果显示，102例ICC患者中99例完成了ALPPS,其中87例实现了RO切除，1、2、3年累积生存率优于全身姑息化疗患者。目前ALPPS应用于肝门部胆管癌（perihilarCholangiocarcinoma,PHC）的研究结果不容乐观，其术后并发症发生率和围手术期病死率较高，需谨慎择用。OIthof等报告了一项纳入29例PHC患者的回顾性研究，PHC患者ALPPS术后90d病死率高达48%,中位生存期仅6个月。LineCker等提出了第一步和第二步手术前风险评分模型，多因素分析结果显示，胆管细胞肿瘤作为独立的高风险因素使ALPPS术后90d病死率增高。PHC术后病死率高可能与FLR增长不充分、第二步手术前胆管炎发作及FLR内胆管树不成熟有关。虽然PHC术后并发症发生率和病死率较其他类型肝肿瘤高，但有报道显示，改良的ALPPS有可能改善手术效果。Sakamoto等在ALPPS第一步以经回盲静脉门静脉栓塞（transileocecalportalveinembolization,TIPE）替代门静脉结扎，纳入研究的3例PHC患者两步手术时间间隔平均为21d,3例患者均未出现严重并发症及90d内死亡，但该研究纳入病例少，仍需更大规模的研究以验证ALPPS在PHC中的应用价值。二、第二步手术时机选择ALPPS第二步手术时机的选择是临床工作中面临的一个重要问题，第二步手术进行过早时FLR增长不充分，增加术后出现PHLF的风险，而手术间隔时间长不仅会导致较重粘连，增加第二步手术难度，也存在肿瘤进展的风险。因此,选择适宜的手术时机至关重要。多数研究者选择第一步术后7d评估FLR,当FLR体积能满足最低切除标准时实施第二步手术。然而，已有研究结果显示，FLR增长不能完全地体现真实的肝功能增加，且往往导致剩余肝功能被高估。目前第二步手术前评估主要包括FLR评估、功能影像学评估、血生化指标评估及严重并发症评估。评估FLR在肝脏手术中的作用很重要，临床上常用CT或MRl检查评估肝体积变化，多项研究结果显示，预计FLR不足将增加术后并发症发生率和病死率。然而，部分在ALPPS第二步手术前肝体积满足要求的患者，术后仍可出现PHLFoSChadde等纳入320例患者的研究结果表明，第二步手术前FLR为30%和40%的患者中PHLF发生率分别为31%和16%oKambakamba等报告FLR动态增长率(kineticgrowthrate,KGR)能更好地反映肝功能增加，38例患者中36例完成了ALPPS,按照”50-50”标准评估时8例(21.1%)发生PHLF,而符合KGR>6%d的21例患者中仅2例发生PHLF。基于以上研究，第二步手术前剩余肝体积增长同时满足FLR>30%和KGR>6%d能降低术后并发症发生率和病死率。功能影像学评估主要包括核素显像和轧塞酸二钠增强MRL基于99Tcm标记的二甲基亚氨基二乙酸进行肝胆显像(hepatobiliaryscintigraphy,HBS)能精确反映局部肝段功能。deGraaf等分别以基于HBS的剩余肝功能、FLR/SLV及标准FLR预测肝切除术后PHLF,结果显示,剩余肝功能的特异度和灵敏度更高,当FLR摄取率截点值为2.69%(minm2)时:预测PHLF的灵敏度和特异度分别为89%和87%oChapelle等提出了新的截点值2.3%(min-m2),结合FLR体积HBS测出的肝功能预测PHLF的阳性预测值和阴性预测值分别为92%和99%o然而，以上两项研究中PHC患者术后PHLF发生率均高于50%,这可能与PHC有时合并梗阻引起的胆管炎有关，未结合胆红素可以与99TCm标记的二甲基亚氨基二乙酸竞争性进入肝细胞，影响其摄取。虽然相较于单纯肝体积评估，基于HBS的FLR功能在预测术后PHLF具有更高的特异度和灵敏度，但目前各中心研究结果存在较大的差异，无法形成统一的预测PHLF的指标。札塞酸二钠是一种新型肝细胞特异性MRI增强对比剂，其浓聚程度与肝细胞数量和功能状态密切相关，多项研究结果均显示，札塞酸二钠增强MRl在定量评估肝功能方面具有很大潜力，有望成为“一站式“解决诊断、肝功能评估及手术规划等问题的工具。2011年ChO等的研究结果显示，轧塞酸二钠增强MRl在肝大部切除术中可以预测PHLF,FLR相对增强指数的CUt-Off值为0.7508时，预测PHLF的灵敏度和特异度分别为85.7%和81.8%。RaSSam等研究显示，轨塞酸二钠增强MRI定量评估肝功能的准确率与HBS相当。遗憾的是，札塞酸二钠增强MRI评估肝功能尚未形成统一的评价指标,而且有关ALPPS应用报道较少o札塞酸二钠增强MRl评估肝功能需要特殊的扫描序列及代谢模型、后期处理软件，现阶段尚处于探索试验期，需更多研究数据来规范其应用。血生化功能指标通常包括国际标准化比值、白蛋白、肌酎、Y-谷氨酰转移酶、总胆红素和ALT等，患者需要在第一步手术前、第一步手术后及第二步手术前进行采血评估。SChadde等的研究结果显示，第二步手术前肝生化功能异常会影响手术预后，MELD评分>10分时预测PHLF灵敏度和特异度分别为82%和67%,按照ISGLS标准，出现肝功能衰竭会明显增加第二步术后严重并发症发生率和90d病死率。LineCker等研究提示，第一步术后严重并发症、第二步手术前总胆红素和肌醉明显升高作为独立危险因素会增加PHLF发生率。Wanis等的研究同样提示，ALPPS第一步术后发生严重并发症会明显增加第二步术后严重并发症会发生率和90d病死率。生化指标、Child-PUgh评分、MELD评分在临床实践中方便操作，可以协助判断第二步手术安全性,但生化指标反映全肝功能，且容易受临床用药、输血等影响，其在ALPPS中的应用需要进一步探索。综上所述，在实施ALPPS第二步手术前FLR需要满足最低安全切除标准，同时对KGR进行评估，KGR<6%d的患者实施第二步手术需要慎重评估，有条件的中心可以通过轧塞酸二钠增强MRI和HBS精确地评估剩余肝功能，如果在第一步手术后出现肝功能衰竭或其他严重并发症，需要推迟或放弃实施第二步手术。三、ALPPS术式演变随着ALPPS术式临床应用的增多和相关研究的深入，出现了多种改良ALPPS术式，改良方式主要包括对肝离断方式的改良、对操作入路的改良、离断平面的改良、采用腹腔镜或机器人辅助手术等。2013年Robles等报告了绕肝止血带提拉带法改良的ALPPS,避免了第一步手术劈开肝实质，操作更快捷，可降低术中出血风险；2015年PegWSky等提出了肝实质部分离断的部分ALPPS,其优势在于减小手术创面，缩短手术时间；2015年Gall等报告了射频消融辅助的ALPPS(radio-frequency-assistedliverpartitionwithportalveinligation,RALPPS),优势在于能避免手术隔断肝实质，减少术中出血；2015年Gringeri等报告了微波消融辅助的ALPPS,使术式更加微创化；2018年Lunardi等报告了ALPPS第一步进行门静脉栓塞+经皮微波消融分离肝实质的手术方式。手术入路方面，2013年Li等报告了杂交ALPPS,第一步行患侧肝门静脉栓塞+肝实质分隔术。2014年Chan等提出了前入路ALPPS,更符合肿瘤"notouch”原则。虽然改良方式众多，旨在降低手术复杂程度、减轻手术创伤和粘连、减少术中出血以及使操作更加符合"n。touch”原则，但现有的相关报道以回顾性研究为主，且纳入病例数较少，缺乏与经典ALPPS比较的RCT研究，因此，需要在改良手术方式、适应证选择、围手术期并发症发生率和病死率及长期肿瘤学获益方面开展更深入的研究以证实其临床应用价值。四、与PVE或PVL十二步肝切除术比较PVE或PVL÷TSH是在ALPPS出现之前解决FLR不足的常用手术方式，治疗效果明确。但因其手术等待时间较长或FLR增长不满意，可能会使肿瘤进展，部分患者失去根治切除机会。第一个比较CRLM患者ALPPS和PVE或PVL+TSH(该研究22例患者剩余肝脏存在病灶，第一步进行PVL或PVE,同时进行了剩余肝脏中病灶的切除或射频消融；27例剩余肝脏无病灶，第一步仅进行PVE,但比较结果时把两组都归为TSH组)的多中心RCT研究(LIGRO-RCt)结果显示，ALPPS具有更高的切除率(ALPPS比TSH：92%比57%,P<0.01),在Ro切除率、并发症发生率及病死率之间的差异无统计学意义。另外，该研究中12例PVE或PVL的患者FLR增生达不到要求，转为挽救性ALPPS。1.IGRO-RCt的另一项分析中，ALPPS和PVE+TSH两组患者术后12个月内肿瘤复发率无明显差异，ALPPS组13例患者中7例出现复发，PVE+TSH组11例患者中6例出现复发。Chan等比较HCC患者ALPPS和PVE的回顾性研究结果显示，ALPPS具有更高的切除率(97.8%比67.7%,P<0.01),两组在主要并发症发生率(20.7%比30.4%,P=0.159)>围手术期病死率(6.5%比5.8%,P=LOOO)和5年生存率(46.8%比64.1%,P=0.234)方面无明显差异。Jiao等比较RALPPS和PVE+TSH的RCT研究结果显示，两组并发症发生率、术后30d病死率的差异无统计学意义，但RALPPS具有更高的FLR增长率(80.7±13.7)%比(18.4±9.8)%,P<0.01和切除率(92.3%比66.6%,P=0.007)Adam等纳入17例CRLM患者的回顾性研究结果显示，ALPPS具有与PVE相当的并发症发生率和围手术期病死率，但2年生存率不如PVE(42%比77%,P=0.06)o有多项Meta分析结果均显示，ALPPS具备更高的切除成功率和FLR增生速度，但主要并发症发生率和围手术期病死率方面无明显优势。ALPPS相较于传统PVE或PVL+TSH可获得较快的FLR增长率和更高的切除率，但其远期肿瘤学效果尚不明确，需要更多的随访研究以验证肿瘤学效果。ALPPS作为肝脏外科的一项性创新工作，在争议中不断发展，其适应证需更加明确和规范，我们应选择能从ALPPS当中获益的患者进行手术治疗，因其相对高的并发症发生率及病死率，避免滥用ALPPSo随着肝功能评估方法及二期手术时机选择更加精准，将进一步降低因过早或过晚进行手术带来的额外风险。五、ALPPS的发展衍变、问题争议及未来展望联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术(ASSOCiatingliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomy,ALPPS)被誉为近年来肝胆外科领域最具有革命突破性的技术之一。经典ALPPS的技术要点包括：在一期术中，切除预留剩余肝组织(FUtUreliverremnant,FLR)中的病灶后结扎患侧门静脉，离断患侧和健侧间肝组织，放/不放塑料袋包裹患侧肝叶后关腹。术后影像学复查了解FLR的变化,一般69d后实施二期肿瘤切除。ALPPS可在短时间内快速促进FLR增长(可达40%160%),使原来无法切除或者处于可切除边缘的肝癌患者获得了根治性治疗的机会，这一-瞩目的临床现象吸引了全世界研究者的关注。但是，ALPPS同时也存在较高的手术并发症发病率和病死率，早期的研究报道显示，手术并发症发病率和病死率可分别达64%86%和12%29%。在现代肝脏外科技术日益成熟的当下，如此高的手术病死率，自然引起了一些学者的质疑和反对。可以说，ALPPS自诞生之日起，就是一直伴随着这些争议而不断发展的。拟就ALPPS的发展脉络、当前问题和焦点及未来发展方向进行梳理、阐述，以期深化对该术式的认识，不断地完善、发展该术式，并将其更好地应用在肝癌患者身上。(一)ALPPS的发展演变ALPPS是2007年德国外科医师Schlitt在一次行肝门部胆管癌手术时偶然发现的，随后，3例这种术式以海报的形式在第九届欧非肝胆胰外科会议上报道，得到国际同行的关注。接着，Schnitzbauer等整合德国5家机构共计25例患者进行系统报道，结果发表在2012年的AnnualofSurgery杂志上。deSantibanes和Clavien在同期杂志上发表评论文章，并建议将此术式命名为联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术。ALPPS快速促进FLR增长的现象固然令临床医师鼓舞振奋，但是它较高的手术病死率和并发症发病率也是拥护者们无法避开的困扰。有鉴于此，各国学者相继提出各种改良措施力图克服该技术的缺点和局限，以更好地适用于临床。目前改良或变异的术式主要包括以下几类。1 .对一期肝组织离断技术的改进经典ALPPS具有较高的手术并发症发病率和病死率的一个重要原因，就是一期术中需要离断患侧和健侧间肝组织，由此形成的两个巨大创面大大增加了出血、胆漏及继发腹腔感染的可能。为此，研究者们纷纷提出各种措施来替代经典手术中的实质离断。这样既起到了分隔两侧肝组织的目的，又不形成两个巨大创面。这类改良术式包括：绕肝止血带法、部分离断肝实质法、利用射频消融(RadiOfrequencyablation,RFA)代替肝组织离断法及微波消融法等。2 .针对手术途径的改进ALPPS手术过程复杂，创伤较大，患者在较短时间内需经历两次手术打击,这对患者的身体状态是很大的考验，这在肝硬化肝癌患者身上更为明显。因此，将日臻成熟的腔镜外科技术及智能手术机器人辅助系统应用在ALPPS上可减轻患者的创伤、减少手术并发症的发生，促进患者快速康复。这些改进包括腹腔镜下的ALPPS(一期或两期)、机器人辅助下的ALPPS等。3 .针对常见并发症进行的改进胆漏和术后粘连是ALPPS两个主要的并发症：(1)胆漏的预防强调早期术中识别。学者们多沿用一些传统切肝手术中的技术，如美蓝试验、脂肪乳试验、水压试验、术中胆管造影等。值得一提的是，在经典ALPPS中由于肝IV段没有血供，会继发局部组织缺血坏死，进而造成胆漏、腹腔感染。因此，有学者主张在一期中应保留肝中静脉，更有学者主张直接将肝IV段切除。(2)早期ALPPS病例中，常用塑料袋来包裹离断的患侧肝叶以局限胆汁渗漏及减少术后粘连。反对的学者认为，塑料袋不利于体液引流，反而有可能加重局部感染，此外如果不能行二期手术，还需额外手术取出。这方面的改进措施包括应用纤维蛋白胶、防粘膜、氧气刀、网膜覆盖等。4 .利用传统肝脏外科技术进行的改进ALPPS病例中的肿瘤多较大或为多个，术中游离右肝，不仅存在肿瘤破裂的风险，还违背"n。touch”的肿瘤外科学原则。而且，游离肝周组织后，术后产生的粘连会给二期手术造成一定困难。为此，Chan等主张将前入路技术应用在ALPPS手术中。Li等报道了一种杂交ALPPS(HybridALPPS),在一期术中前入路劈开肝脏，1d后行门静脉栓塞术(Portalveinembolization,PVE),然后二期切除肿瘤。还有学者把前入路和绕肝悬吊技术同时结合在一起以提高手术的安全性。此外，对于PVE后FLR增长不理想的病例，可以实施ALPPS以促进FLR增长，称之为"补救性ALPPSZ相对于经典术式，结扎左侧门静脉、切除左侧肝脏的衍变术式称之为"左侧ALPPS”等。(二)ALPPS的基础研究目前较为公认的ALPPS快速促进FLR的增长机制为：(1)门静脉结扎后入肝血流重新分布，更多的入肝血流进入了FLR；(2)局部及全身炎症反应释放的细胞因子刺激FLR增长；(3)暂未切除的患侧肝叶起到了辅助肝的作用，以帮助过小的FLR渡过"危险期”；(4)肝脏的劈开，阻断了肿瘤在间隔期内向对侧进展的可能。为阐明这背后具体的病理生理机制，学者们建立了各种动物模型，这些模型包括大鼠、小鼠和猪等。初步结果发现细胞因子白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-和肝细胞生长因子在FLR中显著高于对照组。但相比于临床方面的研究，ALPPS在基础方面的研究仍较少，更细致、广泛的动物研究仍需进一步深入开展。值得一提的是，SChIegeI等的小鼠模型发现，将ALPPS组小鼠的血清注射进门静脉结扎(POrtaIveinligation,PVL)组体内，可以达到ALPPS手术组同样的FLR增长的效果。有意思的是，在PVL组，RFA损伤小鼠的肺、肾、脾也能达到和ALPPS手术组一样的效果。这些结果提示手术创伤产生的局部性或全身性炎症因子结合门静脉阻断，在促进FLR快速增长中可能起主要作用。这在一定程度上阐释了上述各种改良术式的理论基础。团队受此启发，在对7例肝硬化肝癌患者实施射频辅助的ALPPS(RFA-assistedALPPS,RALPPS)一期23周后FLR增长不良的情况下，给予体外“补救性”行RFA或者PVE,刺激肝脏进一步释放炎症因子，可使FLR继续增长，为提高这类患者的手术完成率提供了选择。(三)目前ALPPS的争议和亟待解决的问题当下，ALPPS及改良术式仍是肝脏外科领域研究的热点和争议的焦点。这些问题和争议集中在以下几个方面。1.ALPPS具有较高的手术并发症发病率和病死率ALPPS最为学者们诟病的就是它较高的手术并发症发病率和病死率，最早的一个报道显示手术并发症达64%,病死率达到12%o这在一些肝脏手术追求零病死率的医学中心，是绝对不能接受的。但是随着ALPPS手术经验的积累和各种改良术式的发展，与之相关的手术并发症发病率和病死率已有明显下降，在有的机构已有零病死率的报道。这说明ALPPS手术并不是“洪水猛兽”，如同其他任何一项新技术的出现一样，必然会经历一段学习期。但是，ALPPS手术毕竟是较为复杂的手术，对术者及医疗条件的要求较高，因此建议仅在经验丰富的较大的医学中心有选择地开展。2 .ALPPS及改良术式实施的适应证ALPPS目前主要涉及的病种包括：转移性肝癌、原发性肝癌、胆管癌、神经内分泌肿瘤等。但并没有较为公认的适应证和禁忌证，也没有统一地实施ALPPS的术式标准，即使是作为判断标准的FLR大小意见也并不一致。并且，随着肝脏精准外科的开展，极量肝切除不断挑战着一次肝切除体积的上限。而经典二步肝切除经过近30余年的发展，已日趋成熟，成为临床上处理FLR不足患者的标准术式。这些也是造成ALPPS和经典术式没有清晰的适应证界限的原因。因此，在临床工作中，ALPPS手术的实施必须严格掌握指征，必须切实考虑患者的风险获益及临床费效比，不能”为ALPPS而ALPPSo3 .肝硬化肝癌患者的手术指征不同于西方转移性肝癌的患者，肝硬化会显著影响FLR增长，对FLR的要求更高(一般认为要大于40%)。而且，这类患者肝脏储备功能较差，极有可能在手术及麻醉等应激条件下失代偿。这是这类患者实施ALPPS必然面临的挑战。因此，早先多数国外学者认为原发性肝癌不适合行ALPPS手术，尤其是伴有肝硬化的患者。但是，随后不断有肝硬化患者实施各类ALPPS手术的报道，挑战了这一论断，但这些报道多是个案，大宗病例系列尚未见报道。D,Haese等利用国际ALPPS注册网站，分析35例原发性肝癌患者的数据，认为在严格把握手术指征的前提下，伴有肝纤维化的肝癌患者可以行ALPPS手术，而且发现，肝纤维的程度和FLR增长速度呈负相关。我中心的研究发现，经严格筛选的合并有肝硬化的肝癌患者实施RALPPS是安全及有效的，尽管这类患者在FLR增长速度上要低于转移性肝癌患者。笔者还发现，对于左右肝叶均有病灶的肝硬化肝癌患者，理论上可以期手术时切除（或消融）FLR中的病灶，但由于肝癌的肿瘤特性及肝脏储备功能较差，不适合实施这类术式。4 .一期术后FLR实际功能的评估反对ALPPS的学者多认为，FLR在手术短时间内急剧增长有可能只是组织细胞的充血、水肿所致，其“虚胖”的肝体积并不一定代表相应功能的增加。MatSUo等进行组织病理研究发现，相比于经典二步肝切除术，ALPPS病例FLR的组织细胞较为不成熟。但是，也有研究者认为FLR体积和功能的增长相匹配。Cieslak等利用99mTc-HlDASPECT扫描评估肝脏功能，发现FLR体积的增长与功能的增加一致。如何结合当前医学检查手段，精准、快捷、无创地评估FLR的功能状态以决定二期手术时机，是当前临床上需要解决的问题。我中心在RALPPS一期术后每周常规测定口引噪菁绿15分钟滞留率（Indocyaninegreenretentionrateat15min,ICGR15）,并结合患者的生化检查及ChiId评分来评估肝脏的功能。笔者认为，如果ICGRl5术后持续大于10%,即使FLR能够很快达到40%,行二期肿瘤切除术仍应谨慎。5 .ALPPS患者的术后远期生存获益最终决定ALPPS是否具有外科生命力的一个关键就是它能否使肿瘤患者的远期肿瘤学获益。有研究报道，虽然ALPPS增加了肿瘤的切除率，但是它却有可能促进肿瘤进展，因而具有较高的术后早期复发率（5%86%）。Lang等报道转移性肝癌患者ALPPS术式的3年生存期和其他术式相似。ALPPS是2012年正式提出的新术式，目前关于该术式中长期生存率的数据不多，而且这些数据基线资料差距太大，以此评判ALPPS的疗效尚缺乏大样本临床随机对照研究数据，因此很难做出较为可靠性的结论。（四）前景展望ALPPS欲获得确实的临床效果，被普遍接受，就必须很好地解决以上问题。我们认为可在以下方面着力。1 .统一技术规范和标准当下，国内外稍具技术实力的医学中心均已有开展ALPPS或改良术式，但是各家的ALPPS在适应证把握和技术手段上却大相径庭，即使是同一家单位，有的也前后相差很大。这些变异和基线上的混乱为横向比较研究带来了很大困扰。因此，建立一套行之有效的标准和技术规范很有必要。国际上已有专门的ALPPS注册网站，目前关于ALPPS的最大宗病例报告（达528例）及高级别循证医学证据的文献均来自此数据库。不同于西方以转移性肝癌为主的疾病谱，我国肝癌病例主要为乙肝相关性肝癌，大多数都伴有不同程度的肝硬化。因此，建立符合我国国情的专门的ALPPS注册登记系统很有必要。目前，由大学附属医院倡导的我国的ALPPS网站0已初步建成，相信在全国同道的支持下，利用互联网优势，会得出我们的有大数据支撑的ALPPS高级别循证证据。2 .不断微创化和精准化在现代外科损伤控制理念和精准肝脏外科理念的指导下，不断追求手术的微创化、精准化，最大程度减少对患者的扰动，最大程度保存患者的机体功能，促进患者术后快速康复是现代肝脏外科发展的趋势。最近，将ALPPS一期手术进一步改进为行经皮PVE+经皮超声引导射频消融，FLR增长也可达到满意效果，这样将原本需两次开腹的手术减少为一次，大大减少了对患者的创伤，这对于肝硬化肝癌患者尤其重要，也代表了ALPPS以后发展的一个方向。3 .阐明病理生理机制和相关细胞因子如前所述，Clavien团队及笔者团队的补救性RFA或PVE的研究结果已证明ALPPS中炎症因子在快速促进FLR增长的过程中起着非常重要的作用。近期,ClaVien团队进一步发现了HedgehogPathWay信号通路及有关细胞因子。或许随着研究的深入，更准确、全面的病理生理机制被阐明，相关信号通路和炎症因子被发现，从而更全面、深刻地揭示出肝脏再生的机制，这必将给肝脏外科带来革命性的突破。结语在肝脏外科领域，ALPPS以其显著的促进肝脏体积增长的效果获得了临床医师的高度关注，但是同时它也伴随着巨大的分歧和争议。关注度高，说明它代表了临床亟待解决的一个瓶颈问题；有分歧和争议，说明它自身还存在着不够完美之处。但以此为契机，在遵循医学伦理的原则下，开展各种严格设计的前瞻性随机对照研究来评估手术效果，不断改进手术技术、不断探索这现象背后的本质机制，使之趋于完善，以造福更多的临床患者。