COVID 19的肺外表现报告(附临床表现).docx

C0VID-19除了会导致大量呼吸系统病理改变，同时也可导致多种肺外表现。这些肺外表现包括血栓形成、心功能不全和心律失常、急性冠状动脉综合征、急性肾损伤、胃肠道症状、肝细胞损伤、高血糖和酮症、神经系统疾病、眼部症状和皮肤并发症等。考虑到致病性冠状病毒SARS-CoV-2的结合受体ACE2在多个肺外组织中表达,我们认为可能的损伤机制是病毒直接造成的组织损伤。此外,内皮损伤和血栓炎症、免疫反应失调以及ACE2受体相关的途径适应不良可能都与COVID-19肺外表现有关。在本文中我们回顾了COVlD-19患者的肺外器官系统特异性病理生理学改变、临床表现和诊疗注意事项，以帮助临床医生和研究者诊断和鉴别这些表现形式，并为所有COVlD-19涉及的器官或系统制定研究重点和治疗策略。冠状病毒SARS-CoV-2（急性重症呼吸系统综合症冠状病毒2）是COVlD-19病（2019年冠状病毒疾病）的病原体。截至2020年6月24日，全球有超过950万COVID-19感染者，并导致超过48万患者死亡。虽然已知SARS-CoV-2会引起包括肺炎和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）在内的严重的肺部疾病，但临床医生同时也关注到COVlD-19的许多肺外表现。临床经验和最新文献表明，血液系统、心血管系统、肾脏系统、胃肠道和肝胆、内分泌系统、神经系统、眼科和皮肤均可受到CoVlD-19影响。正如其他人畜共患冠状病毒一样，CoVlD-19所致病理改变或广泛的免疫后遗症恰好可以论证SARS-CoV-2在肺外的传播和复制。通过在纽约市哥伦比亚大学欧文医学中心（美国传染病中心地带）的临床经验，我们讨论了C0VID-19在其他器官系统的病理生理学和临床表现，进而归纳总结COVID-19所致的肺外表现。一、病理生理学SARS-COV-2与此前凶险的冠状病毒（例如SARS-CoV）受体识别机制类似（SARS-CoV是造成2003年SARS流行的病原体病毒通过冠状病毒刺突蛋白进入靶细胞：SARS-CoV的刺突亚基和SARSCoV-2的刺突亚基与ACE2（血管紧张素转换酶2）结合作为受体通道（图1）。除此之外，病毒进入细胞还需要细胞丝氨酸蛋白酶（TMPRSS2）或其他蛋白酶来启动刺突蛋白。完成此进入过程需要在细胞表面上共表达ACE2和TMPRSS2o此外，如SARS-CoV的研究所示,病毒与ACE2结合的效率是易感的关键决定因素。最新研究表明，SARS-CoV-2与ACE2的结合亲和力比SARS-CoV与ACE2的结合亲和力更高，这可能是SARS-CoV-2的易感性较高现象的原因之一。在SARS-CoV-2感染后继发的多器官损伤中起关键作用的病理生理机制包括病毒直接毒性、内皮细胞损伤、血栓炎症、免疫紊乱及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）失调（图1）。目前尚不完全了解上述机制在CoVID-19的病理生理中的相对重要性。尽管其中一些机制（包括ACE2介导的病毒进入和组织损伤以及RAAS失调）可能是COVID-19特有的，但继发于脓毒症引起的细胞因子释放和微循环功能障碍引起的免疫相关机制也是进一步发生多器官损伤的机制。（一）直接病毒毒性SARS-COV-2主要通过呼吸系统直接或间接传播。由于ACE2（其进入受体）在呼吸系统的多种上皮细胞类型（包括肺实质中的II型肺泡上皮细胞）中高表达，因此它具有呼吸道易感性。目前可以通过RT-PCR成功地检测到从上呼吸道分离的活SARSCoV-2病毒和病毒亚基因组mRNA。在病程的后期，下呼吸道可能发生病毒复制，在重症病例中表现为肺炎和ARDS。评估SARS-COV-2特定部位病毒复制的相关研究表明，已从粪便样本中分离出高滴度的病毒RNA,也可在尿液和血液中分离出低滴度的病毒RNA。组织病理学研究证实SARS-CoV-2具有包括肾、心肌、神经系统、咽部21和胃肠道在内的呼吸道以外器官易感性。除此之外，单细胞RNA测序研究已证实ACE2和TMPRSS2在H型肺泡上皮细胞、鼻杯状分泌细胞、胆管细胞、结肠细胞、食管角质形成细胞、胃肠道上皮细胞、胰岛细胞、肾近端小管和足细胞上共表达。上述研究结果表明，多器官损伤部分是由于病毒对于组织的直接损伤。但无论是血源性还是其他作用机制，SARS-CoV-2在肺外扩散的作用仍不明确。（二）内皮细胞损伤和血栓炎症由ACE2介导SARS-CoV-2进入内皮细胞引起损伤以及后期的炎症和血栓前环境的形成也是COVID-19致病的病理生理机制。目前已证实ACE2在数个器官的动脉和静脉内皮中表达，组织病理学通过微观研究也证实在肾脏和肺的内皮细胞中有SARS-COV-2病毒颗粒。在COVlD-19患者血管床（包括肺、肾、心脏、肠道和肝脏）中，感染介导内皮细胞损伤，以及血栓形成会触发凝血途径，抑制纤溶并激活补体，引发血栓炎症反应，最终导致微血栓沉积和微血管功能障碍。在这种情况下，血小板与中性粒细胞的交互作用和巨噬细胞的激活可以促进多种促炎作用，例如细胞因子的释放、中性粒细胞胞外杀菌网络（NETS）的形成以及纤维蛋白和/或微血栓的形成。中性粒细胞胞外杀菌网络进一步损伤内皮并激活外源性及内源性凝血途径。美国的一项研究表明在住院COVID-19的患者中检测到NETs的水平较高（50名患者和30名对照组参与者）,且其“pro-NEToticstate”与严重疾病呈正相关。缺氧介导的高凝状态和急性肺损伤后HIF-I（低氧诱导因子1）信号通路的上调也可能导致血栓形成。最后，冠状病毒介导的直接作用也可能导致促凝和抗凝途径的失衡。少数病例报告或系列研究表明，COVlD-19患者的组织病理学检查中发现纤维状渗出和微血栓。（三）免疫反应异常在T细胞淋巴耗竭的情况下，由于自身免疫的过度激活，导致免疫反应失调和细胞因子释放综合征，从而出现重症COVID_19的表现。先前通过对人类致病性冠状病毒的临床前期和临床实验，提出快速的病毒复制对干扰素信号的拮抗作用以及嗜中性粒细胞和单核细胞巨噬细胞的活化作为过度炎症调节剂的作用。例如C反应蛋白、铁蛋白、血沉、D.二聚体、纤维蛋白原和乳酸脱氢酶等血清炎性标志物的升高，可预测COVID-19感染者的严重程度及死亡率。这些实验室检测异常者，通过与继发于吞噬SARS-CoV的患者的病理样本进行了比较，证实继发性吞噬性淋巴细胞组织细胞增生-巨噬细胞活化综合症。血清中较高水平的细胞因子IL-6也与预后较差有关，并发现较差预后与COVID-19患者的纤维蛋白原水平有关。对于COVID-19患者的IL-6信号通路靶向治疗的临床试验正在进行中，希望通过减轻该通路激活造成的毒性作用起到治疗效果。表1列出了在COVID-19患者中发现包括上诉细胞因子释放综合征在内的与免疫系统相关的疾病。（四）RAAS失调SARS-CoV-2感染后引起相关组织损伤另一个可能的病理生理机制是RAAS功能适应不良。RAAS由一系列参与人体关键生理过程的调节肽组成，包括水电解质平衡、血压调节、血管通透性和组织生长。ACE2是一种膜结合的氨基肽酶，已成为RAAS途径的有效负反馈调节剂。ACE2将血管紧张素I裂解为无活性的血管紧张素1-9,并将血管紧张素11裂解为具有血管扩张剂，抗增殖和抗纤维化特性的血管紧张素l-7o尽管SARS-CoV-2的病理生理学可能不仅限于与ACE2相关的途径，但这些发现可一定程度上解释COVID-19的器官特异性临床表现（图2）。二、血液系统表现COVID-19患者可能出现一些实验室检查异常和血栓栓塞并发症。表1列出了COVID-19患者的血液系统临床表现和诊疗注意事项。（一）流行病学和临床表现淋巴细胞减少症是细胞免疫功能受损的标志。作为一项重要的实验室检查结果，在67-90%的COVID-19患者被发现。迄今发表的绝大多数研究结果表明其与预后相关。检验特定淋巴细胞亚群的研究表明，CD4+T细胞和CD8+T细胞均减少与重症CoVlD-19相关。此外，较少见的白细胞增多症（尤其是中性粒细胞增多症）也是阴性的预后指标°COVID-19患者通常合并轻度的血小板减少症（占入院率的5-36%）,但其与患者预后较差有关。与COVID-19相关的凝血病的特征是D-二聚体和纤维蛋白原水平升高，在感染初期凝血酶原时间，活化的部分凝血活酶时间和血小板计数均存在轻度异常。入院时D-二聚体水平升高（据报道住院患者中高达46%）和住院期间的进一步升高与COVID-19的死亡率降低有关。中国和荷兰的重症监护病房（ICU）首次报道了多达30%的患者血栓并发症。来自美国，意大利和法国的最新数据表明，在重症患者中也有在中枢和外周静脉血栓形成，以及包括急性心肌梗塞（MI）、急性肢体缺血和脑卒中在内的动脉血管闭塞事件。随后法国和意大利的研究报道：尽管重症患者接受了预防性抗凝治疗，但血栓栓塞发生率仍然较高（17-22%）。在107例入住ICU的COVlD-19患者中，他们的肺栓塞发生率明显高于2019年同期入住ICU的患者（20.6%对6.1%）。此外，多项常规筛查重症COVlD-19重症患者血栓形成疾病的小型研究表明，尽管有预防血栓形成的措施，但这些患者仍然具有很高的血栓发生率（从69%到85%）。血栓预防方案和筛查时间表的差异可以帮助解释已发表研究中血栓事件发生率的变化。（二）病理生理学淋巴细胞减少的潜在可能的机制包括与病毒依赖性/非依赖性通过ACE2进入淋巴细胞直接细胞毒性作用、凋亡介导的淋巴细胞耗竭和乳酸对于淋巴细胞增殖抑制作用。此外，SARS和COVID-19均发生脾脏萎缩和淋巴组织的广泛破坏。白细胞增多症（尤其是中性粒细胞增多症）被认为是对SARS-CoV-2感染和/或继发细菌感染的过度炎症反应的结果。在感染早期，血液中D-二聚体和纤维蛋白原的异常高水平反映了过度的炎症，而明显的弥散性血管内凝血，这通常仅在COVID-19的后期才能看到。过度炎症、以及缺氧和病毒介导的直接作用，可能是导致COVlD-19患者并发血栓发生率较高的原因。SARS-CoV-2感染后，内皮细胞中ACE2的表达增加可能使内皮炎症持续性恶性循环，从而促进血栓炎症反应。总体来说，COVlD-19病理生理改变与其他病毒性疾病相似，造成内皮损伤与激活以及严重疾病的止血和炎症变化构成了血栓形成环境，但比其他病毒性疾病更为严重。除了血栓形成事件外，肺内小血管血栓形成（肺血管内凝血病）需要进一步研究。CoVlD-19死者尸检研究表明，其微血管和大血管血栓（尤其是在肺循环中）的发生率很高。一项来自德国的7名死者的尸检报告显示，COVlD-19死者的肺泡毛细血管血栓率是流感死者发生率的9倍。在来自美国路易斯安那州新奥尔良的10名重症COVID-19非洲裔美国死者尸检报告中也发现了与出血灶相关的微血栓和微血管病变病理改变。（三）诊疗注意事项根据InternationalSocietyofHemostasisandThrombosis的临时指南，建议在COVID-19患者住院期间纵向评估全血细胞计数（白细胞分类计数）、D-二聚体、凝血酶原时间和纤维蛋白原。炎症指标变化趋势可能有助于预测住院患者的临床结局和疗效反应。此外，最近发布的基于预防和管理COVID-19患者血栓形成共识的临时指南建议对所有住院的COVID-19患者进行静脉血栓栓塞的常规风险评估。在没有绝对禁忌症的情况下，应考虑标准剂量的预防性抗凝治疗（依诺肝素钠每日40mg皮下注射或类似的低分子肝素抗凝方案（如达肝素钠每日5000单位皮下注射）。在一些医疗机构中，尽管无明显血栓形成的情况，ICU住院患者使用高于常规的预防剂量或治疗剂量抗凝治疗。而这也是专家们争议性较强的方面，特别是对于那些具有明显有COVID-19相关性凝血病的患者。回顾性分析表明接受抗凝治疗的C0VID-19患者的院内死亡率较低，尽管这项研究是在单中心进行的，目前尚无足够证据推荐这种治疗方案。目前有关这些问题的随机临床试验研究正在进行中，这对于建立有效和安全的诊疗至关重要。相对于口服抗凝药物,住院患者中皮下注射抗凝药物（例如低分子量或普通肝素）更可取，因为皮下注射抗凝剂半衰期短且有可用的拮抗药物。而且口服抗凝药物可能与其他口服药物（抗病毒治疗（如利托那韦）和抗菌治疗（如阿奇霉素）发生药物相互作用。三、心血管系统表现目前已经报道了COVlD-19的几种心血管系统临床表现。表2列出了与心血管系统有关的临床表现和诊疗注意事项。（一）流行病学和临床表现SARS-CoV-2可以直接或间接引起心血管系统并发症：如心肌损伤、急性冠状动脉综合征（ACS）、心肌病、急性肺心病、心律失常和心源性休克、以及心血管系统栓塞后并发症。20-30%CoVlD-19患者住院期间发生心肌损伤，其心脏生物标志物升高超过参考上限的99%o在先前就患有心血管疾病的患者中，心肌损伤的发生率更高（55%）。住院患者肌钙蛋白升高的频率和幅度与疾病严重程度和较差的预后有关。据报道7-33%的COVID-19危重患者中存在双室心肌病。伴或不伴有肺栓塞的右室衰竭的患者病例也被报道。在来自中国武汉的138例患者中，17%的住院患者和44%的ICU患者中，住院期间发生新发房颤、心脏传导阻滞和室性心律失常在内的心律失常等常见的并发症。在纽约市的一个多中心队列研究中，4250名COVID-19患者，6%患者入院时伴有QTC延长（校正后的QT；>500ms）o在纽约市另外一项393例CoVlD-19患者的队列研究中，需要机械通气的患者比不进行机械通气的患者发生心律失常更为常见（17.7%对1.9%）。来自意大利伦巴第的报告显示，相对于2019年同期，2020年CoVID-19大流行期间院外发生心脏病住院率增加了近60%,这表明原因是由于COVlD-19患者不愿寻求治疗而导致。（二）病理生理学心血管系统的病理生理学表现可能是多因素的。ACE2在心血管组织（包括心肌细胞，成纤维细胞，内皮细胞和平滑肌细胞）中高表达，可能损伤机制是病毒直接作用。心肌炎是心功能障碍的一种病因，心肌炎的进展可能与病毒载量有关。虽然已经报道在一些尸检研究中从心肌组织中分离出病毒，但其他病理报告已经描述了心肌病灶炎性浸润而没有SARS-COV-2的证据。此外，在一名循环衰竭和心肌梗死患者报道中发现病毒直接感染内皮和伴随炎症，说明其潜在机制可能是病毒介导的内皮细胞损伤。全身性炎症反应综合征（细胞因子风暴）是心肌损伤的另一种可能机制。既往患有心血管疾病的患者可能具有较高水平的ACE2表达，这可能会使他们发生重症CoVlD-19感染的概率增高。此外，由于ARDS继发的肺动脉高压、肺栓塞或潜在的病毒介导的血管内皮和平滑肌组织损伤，可能导致右心功能障碍（不伴随左心功能障碍）发生。心肌损伤并非特定于C0VID-19介导，其他潜在病因包括严重缺血或心肌梗死等冠状动脉疾病既往史，应激介导的心肌功能障碍，心动过速诱发的心肌病以及心肺复苏、电除颤后。虽然病毒感染的患者一般有心肌梗塞的风险，但在COVID-19患者中这种风险可能被夸大。有报道称感染患者的血液高凝性增加，这可能导致血栓介导的心肌梗塞的概率增加。此外，在严重缺氧，血流动力学不稳定和心肌炎的情况下，动脉粥样硬化斑块破裂性心肌梗死与需氧-供氧失衡引起的心肌梗死（2型心肌梗死）鉴别也是临床上面临的挑战。在最近的18例COVlD-19患者的心电图上出现ST段抬高的病例中，其中10例被误诊为非冠心病。（三）诊疗注意事项心血管学界一直在激烈争论：ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂（ARBS）对ACE2的上调是否具有肺保护作用抑或是增加了SARS-CoV-2的易感性。这对高血压，心力衰竭和/或糖尿病患者具有重要意义，这些患者在重症COVlD-19患者中比例占多数。目前没有证据表明ACE抑制剂和ARBs的使用与重症COVID-19之间有联系。一些大型研究表明，使用ACE抑制剂和ARBs与COVID-19的严重程度之间没有关系，而其他数据表明，ACE抑制剂和ARBs的使用可能会减轻疾病的严重程度。一些国际心脏病学会的指南共识不建议常规停用此类药物。至于急性冠脉综合征的诊疗，有多个专业学会提供指南推荐。尽管经皮冠状动脉介入治疗仍然是大多数ST段抬高型心肌梗死患者的首选，但溶栓治疗尤其适用于某些缺乏个人防护用品情况下的某些患者。此外，床边超声心动图可用于评估局部室壁运动异常，以指导有关心脏介入治疗。为了尽量减少病毒传播的风险，应减少紧急或选择性的流程。应该在服用任何可能导致QTc间隔时间延长的药物之前获得患者的QTc基线时间。考虑到患者和医护人员被病毒感染的严重风险和医疗设备污染，临床上减少使用心脏成像，有创血管造影和血液动力学评估以及心内膜活检，对COVlD-19患者的心肌功能障碍的诊断工作同样具有挑战。四、肾脏系统表现相当一部分重症C0VID-19的患者中可能表现肾脏功能损害。表3列出了与肾脏系统有关的临床表现和诊疗注意事项（一）流行病学和临床表现急性肾损伤（AKI）是COVlD-19的常见并发症，且有一定概率导致死亡。据报道，在中国住院的CoVlD-19患者中AKl的发生率在0.5%至29%之间，大部分AKI发生在入院后7-14天内。而美国报道COVID-19患者合并急性肾损伤的发病率更高。在对于纽约市医院系统5500名COVlD-19患者的研究中，发现急性肾损伤的发生率为37%,其中14%的患者需要血透。在这项研究中，约有三分之一的患者在入院后24小时内被诊断急性肾损伤。值得注意的是，C0VID-19患者急性肾损伤发生率远高于SARS-CoV流行期间报告的比率。在纽约市医院收治的重症患者中，AKl的发生率高达78%到90%。纽约市的一项研究中，在ICU接受治疗的257名患者中，有31%接受了肾脏替代治疗（RRT）o此外，据报道近一半的COVlD-19患者伴有血尿，87%的CoVlD-19重症患者伴有蛋白尿。即使未患有AKI的COVID-19患者中，也可常见高血钾和酸中毒这类电解质异常，这可能与COVID-19患者的细胞高代谢有关。关于COVID-19患者在终末期肾脏疾病和接受肾脏移植的报道也越来越多，且他们的死亡率高于一般人群。（二）病理生理学值得注意的是，SARS-CoV-2特有的几种致病机制可将这种肾功能异常与其他严重疾病伴有的AKl区别开来。首先，SARS-COV-2可能直接感染肾脏细胞，这可由肾脏细胞上ACE2受体的组织病理学发现来支持论证。组织病理学发现包括明显的急性肾小管损伤和弥漫性红细胞聚集和肾小管周围和肾小球毛细血管神阻塞。通过电子显微镜可以观察到在管状上皮和足细胞以及肾小球毛细血管科阻塞的内皮细胞中有明显的病毒包涵体颗粒。其次，除了在肾小球毛细血管内皮细胞中发现有病毒包涵体颗粒外，肾脏淋巴细胞内皮炎症的表现还表明微血管功能障碍继发于内皮损害。第三，类似于流感病毒重症感染，细胞因子风暴可能在AKI的免疫病理学中起重要作用。据推测这是COVID-19患者临床“病毒性败血症”和包括AKl在内的多器官功能障碍的潜在发病机制。由病毒抗原的免疫复合物或病毒诱导的特异性免疫效应机制介导的肾小球损伤也看似合理的，这反映具有局灶性节段性肾小球硬化感染SARS-CoV-2的人群有两种高风险的APOLl变体（编码载脂蛋白LI的基因）。最后，尽管蛋白尿不是AKl的典型表现，但短暂的大量蛋白尿可能是继发于内皮功能障碍或足细胞直接损伤。严重的近端肾小管损伤的模式还可能导致受体介导的内吞作用缺陷，从而导致蛋白尿症状出现。AKl常见于重症疾病的其他潜在病因（包括ARDS,横纹肌病，体质耗竭和间质性肾炎），而这也与CoVlD-19患者中均在相关性。（三）诊疗注意事项C0VID-19患者入院时进行尿液分析和蛋白质/肌酎比值测定，蛋白尿和血尿与病情严重程度和高死亡率有关，这可为早期风险进行分层。对于疑似或确诊CoVlD-19的患者，应注意患者容量控制以预防肾前性AKL尤其是考虑到AKl的高发生率，需避免血容量过多以免使患者的呼吸状况恶化。对于重症C0VID-19脓毒症治疗指南建议采取保守的液体复苏策略，但此项推荐证据强度较弱。需要进行更好的规划以应对急剧增加的重症患者对RRT的需求，包括使用共享的连续RRT方案，患者的共定位以及在部分患者中利用急性腹膜透析。在RRT所需的体外回路的启动和血透期间血栓形成也对治疗提出了其他挑战。来自法国ICU的四个多中心前瞻性队列研究中，接受RRT的患者中有97%（28位患者/29位总数）发生循环内凝血。在没有禁忌症的情况下，C0VID-19患者在RRT期间可能需要全身性抗凝治疗。五、胃肠道表现COVlD-19可能在某些患者中引起胃肠道症状。表4列出了与胃肠系统有关的临床表现和临床诊治注意事项。（一）流行病学和临床表现COVID-19患者的胃肠道症状发生率在12%至61%之间。胃肠道症状可能与病程较长有关，但其并未引起死亡率增加。对最近29例荟萃分析（其中大多数来自中国）进行研究表明，胃肠道症状及发生率如下：厌食症（21%）、恶心和/或呕吐（7%）、腹泻（9%）和腹痛（3%）o美国的一项研究表明，上诉胃肠道症状在患者的发生率更高（厌食症为34.8%；腹泻为33.7%；恶心为26.4%）。此外，在纽约市一家医院进行的一项研究表明，出现胃肠道症状后，检测出SARS-COV-2的概率增加70%o尽管患者存在包括长时间的机械通气、血小板减少或全身性抗凝等在内的常见危险因素，但在同项研究中很少观察到消化道出血。（二）病理生理学COVlD-19中胃肠道损伤的病理生理可能是多因素的。鉴于肠道小肠细胞中存在ACE2,且胃、十二指肠和直肠上皮细胞以及腺肠上皮细胞中病毒核衣壳蛋白被检出证明病毒可以直接引起组织损伤。从粪便中检出病毒RNA阳性率为54%,甚至有相关报道，在症状缓解后，患者粪便仍可检出活病毒。这需要进行下一步评估明确其是否作为潜在的传播来源。此外，CoVID-19和肠系膜缺血患者组织病理学发现小肠粘膜下血管弥漫性内皮细胞炎症提示微血管小肠损伤。患者胃，十二指肠和直肠固有层中浸润的浆细胞和淋巴细胞以及间质水肿的存在为炎症介导的组织损伤提供了证据支持。在此基础上提出假设：病毒引起的肠道菌群改变可能会导致胃肠道症状和疾病恶化。（三）诊疗注意事项虽然当前多数学术指南强调在COVlD-19大流行期间应避免因非紧急原因而进行诊断性内镜检查，但大多数医务人员需要对因大量上消化道出血或胆道梗阻的COVID-19患者进行诊疗。在COVlD-19大流行期间，纽约市一家医院对于贫血患者可在输入大量悬浮红细胞之后进行内镜检查。但有趣的是，无论是SARS-CoV-2阳性/阴性的消化道症状患者均不愿就诊（SARS-CoV-2阳性患者不愿进行内镜检查而SARS-COV-2阴性患者不愿意去医院）。据报道部分患有胃肠道症状的SARS-CoV-2阳性患者被延误诊断。若实际可行，对于出现消化道症状的患者，即使患者没有出现呼吸道症状，也应与COVlD-19进行鉴别诊断。在资源有限的情况下，对于除呼吸道症状外还有伴有腹泻，恶心和/或呕吐症状的患者应优先进行COVID-19检测。六、肝胆表现COVID-19重症患者可能伴有肝胆损害。表4介绍了与肝胆系统有关的临床表现和临床诊疗注意事项。（一）流行病学和临床表现在重症COVID-19患者中，有14%至53%的住院患者被发现伴有肝细胞损伤。患者的转氨酶通常会升高，但仍低于正常上限的五倍。但很少出现合并严重急性肝炎的报道病例。最近一项包含12项研究的系统回顾显示，重症COVID-19患者中合并肝功能异常的发生率为19%（9-32%,95%的置信区间），其发生与疾病的严重程度相关。尽管目前在一些研究中尚不清楚胆红素的纵向变化与ARDS延长的相关性，但入院时胆红素升高也与疾病严重程度和疾病发展有关。（二）病理生理学SARS-CoV-2可能通过与胆管细胞上的ACE2结合而直接损害胆管。伴随细胞因子风暴和低氧相关的代谢紊乱而出现的过度炎症被认为是肝脏损害的其他潜在机制。药物也可以引起肝脏损伤，特别是如瑞德西韦，洛哌那韦和托珠单抗的研究性使用之后也可能发生药物性肝损伤。奥地利11位患者的前瞻性临床病理学系列研究表明，所有患者均出现库普弗细胞增殖，8位患者出现慢性肝充血。肝脏的其他病理改变包括肝脂肪变性，门脉纤维化，淋巴细胞浸润和导管增生，小叶胆汁淤积，急性肝细胞坏死以及中央静脉血栓形成。（三）诊疗注意事项根据美国肝病研究协会专家组发布的指南，不建议对氨基转移酶升高的患者进行额外的诊治，除非患者出现肝损伤特征（例如高胆红素血症，腹部右上区疼痛和肝脏肿大）需要进一步诊治。还应考虑与COVlD-19相关病因引起的转氨酶升高（包括肌炎、心脏损伤（与肌钙蛋白升高相关）、局部缺血、细胞因子释放综合征以及与其他病毒的共同感染）。建议对患者肝脏转氨酶进行纵向监测，特别是在接受包括瑞德西韦，洛哌那韦和托珠单抗的研究性治疗的患者中，转氨酶低水平的升高不一定是这些药物治疗的禁忌症。七、内分泌系统表现既往患有内分泌系统疾病的C0VID-19患者倾向于出现更严重的临床表现，目前已观察到无内分泌系统疾病的患者出现多种内分泌疾病的临床表现。表5中列出了与内分泌系统有关的临床表现和临床诊疗注意事项。（一）流行病学和临床表现糖尿病和/或肥胖症COVID-19患者发展为重症的风险更高。源自美国疾控中心的一份报告表明24%的住院患者和32%的ICU住院患者有糖尿病史。纽约市一家三级医院住院的257名重症患者初步统计显示36%的患者患有糖尿病，46%的患者患有肥胖病。来自中国和意大利的研究也得出了类似的研究结果：糖尿病史与患者疾病进展和死亡之间存在关联。此外，住院的COVlD-19患者表现出一系列糖代谢异常，包括血糖升高，血糖正常的酮症和典型的糖尿病酮症酸中毒。一项来自中国的658例COVlD-19住院患者回顾性研究表明，有6.4%的患者在没有发烧或腹泻的情况下出现了酮症。其中，有64%的患者无潜在糖尿病（该组的平均血红蛋白AIC水平为5.6%）。（二）病理生理学在糖尿病COVlD-19患者中观察到可能存在多种机制导致包括高血糖和酮症恶化在内的严重的疾病进展。与SARS-CoV-2相关的因素包括细胞因子水平显著升高，这可能导致胰腺细胞功能受损和细胞凋亡，从而导致胰岛素生成减少和酮体生成。此外，据报道ACE2在内分泌胰腺上表达，尽管分布不一致。正如此前SARS-CoV感染所示，SARS-CoV-2与细胞上ACE2的直接结合可能导致胰岛素缺乏和高血糖症。COVlD-19患者中脂肪分解加速也被认为是一种可能的机制，但需要进一步研究证实。非限定于COVlD-19感染的糖尿病感染者的病理生理学改变包括免疫应答改变和负反馈激素分泌增加，这些激素促进肝糖原生成，胰岛素分泌减少，生酮作用和胰岛素抵抗。COVlD-19的关键肺外表现也可与糖尿病并发症相关，从肾功能不全到血栓形成和凝血病，再到心功能不全和肝细胞损伤。在COVlD-19患者中，肥胖是导致疾病进展的另一个危险因素。这可能与肥胖对肺功能的影响有关，例如肺容量减少和顺应性降低，气道阻力增加以及与糖尿病相关。此外，脂肪过多与多种细胞因子，趋化因子和脂肪因子的改变有关，包括例如TNF,IL-6,IL-8,瘦素和脂联素等促炎性细胞因子的增加，上诉改变都可能在病程中加剧炎症反应。（三）诊疗注意事项患有高血糖和/或酮症酸中毒的COVID-19患者应评估糖化血红蛋白AlC,以明确是否有糖尿病。从逻辑上讲，因为滴注胰岛素的患者需要每小时进行一次葡萄糖检查，糖尿病酮症酸中毒的治疗给医务人员带来了更大的挑战。通过连续的血糖监测仪进行远程血糖监测可能可以缓解这一问题，并减少对护理人员的需求。个别轻度至中度糖尿病酮症酸中毒的患者可以考虑选择皮下胰岛素注射作为替代治疗方案。八、神经病学和眼科越来越多的证据表明COVID-19患者出现神经系统并发症。表6中对CoVlD-19患者的神经病学和眼科表现以及诊疗建议进行了总结。（一）流行病学和临床表现与SARS和中东呼吸综合征类似，COVID-19患者的多种神经系统疾病的临床表现被报道。对214名患有重症CoVlD-19患者进行分析后发现，36%的患者出现神经系统症状。在COVlD-19住院患者中，尽管患者在门诊陈述中可能有所不同，但一些轻度非特异性神经症状被报道：头痛（8-42%）、头晕（12%）、肌痛和/或疲劳（11-44%）、神经性厌食症（40%）、嗅觉缺失（5%）和味觉缺失（5%）。COVID-19患者更严重的临床表现为动脉和静脉性脑卒中（在重病患者中高达6%）,以及神志模糊或意识受损（8-9%）o急性特发性多发神经炎（格林巴里综合征）也在一些患者中被报道。此外，脑膜脑炎，出血后可逆性脑病综合征，包括脑干和基底神经节在内的急性坏死性脑病已在病例报告被描述。COVlD-19患者也有例如结膜充血，结膜炎和视网膜改变眼部表现。（二）病理生理学已知SARS-CoV和导致中东呼吸综合征的冠状病毒具有神经侵袭性和神经性易感性。病毒直接侵袭神经实质是可能的发病机制。SARS-CoV-2可以通过鼻黏膜，筛板，嗅球或逆行轴突运输进入中枢神经系统。呼吸树中最高表达ACE2（SARS-CoV-2的受体）是鼻上皮细胞，这可能解释了大多数CoVlD-19门诊病人主诉味道或嗅觉改变的症状。其他神经系统表现可能反映了细胞因子风暴后的促炎性和血栓形成级联反应，但至少表明COVID-19的神经毒性，因为它影响脑血管和血脑屏障，尤其是在毒性代谢环境中多器官功能障碍的后遗症通常出现在与C0VID-19相关的严重疾病中。（三）诊疗注意事项COVID-19疫情期间的临时准则要求继续遵守急性缺血性脑卒中的包括提供溶栓术和取栓术的现有指南，同时需要认识到尽量减少个人防护装备的使用。可以针对疫情限制调整急性脑卒中治疗后期的监护指导方案。多年没有神经系统专家的医院或者甚至在大型医院中，可以使用远程视频或者电话连线对脑卒中患者进行评估。感染CoVID-19的类似多发性硬化疾病可考虑予以延长间隔或延迟给药的有效基线免疫调节疗法。目前正在研究长期考虑因素，例如感染后神经退行性变和神经炎性受累以及最终疫苗在某些免疫抑制人群中的功效。九、皮肤表现在COVID-19患者出现的皮肤病表现偶有报道。（一）流行病学和临床表现意大利的单中心观察研究中首次报道了COVID-19的皮肤病学表现：在过去2周内没有药物接触史的住院患者中，皮肤病的发生频率为20%。约44%的患者在发病时伴有皮肤表现，而其余的患者在患病期间会出现这些皮肤病症状。在这项研究中，没有发现皮肤病与病情严重程度的相关性。皮肤表现包括红斑疹、麻疹和水痘般的囊泡。对包括病例报告和系列在内的46项研究进行初步系统回顾后发现，皮肤顶部病变（冻疮或类似冰冻引起）是最常见的皮肤表现。其他皮肤顶部的皮肤病变包括斑丘疹，水泡病变，活体样和/或坏死病变。这此系统回顾的横向研究发现，轻症COVID-19患者皮肤病学通常类似于冻伤样改变，而在较严重的COVID-19患者则发现活体样和/或坏死病变。病例报告还描述了COVID-19患者皮疹和瘀斑。（二）病理生理学在任何皮肤病变归因于病毒感染之前，应始终进行药物接触评估和与羟氯哇，雷姆昔韦，托珠单抗和其他实验性药物的时间关联评估。COVID-19相关皮肤表现的潜在机制包括对SARS-COV-2RNA的免疫超敏反应、细胞因子释放综合征、微血脂沉积和血管炎。组织病理学检查最常见的描述是表面性血管皮炎和角蛋白细胞异常。肢端病变的活检提示有弥散性和大量淋巴样浸润以及内皮炎症。偶可发现真皮血管中的小血栓形成。（三）诊疗注意事项COVID-19的大多数皮肤病变都可自愈。目前还不清楚接受生物疗法的COVID-19皮肤病患者是否增加并发症的风险。在美国皮肤病学会的临时指南中，他们建议停止对COVlD-19阳性患者的生物治疗（基于其他类似活动性感染者的推荐），并建议对高危患者是否提供生物治疗进行个体化分析。十、CoVlD-19中的特殊类型在这里，我们回顾儿童和孕妇中COVID-19感染患者的流行病学和临床特征。（一）儿童1 .流行病学和临床表现中国疾控中心对72314名COVlD-19患儿进行研究，其中不到1%的患者年龄在10岁以下。中国的两项回顾性研究表明：在超过1000名COVlD-19儿科患者中，大多数为轻度或中度患儿，只有1.8%的患儿需要入住ICU,仅有2例死亡病例。然而在最近北美儿科ICU的一项研究中表明，48名重症患儿中，38%的患儿需要机械通气，院内死亡率为4.2%。在C0VID-19大流行的后期阶段，欧洲和美国的医生强调了健康儿童出现感染性休克的报告，其特征与非典型川崎病或毒性休克综合征相仿。该综合征被确认为儿童多系统炎症综合征（MIS-C）,定义如下：21岁以下者出现发热、实验室检查证实炎症和临床症状严重需要住院治疗的证据，多系统（两个或两个）器官当前或最近感染SARS-COV-2。如果不予以治疗，川崎病可导致25%的患者出现冠状动脉瘤。2 .病理生理学COVID-19患儿通常临床症状较轻的潜在原因是年龄对于ACE2表达、T细胞免疫及促炎性细胞因子环境的影响。目前已有推测SARS-COV-2与幼儿呼吸道粘膜中常见的其他先前存在的病毒竞争的可能性。相比之下，婴儿出生前后ACE2表达增加，在ACE2降低之前以及出生时T细胞抵抗病毒感染的能力降低可能是婴儿易重症感染的原因。有趣的是，许多患有MIS-C的儿童对SARSCoV-2病原检测呈阴性，但抗体呈阳性，这表明其潜在机制可能是由于获得性免疫的发展而不是直接的病毒损伤作用。3 .诊疗注意事项来自纽约医院的经验表示多数MlS-C患儿需要血管升压药物支持，很少需要机械循环支持。由于与川崎病的一些相似之处，治疗策略包括静脉注射免疫球蛋白和皮质类固醇，偶尔可用IL-I拮抗剂（阿那白滞素）。由于类似川崎病一样的高凝状态和冠状动脉受累，是否使用阿斯匹林或依诺肝素治疗也存在争议。从成人研究中推断出的其他治疗方案包括安慰性使用抗病毒药物瑞德西韦和IL-6受体拮抗剂塔西单抗。（二）孕妇1 .流行病学尚未显示怀孕和分娩对SARS-CoV-2的易感性或感染过程发生实质性的改变。初步数据表明，孕妇ICU的入住率与非怀孕人群相似。目前尚未有报道显示患有COVID-19的孕妇有严重的产科并发症，但在一些研究中表明COVlD-19的孕妇早产和剖腹产的风险增加。有报道显示，既往身体健康产妇死于心肺并发症和多器官功能衰竭。截至目前，孕妇垂直传播病毒给新生儿的证据仍有争议，这表明可能通过垂直传播病毒，但病毒传播的发生概率不高。2 .病理生理学目前尚不清楚怀孕期间的正常免疫学变化是否会影响以严重过度炎症为标志的COVID-19的严重程度。在少数病例中报告了胎盘和胎膜样本感染SARS-CoV-2的组织病理学证据。但迄今为止，感染SARS-COV-2的孕妇的阴道和羊膜样本测试未有阳性发现。3 .诊疗注意事项住院孕妇的临床诊疗与非孕妇相比没有实质性差异。常规不建议COVID-19孕妇改变分娩或分娩流程。十一、结论及未来方向除了可引起危及生命的SARS-CoV-2肺内并发症外，COVlD-19广泛的器官特异性表现也日益受到重视。随着世界各地的临床医生为可预见的COVlD-19患者做好下一步准备，必须全面了解这种多系统疾病的共性及特定器官的病理生理学和临床表现。研究中明确其研究重点同样很重要，这将有助于阐明目前疾病研究中尚不清楚的几个方面。需要进一步关注的领域包括：阐明SARS-COV-2传播到肺外组织的机制，了解可能增强肺外扩散的病毒特性，免疫病理学的作用和抗炎疗法的效果，预期多器官损伤的长期影响，确定导致疾病表现和严重程度差异的因素，以及导致结果差异的生物学和社会机制。