(述评)趋化素在冠心病中的临床意义及作用.docx

心血管疾病(cardiovasculardiseases,CVD)是21世纪面临的重要公共健康问题，具有高致病率、高死亡率和降低生活质量的特点。尤其是在中低收入的国家，CVD占死亡原因的80%o因此，CVD的诊断和治疗一直是研究的热点领域。L.Askin等综述了趋化素(Chemerin)的表达、加工、生物学功能及其在心血管疾病CVD诊断中的作用，并提出了趋化素未来的临床应用方向。该文具有如下六个方面的重点内容。1 .趋化素是新近发现的一种脂肪因子，能够调节脂肪细胞的分化、刺激树突状细胞和巨噬细胞的趋化，并与炎症、肥胖、代谢综合征和冠心病(CorOnaryarterydisease,CAD)有关。超声心动图研究发现CAD与心外膜脂肪组织有关，而心外膜脂肪组织是趋化素分泌的主要来源。2 .血清趋化素水平可作为评价心力衰竭的新指标。趋化素与趋化因子样受体1(chemokine-likereceptor1,CMKLRI)协同作用，通过VLA-4(即整合素4l)和VLA-5(即整合素a5l)的聚集，促进巨噬细胞与血管细胞粘附分子1(VCAM-I)和纤维连接蛋白的粘附，从而促进炎症的发生，并通过炎症机制参与CVD的发病过程。而且，趋化素还与左心室功能不全相关。3 .RARRES2启动子的多态性与趋化素水平相关。趋化素和RARRES2基因多态性在CAD患者长期预后中发挥关键作用。趋化素信使RNA及其蛋白在CAD患者心外膜脂肪组织中表达，而且与冠状动脉粥样硬化的严重程度有关。因此，趋化素可能成为冠状动脉粥样硬化的新标记物，并在CAD发病中发挥重要作用(图1)。研究还发现血清趋化素还与颈动脉斑块不稳定性、肾功能衰竭相关，并能预测CAD患者的心血管事件。4 .趋化素和CMKLRl在人主动脉和冠状动脉中的原位表达，并与动脉粥样硬化病变的严重程度相关。在校正危险因素之后，趋化素水平仍与心肌梗死严重程度有关。血清趋化素水平急性冠脉综合征(acutecoronarysyndrome,ACS)患者升高而在稳定型心绞痛无明显变化。这一发现提示趋化素可能作为ACS的一个新标志物。然而，目前缺乏能够证实趋化素水平与CAD之间存在因果关系的研究。5 .趋化素参与高血压的发生发展、严重颈动脉狭窄、心房颤动和心房重构等CVD相关。而且，趋化素与高敏C反应蛋白可作为亚临床动脉粥样硬化的标志物，应用于2型糖尿病大血管病变的早期发现。6 .血清趋化素水平与全身炎症标志物和代谢综合征相关，而阿司匹林可以通过减少巨噬细胞的促炎细胞因子分泌从而降低CAD患者血清趋化素水平。血清高趋化素水平是CAD的项独立危险因素。此外，血清趋化素水平还与血脂、胰岛素抵抗和代谢综合征相关。但趋化素为显性或隐性CAD的预测因子仍需进一步的研究证实。Age,seWCrHbA.t,bloodpressure.IDL-CrhsCRPzeGFRFigure1:Highlamacbemerinleveland(hedevelopmentofCOrolUryarterydisease.BI.Ankle*l>*chialixiex:clMTCarOlidintiu*mediaIhiCknez:eGFR.estinaledglomerularHkralionrale;HbAu.hen>globinAu;hsCRRhigh*scnsitivityCreactivcprotein:LDL-Clow>dcnsityIipoprotcincholesterol;SHlRStudyofHealthinPomerania:WC.whitecells.1.Askin等重点介绍了新近发现的脂肪因子-趋化素，并阐述其与多种心血管疾病(如心肌梗死、心功能不全、高血压、心房颤动和颈动脉斑块不稳定性等)，血脂水平，肾功能衰竭，胰岛素抵抗和代谢综合征等密切相关。令人非常兴奋的是，血清高趋化素水平可能是CAD的一项独立危险因素，用于CAD患者心血管事件的独立预测因子。而且，趋化素可能作为评价ACS和心力衰竭的新指标，还能用于2型糖尿病大血管病变的早期发现。近年来,CAD的发病率逐渐呈上升趋势,亟需筛选高灵敏性和特异性的CAD的诊疗和预后评估指标以弥补目前临床存在的不足，因此，趋化素可能成为一种新的指标为CAD患者的诊疗及预后评价提供了新的参考依据，值得进一步的大规模临床研究和验证。参考文献AskinLutful,DumanHakan,OzyildizAli,TanriverdiOkan.AssociationofSerumChemerinLevelswithCoronaryArteryDisease:PathogenesisandClinicalResearch.CardiovascularInnovationsandApplications.2020;4(4):251-256.冠心病相关的趋化素研究进展随着医学研究的不断深入，人们发现，原先仅被视为能量储备库的脂肪组织还承担着极其重要的内分泌功能。它们所产生的大量生物活性因子可破坏代谢稳态，激活全身炎症反应，从而启动和推进糖尿病、动脉粥样硬化等多种疾病的发展，使心脑血管事件风险显著提高门。因此近年来，脂肪组织和脂肪因子的炎症效应受到了越来越广泛的关注。1脂肪组织与趋化素脂肪组织主要分布于皮下和脏器周围，其中皮下脂肪所占比例最大，并很大程度上决定了循环脂肪因子浓度。目前多项人群研究表明血清脂联素2、瘦素3、抵抗素4、内脏脂肪素5等脂肪因子水平与代谢综合征及动脉粥样硬化的发生显著相关6,有学者提出所谓“免疫内分泌”的概念，认为人类脂肪细胞同时具有免疫功能，可表达多种细胞因子并参与炎症细胞的激活和募集7趋化素(Chemerin)是近年才被纳入脂肪因子家族的新成员，其体内受体为趋化样因子受体1,是一类已经证实的抗原呈递细胞趋化因子。研究证实，Chemerin与其受体均主要存在于脂肪组织、抗原呈递细胞及肝脏细胞等，可调节脂肪细胞分化，且血清Chemerin浓度与肥胖及脂代谢紊乱相关。Goralski等8发现，体外培养的小鼠胚胎前脂肪细胞可通过自分泌或旁分泌形式产生Chemerin,一方面激活细胞内的下游信号通路，调节葡萄糖转运蛋白-4、脂联素和瘦素等表达以影响糖脂代谢，另一方面则趋化树突状细胞或巨噬细胞促进局部炎症反应;敲除小鼠体内Chemerin或受体基因可阻断小鼠胚胎前脂肪细胞分化，改变成熟脂肪细胞的代谢功能，减少体脂储量。人群研究证明，血清Chemerin水平与诸多炎症因子间存在正相关性，而肥胖及代谢综合征患者体内的慢性低级别炎症反应则是Chemerin的强烈刺激因子9oCatalan等10对比了肥胖体重指数=(45.4±1.3)kgm2患者及体型正常者体重指数二(20.4±0.8)kgm2的代谢指标后发现，血清Chemerin浓度与C-反应蛋白、血管性血友病因子、纤溶酶原激活物抑制物1、肿瘤坏死因子-a、单核细胞趋化蛋白-1水平高度相关(PVSOOl),但在校正了体重指数后该关联则不复存在。不少学者提出空腹状态下血清Chemerin浓度可作为健康男性胰岛素抵抗程度的生物学标志，有利于代谢综合征的早期诊断和干预，而减轻体重则能显著降低血清Chemerin水平11。2趋化素与冠心病代谢综合征和全身炎症反应状态是动脉粥样硬化及冠心病的发生基础。基于Chemerin对代谢通路及炎症激活的影响，研究者试图将其作为指示动脉粥样硬化及冠心病早期改变的血清学标记物。国内学者通过对冠状动脉(冠脉)造影诊断的239名冠心病患者和191名非冠心病患者进行对比后发现，冠心病组患者的血清Chemerin浓度显著高于对照组(P=（三）U),并且在校正了年龄、性别及其他传统冠心病危险因素后仍然成立。进一步条件分析显示Chemerin水平与患者的胰岛素抵抗、代谢紊乱状态及冠脉病变血管数目显著正相关(P均V0.05),因此研究者将血清Chemerin视为代谢紊乱和动脉粥样硬化之间的新链接12。但Lehrke等13将胸痛患者的冠脉计算机断层扫描血管造影表现与血清脂肪因子水平建立线性回归后却发现，Chemerin水平与冠脉斑块负荷(r=0.16,P=O.006)及非钙化斑块数目(r=0.14,P=0.02)仅存在微弱关联，并且在对传统心血管危险因素进行校正后便失去显著性(P分别为0.11和0.22)。他们指出血清Chemerin虽然可促进代谢综合征患者冠脉粥样斑块的形成，但这种影响多建立在传统的冠心病危险因素上。因此，尽管Chemerin的循环浓度可独立预测代谢综合征患者发生冠心病的风险14,却不能准确地评估冠脉病变程度。在此基础上，研究者试图寻找Chemerin对心血管的其他作用方式，并发现内脏脂肪具有特殊的生物学活性，除了通过内分泌形式影响全身，还可直接作用于周围组织，引起局部炎症反应，并且这种旁分泌效应对于心血管疾病的影响更为突出15。而心外膜脂肪组织正是内脏脂肪中特殊的一类，虽然仅占全身脂肪重量的0.02%,却覆盖了成年人心脏表面80%的面积。由于心外膜脂肪与冠脉及心肌之间缺少纤维膜的阻隔作用，局部产生的炎症介质及脂肪因子可通过“由外入内渗透影响''的模式，或经由滋养血管通路进入血管内膜，破坏内皮功能，促进慢性炎症反应及动脉粥样硬化，增加斑块不稳定性，而未被脂肪覆盖或由心肌桥与其分隔的冠脉节段则可避免相关病变16。研究还进一步证实了冠心病的发生与心外膜脂肪中高炎症因子水平及较多巨噬细胞浸润17相关，而心脏彩超测得的心外膜脂肪厚度则主要受体重指数影响16。IaCObeniS等18通过活检证实肥胖患者心外膜脂肪厚度与心脏舒张充盈受损及心房扩张相关，原因在于心外膜脂肪不仅增加了心脏负荷，同时可能通过阻断胰岛素信号通路、影响能量代谢等损害心脏结构和功能19。为了明确心外膜脂肪中Chemerin表达与冠心病的关系，Spiroglou等20对人类主动脉旁、冠脉周围及心尖外膜脂肪组织进行免疫组化染色，明确了多种脂肪因子在上述组织均有表达，并且除脂联素外，多数因子还可表达于血管粥样硬化损伤部位的平滑肌细胞及泡沫细胞。主动脉粥样硬化程度与其周围脂肪中Chemerin表达量正相关;冠脉粥样硬化亦与心外膜脂肪表达的Chemerin水平相关。国内学者对比分析了汉族人群中冠心病及非冠心病患者后亦证实，冠心病组患者心外膜脂肪中测得的Chemerin信使核糖核酸(mRNA)及蛋白量均显著高于皮下脂肪组织，其chemerinmRNA表达水平与冠脉病变严重程度(r=0.365,P<0.05)>体重指数(r=0305,PV0.05)及空腹血糖(r=0.334,PV0.05)等正相关，并且这种关联性在校正了其他冠心病危险因素后仍然存在。而非冠心病组则不存在上述关系。此外，冠心病组患者心外膜脂肪中Chemerin及肿瘤坏死因子-的mRNA表达量显著高于非冠心病组，而血清Chemerin浓度在两组间则不具有差异性，与冠脉病变程度相关性也均不显著21。因此，循环chemerin水平并不能指示冠脉粥样硬化的全貌，其在心外膜脂肪中发挥的局部效应对于粥样病变进展具有重要意义。该因子一方面可趋化炎症细胞，加重局部炎症反应，破坏血管内膜;同时减少一氧化氮产生，影响内皮功能，并且可能进一步破坏已有斑块的稳定性;另一方面则能促进脂肪细胞分化、降低脂肪细胞及骨骼肌细胞的胰岛素敏感性，增加内皮下脂质堆积及斑块形成;此外还能促进血管平滑肌细胞的增殖、迁移和凋亡，通过新生血管加速脂肪细胞扩增，产生更多脂肪因子及炎性介质。从而便形成了自我促进、不断进展的循环过程22。3基于趋化素的诊断治疗Chemerin为代谢综合征早期的敏感标记物，其血清浓度能够用于预测高危人群的冠心病风险。若将其作为常规筛查指标，可提高代谢综合征和动脉粥样硬化的早期诊断率。由于心外膜脂肪中chemerin等脂肪因子水平直接影响冠脉粥样硬化病变及冠心病的进展，因此对心外膜脂肪的评估有可能提示冠脉病变程度及心血管事件风险。目前临床上常用的方法主要为:心脏彩超、计算机断层扫描(CT)及核磁共振。比较而言，心脏彩超虽然简便可靠，但对于区分心外膜脂肪和心包脂肪有一定困难。而后两种方法对于心外膜脂肪及冠脉旁脂肪厚度的评估准确，是目前测量的金标准。多种族动脉粥样硬化研究(MESA)也报道了CT测量的心周脂肪体积独立于体重指数、腰围等传统危险因素可预测冠心病的发病风险23。治疗方面，减肥、改善胰岛素抵抗状态及减少冠心病传统危险因素等仍为基本原则。此外，低剂量阿司匹林不仅能抑制血小板聚集还能有效控制炎症反应，降低脂肪细胞chemerin分泌水平及其在循环中的浓度;曝噗烷嗯酮类胰岛素增敏剂则能调节糖脂代谢，改善血管状态，长期以来作为肥胖及糖尿病患者预防冠心病的首选。贝特类及他汀类降脂药也具有心血管保护作用。4临床前景展望心外膜脂肪组织中局部产生的chemerin能够直接影响冠脉病变，较其循环水平更特异地指示心血管疾病风险。因此，寻找一种更精准的方法测定Chemerin在心外膜脂肪中的表达情况或将成为心血管疾病风险评估的重要环节。笔者基于脂肪因子局部分泌的原理，借鉴“岩下窦静脉取血''及“肾上腺静脉插管采血”的思路，提出经由静脉导管采血测定冠状静脉窦中chemerin水平，并通过对比肘静脉血浓度排除其他干扰,准确评估冠心病风险，为早期诊断和预防干预提供依据。治疗方面，由于脂肪细胞既是Chemerin的“发源地”，也是其通过自分泌和旁分泌途径引发下游效应的靶点，因此，通过分子模拟机制竞争性阻断配体与受体的相互作用有可能成为未来最具前景的新方法。1 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