传染病防治：疟疾.docx

传染病防治：疟疾内容提要本章节系统讲述疟疾的病原学、流行特点、发病机制、临床特征、诊断与鉴别诊断方法以及防治原则，其中，对疟原虫的生活史、各型疟疾不同的临床特点及其相应的防治措施作了重点介绍。疟疾（malaria）又名打摆子，是由疟原虫经按蚊叮咬传播的传染病。临床上以周期性定时发作的寒战、高热、出汗退热，以及贫血和脾大为特点。因原虫株、感染程度、免疫状况和机体反应性等差异，临床症状和发作规律表现不一。疟疾是一种古老的疾病，远在公元2000年前黄帝内经素问中即有疟论篇和刺论篇等专篇论述疟疾的病因、症状和疗法，并从发作规律上分为“日作”、“间日作”与“三日作”。然而，直到1880年法国人LaVeran在疟疾病人血液中发现疟原虫；1897年英国人RoSS发现蚊虫与传播疟疾的关系，它的真正病因才弄清楚。疟疾广泛流行于世界各地，据世界卫生组织统计，目前仍有92个国家和地区处于高度和中度流行，每年发病人数为L5亿，死于疟疾者愈200万人。我国解放前疟疾连年流行，尤其南方，由于流行猖獗，病死率很高。解放后，全国建立了疟疾防治机构，广泛开展了疟疾的防治和科研工作，疟疾的发病率已显著下降。一、病原学寄生于人体的疟原虫有四种：间日疟原虫、恶性疟原虫、三日疟原虫和卵形疟原虫。在我国，前二种最为常见，三日疟原虫多见于受血病人，卵形疟仅发现几例。各种脊椎动物（主要是禽类、鼠和猴猿类）的疟原虫有100多种，仅灵长类的疟原虫偶可感染人。疟原虫的发育过程分两个阶段，即在人体内进行无性增殖（裂体增殖）和在蚊体内进行有性增殖与泡子增殖。四种疟原虫的生活史基本相同（图1）。（一）疟原虫在人体内的发育增殖疟原虫在人体内发育增殖分为两个时期，即寄生于肝细胞内的红细胞外期和寄生于红细胞内的红细胞内期。图1疟原虫生活史1、红细胞外期当受染的雌性按蚊吮吸人血时，疟原虫子抱子随蚊唾液进入人体血循环，约半小时全部侵入肝细胞,速发型子抱子即进行裂体增殖，迟发型子抱子则进入休眠状态。在肝细胞内裂体增殖的疟原虫，经过540天发育成熟，胀破肝细胞逸出成千上万的裂殖子进入血流。进入血流的裂殖子部分被吞噬细胞吞噬杀灭，部分侵入红细胞并在其内发育增殖，称为红细胞内期。迟发型子抱子经过休眠后，在肝细胞内增殖，释放裂殖子入血，即造成疟疾的复发。恶性疟疾无复发，是由于恶性疟原虫子抱子无休眠期。2、红细胞内期裂殖子侵入红细胞内，初期似戒指状，红色的核点，兰色环状的胞浆，称为环状体即小滋养体。环状体发育长大，胞浆可伸出不规则的伪足，以摄噬血红蛋白，此为阿米巴滋养体或大滋养体。未被利用的血红蛋白分解成正铁血红素颗粒蓄积在原浆内呈棕褐色，称为疟色素。大滋养体继续发育，其核与原浆进行分裂，形成裂殖体。原虫种的不同裂殖体中裂殖子的数目也不一样，一般间日疟成熟后裂殖子数为1224个，恶性疟为1836个，三日疟和卵形疟为612个。成熟的裂殖体破裂，裂殖子逸出，一部分再侵入正常红细胞，一部分被吞噬细胞吞噬。释出的疟色素也被吞噬。经过细胞内35次裂体增殖后，部分进入红细胞的裂殖子在红细胞内不再进行无性分裂，而逐渐发育成为雌或雄配子体。配子体在人体内可生存23个月，此期间如被雌性按蚊吸入胃内，则在蚊体内进行有性增殖。(一)疟原虫在蚊体内的发育雌性按蚊叮咬疟疾患者，雌、雄配子体进入蚊胃内，雄配子体的核很快分裂，并由胞浆向外伸出48条鞭毛状细丝，碰到雌配子体即进入，雌雄配子结合成为圆形的合子(zygote)o合子很快变成能蠕动的合子。它穿过胃壁，在胃壁外弹力纤维膜下发育成囊合子，囊内核和胞浆进行抱子增殖。抱子囊成熟，内含上万个子抱子，囊破裂子抱子逸出，并进入唾液腺，待此按蚊叮人时子抱子即随唾液进入人体。二、流行病学（一）传染源疟疾病人及带虫者是疟疾的传染源。且只有末稍血中存在成熟的雌雄配子体时才具传染性。配子体在末稍血液中的出现时间、存在时间及人群的配子体携带率，随虫种不同而异。如间日疟在无性体出现23天之后出现配子体；而恶性疟则在无性体出现710天后。复发者出现症状时血中即有成熟的配子体。疟区的轻症患者及带虫者，没有明显临床症状，血中也有配子体。这类人员也可成为传染源。传染期：间日疟13年；恶性疟1年以内；三日疟3年以上，偶达数十年；卵形疟25年。猴疟偶可感染人类，成为动物传染源。（一）传播途径疟疾的自然传播媒介是按蚊。按蚊的种类很多，可传播人疟的有60余种。据其吸血习性、数量、寿命及对疟原虫的感受性，我国公认中华按蚊、巴拉巴按蚊、麦赛按蚊、雷氏按蚊、微小按蚊、日月潭按蚊及萨氏按蚊等七种为主要传疟媒介按蚊。人被有传染性的雌性按蚊叮咬后即可受染。偶而输入带疟原虫的血液或使用含疟原虫的血液污染的注射器也可传播疟疾。罕见通过胎盘感染胎儿。（三）人群易感性人对疟疾普遍易感。多次发作或重复感染后，再发症状轻微或无症状，表明感染后可产生一定免疫力。高疟区新生儿可从母体获得保护性IgG,但疟疾的免疫不但具有种和株的特异性，而且还有各发育期的特异性。其抗原性还可连续变异，致宿主不能将疟原虫完全清除。原虫持续存在，免疫反应也不断发生，这种情况称带虫免疫或伴随免疫。人群发病率因流行程度及机体状况而不同。在高疟区成人发病率较低，儿童和外来人口发病率较高。婴儿血中胎儿血红蛋白不适于疟原虫发育，故先天疟疾和婴儿疟疾少见。某些先天性因素，如地中海贫血、卵形红细胞血症、G-6-P脱氢酶缺乏者等对疟原虫有抗性。血型因素，东非人为DUffy血型，西非人则多为FyFy型，DUffy血型抗原为间日疟原虫的入侵受体，所以西非黑人对间日疟不易感，而东非间日疟一直流行。此外，营养好的儿童发生重症疟疾者较瘦弱者多。（四）流行特征疟疾分布广泛，北纬60°至南纬30。之间，海拔2771米高至海平面以下396米广大区域均有疟疾发生。我国除青藏高原外，遍及全国。一般北纬32。以北（长江以北）为低疟区；北纬25。32。间（长江以南，台北、桂林，昆明连线以北）为中疟区；北纬25。以南为高疟区。但实际北方有高疟区，南方也有低疟区。间日疟分布最广；恶性疟次之，以云贵、两广及海南为主；三日疟散在发生。本病流行受温度、湿度、雨量以及按蚊生长繁殖情况的影响，温度高于30。C低于16。C则不利于疟原虫在蚊体内发育。适宜的温度、湿度和雨量利于按蚊孳生。因此，北方疟疾有明显季节性，而南方常终年流行。疟疾通常呈地区性流行。然而，战争，灾荒，易感人群介入或新虫株导入，可造成大流行。三、发病机制与病理（一）发病机制疟疾是由疟原虫引起的疾病。由于被寄生的肝细胞周围没有明显炎症反应，推测红外期不引起宿主临床症状。从疟疾症状发作与疟原虫红内期成熟时间一致情况看，认为系疟原虫在红细胞内摄噬血红蛋白产生代谢产物及疟色素，当裂殖体成熟后胀破红细胞，随同裂殖子一起进入血流，作用于体温调节中枢引起发热及其他有关症状。不同种的原虫裂体增殖时间不一致，因而临床发作周期也不一致，一般间日疟和卵形疟为隔日一次，三日疟隔两天一次，恶性疟由于原虫发育不整齐，遂使发作不规律，且恶性疟原虫的红细胞内期裂体增殖多在内脏微血管内进行，易致内脏损害。疟疾的发作还与原虫的数量有关，导致发热所需每立方毫米血内最低原虫数目称为发热阈值。间日疟为10500,恶性疟为5001300,三日疟140。变化幅度与个体的耐受力与免疫力有关。新近研究认为子抱子侵入肝细胞是子抱子内的分泌物起动，并与肝细胞膜的位点特异粘附主动入侵的过程。裂殖子钻入红细胞也是特异受体介导下完成。机体为清除疟原虫,体液和细胞免疫均参于其过程。尤其是巨噬细胞在疟原虫诱导下产生肿瘤坏死因子(TNF),TNF增强巨噬细胞活性，使吞噬疟原虫，吞噬过程中又促进释放活性氧，活性氧再杀灭疟原虫。另一方面TNF及活性氧又引起机体组织器官的损伤和典型的临床症状。关于凶险型疟疾的发病机制，过去提出的栓塞说、炎症说、DIC说均属推测。近年来的深入研究认为系寄生疟原虫的RBC与宿主、内脏血管内皮细胞特异粘附导致微血管床阻塞、组织缺氧，以及免疫活性细胞释放的TNF等细胞活素、活性氧共同作用，造成组织器官严重的病理损害。(一)病理疟疾的病理变化主要由单核巨噬细胞增生所致。在脾内大量吞噬细胞吞噬含原虫的红细胞及被原虫破坏的红细胞碎片与疟色素，因而患者脾肿大，肿大的脾脏质硬、包膜厚；切面充血，马氏小体不明显。显微镜下可见大量含疟原虫的红细胞及疟色素；反复发作者网状组织纤维化，因而病愈后脾肿不能缩小。肝脏轻度肿大，肝细胞混浊肿胀与变性，小叶中心区尤甚。KUPffer细胞大量增生，内含疟原虫及疟色素。高疟区患者有脾脏巨大，血清IgM及疟疾抗体升高，但其疟原虫数不多，抗疟治疗有效，称此为热带巨脾综合症。可能是与遗传有关的异常免疫反应。贫血：疟原虫破坏红细胞因虫种差异及疟原虫侵犯红细胞的类型不一而不同。恶性疟原虫繁殖迅速，且侵犯不同年龄的红细胞，所以短期内即有10%的红细胞破坏。因而贫血发生早而显著。间日疟常侵犯网织红细胞，受染红细胞不超过2%,故贫血较轻。三日疟原虫侵犯衰老的红细胞，破坏不超过1%,贫血常不显著。事实上红细胞破坏的数量往往几倍于受染红细胞数，这可能是疟原虫的抗原成份沾染了正常红细胞，而导致机体免疫识别有关。恶性疟疾时红细胞大量破坏，发生DIC,可出现溶血性黄疸。凶险发作可致脑组织充血、水肿；大脑白质内散在出血点、充血；软脑膜显著充血水肿，重者沟回变浅。显微镜下毛细血管充血，内含大量染疟原虫的红细胞及不含虫而聚集的红细胞。还可见环形出血灶、DUrCI肉芽肿、局灶性脱鞘和退行性病变。其它器官如：骨髓、肾、胃肠、肺、心、肾上腺等亦有不同程度的吞噬细胞增生，并可见吞噬有含疟原虫的红细胞和疟色素，毛细血管内有含疟原虫的红细胞，甚者微血管阻塞，内皮脱落、变性坏死等。四、临床表现从人体感染疟原虫到发病（口腔温度超过37.8C）,称潜伏期。潜伏期包括整个红外期和红内期的第一个繁殖周期。一般间日疟、卵形疟14天，恶性疟12天，三日疟30天。感染原虫量、株的不一，人体免疫力的差异，感染方式的不同均可造成不同的潜伏期。温带地区有所谓长潜伏期虫株,可长达814个月。输血感染潜伏期710天。胎传疟疾，潜优期就更短。有一定免疫力的人或服过预防药的人，潜伏期可延长。（一）间日疟多急起，复发者尤然。初次感染者常有前驱症状，如乏力、倦怠、打呵欠；头痛，四肢酸痛；食欲不振，腹部不适或腹泻；不规则低热。一般持续23天，长者一周。随后转为典型发作。分为三期。1、发冷期骤感畏寒，先为四肢末端发凉，继而觉背部、全身发冷。皮肤起鸡皮疙瘩，口唇，指甲发缙，颜面苍白，全身肌肉关节酸痛。进而全身发抖，牙齿打颤，有的人盖几床被子不能制止，持续约10分钟，乃至一小时许，寒战自然停止，体温上升。此期患者常有重病感。2、发热期冷感消失以后，面色转红，紫劣消失，体温迅速上升，通常发冷越显著，则体温就愈高，可达40。C以上。高热患者痛苦难忍，有的辗转不安，呻吟不止；有的澹妄，撮空，甚至抽搐或不省人事；有的剧烈头痛，顽固呕吐；患者面赤,气促，结膜充血；皮灼热而干燥；脉洪而速；尿短而色深。多诉说心悸，口喝,欲冷饮。持续2-6小时，个别达10余小时。发作数次后唇鼻常见疱疹。3、出汗期高热后期，颜面手心微汗，随后遍及全身，大汗淋漓,衣服湿透，约23小时体温降低，可至35.5寸。患者感觉舒适，但十分困倦，常安然入睡。一觉醒来，精神轻快，食欲恢复，又可照常工作。此刻进入间歇期。整个发作过程约612小时，典型者间歇48小时又重复上述过程。一般发作510次，因体内产生免疫力而自然终止。多数病例早期发热不规律，可能系血内有几批先后发育成熟的疟原虫所致。部分病人在几次发作后，由于某些批的疟原虫被自然淘汰而变得同步。数次发作以后患者常有体弱，贫血，肝脾肿大。发作次数愈多，脾大，贫血愈显著。由于免疫力的差异或治疗的不彻底，有的病人可成慢性。(一)三日疟发作与间日疟相似，但为三日发作一次，发作多在早晨,持续46小时。脾大贫血较轻，但复发率高，且常有蛋白尿，尤其儿童感染，可形成疟疾肾病。三日疟易混合感染,此刻病情重很难自愈。（三）卵形疟与间日疟相似，我国仅云南及海南有个例报道。（四）恶性疟起病缓急不一，临床表现多变，其特点：起病后多数仅有冷感而无寒战；体温高，热型不规则。初起经常呈间歇发热，或不规则，后期持续高热，长达20余小时，甚至一次刚结束，接着另一次又发作，不能完全退热；退热出汗不明显或不出汗；脾大、贫血严重；可致凶险发作；前驱期血中即可检出疟原虫；无复发。（五）凶险型疟疾883%100%由恶性疟原虫引起，偶可因间日疟或三日疟发生。在暴发流行时5岁以下的幼儿，外来无免疫力的人群发生率可呈20倍的增长；即便当地人群，治疗不及时也可发生。临床上可观察患者原虫数量作为监测项目，若厚片每视野达300500个原虫，就可能发生；如每视野600个以上则极易发生。临床上主要有下列几种类型。1、脑型最常见。其特点：常在一般寒热发作2-5天后出现，少数突然晕倒起病；剧烈头痛，恶心呕吐；意识障碍,可烦燥不安，进而嗜睡，昏迷；抽搐，半数患者可发生，儿童更多；如治疗不及时，发展成脑水肿，致呼吸、循环或肾功能衰竭；查体有脾大，2/3的患者在出现昏迷时肝脾已肿大；贫血、黄疸、皮肤出血点均可见；神经系统检查，脑膜刺激征阳性，可出现病理反射；实验室检查：血涂片可查见疟原虫。腰椎穿刺脑脊液压力增高，细胞数常在50个um以下，以淋巴细胞为主；生化检查正常。2、胃肠型除发冷发热外，尚有恶心呕吐、腹痛腹泻，泻水样便或血便，可似痢疾伴里急后重。有的仅有剧烈腹痛，而无腹泻，常被误为急腹症。吐泻重者可发生休克、肾衰而死。3、过高热型疟疾发作时，体温迅速上升达42。C或更高。患者气迫,谓妄、抽搐，昏迷，常于数小时后死亡。4、黑尿热是一种急性血管溶血，并引起血红蛋白和溶血性黄疸,重者发生急性肾功能不全。其原因可能是自身免疫反应，还可能与G-6-P-D脱氢酶缺乏有关。临床以骤起寒战高热、腰痛、酱油色尿、排尿刺痛感，以及严重贫血、黄疸，蛋白，管型尿为特点。本病地理分布与恶性疟疾一致，国内除西南和沿海个别地区外，其他地区少见。（六）其它疟疾1、输血疟疾潜伏期710日，临床症状与蚊传者相似。只有红细胞内期，故治疗后无复发。2、婴幼儿疟疾临床多不典型，或低热，或弛张热，或高热稽留，或不发热。热前常无寒战，退热也无大汗。多有吐泻、抽搐或微循环障碍。病死率高。检查有脾大、贫血、血中有大量疟原虫。3、孕妇疟疾易致流产、早产、死产、即便生下婴儿也可患先天疟疾，成活率极低，所以妊娠疟疾应及时治疗。（七）再燃和复发疟疾发作数次后，由于机体产生的免疫力或经彻底治疗而停发作，血中原虫也被彻底消灭，但迟发型子抱子经过一段休眠期的原虫增殖后再入血流并侵入红细胞，引起发作，称为复发。而复发主要见于间日疟和三日疟。再燃指经治疗后临床症状受到控制，但血中仍有疟原虫残存，当抵抗力下降时，疟原虫裂体增殖临床症状出现。再燃多在初发后3个月内。间日疟复发多在一年内；三日疟在二年内，个别达几十年还可复发。五、实验室检查1、血象红细胞和血红蛋白在多次发作后下降，恶性疟尤重；白细胞总数初发时可稍增，后正常或稍低，白细胞分类单核细胞常增多，并见吞噬有疟色素颗粒。2、疟原虫检查（1）血液涂片（薄片或厚片）染色查疟原虫。并可鉴别疟原虫种类。（2）骨髓涂片染色查疟原虫，阳性率较血片高。3、血清学检查疟疾抗体一般在感染后23周出现，48周达高峰，以后逐渐下降。现已应用的有间接免疫荧光、间接血凝与酶联免疫吸附试验等，阳性率可达90%,一般用于流行病学调查。六、诊断（一）流行病学有在疟疾流行区居住或旅行史，近年有疟疾发作史或近期曾接受过输血的发热患者都应被怀疑。（一）具周期性寒战、发热、出汗等典型临床表现的可作初步诊断。不规律发热，而伴脾、肝肿大及贫血，应想到疟疾的可能。凶险型多发生在流行期中，多急起，高热寒战，昏迷与抽搐等。流行区婴幼儿突然高热、寒战、昏迷，也应考虑本病。（三）实验室检查主要是查找疟原虫，通常找到即可确诊。血片找疟原虫应当在寒战发作时采血，此时原虫数多、易找。需要时应多次重复查找。并一定要做厚血片寻找。如临床高度怀疑而血片多次阴性，可做骨髓穿刺涂片查找疟原虫。（四）治疗性诊断临床表现很象疟疾，但经多次检查未找到疟原虫。可试用杀灭红内期原虫的药物（如氯喳），治疗48小时发热控制者，可能为疟疾。但注意耐氯喳虫株。七、鉴别诊断（一）一般非典型疟疾应与下列疾病相鉴别1、败血症疟疾急起高热，热型稽留或弛张者，类似败血症。但败血症全身中毒症状重；有局灶性炎症或转移性化脓病灶；白细胞总数及中性粒细胞增高；血培养可有病原菌生长。2、钩端螺旋体病本病流行多在秋收季节，与参加秋收接触疫水有密切关系。临床典型症状“寒热酸痛一身乏，眼红腿痛淋巴大”可供鉴别。3、丝虫病急性丝虫病有时需与疟疾鉴别，鉴别主要依据离心性淋巴管炎，血片中找到微丝坳。4、伤寒、副伤寒一般起病不急，持续高热，常无寒战及大汗，有听力减退，相对缓脉，玫瑰疹，白细胞减少，嗜酸性粒细胞消失，肥达氏反应阳性，血或骨髓培养阳性等特点，不难鉴别。5、急性血吸虫病来自流行区，近期接触过疫水，有皮疹，嗜酸性粒细胞明显增高，血吸虫皮试阳性，大便孵化阳性，即可确诊为血吸虫病。6、其它如粟粒性结核、胆道感染引起的长程发热也要注意鉴别（一）脑型疟疾本病发生易与流行性乙型脑炎、中毒性痢疾、中暑相混淆。通常要仔细反复查找疟原虫。中毒性痢疾还应做粪常规培养。一时弄不清可先用抗疟药治疗以等待结果。黑尿热应与急性溶血性贫血鉴别，如胡豆黄、阵发性血红蛋白尿。八、治疗（一）间日疟、三日疟和卵形疟治疗成人氯喳总量1.21.5g,3日分服（第1日0.6g,第2、3日各0.3或0.45g）,加伯氨喳90180mg,48日分服（每日22.5mg）o（一）恶性疟治疗1、对氯喳未产生抗性地区的恶性疟治疗成人氯喳总量1.21.5g,3日分服（第1日0.6g,第2、3日各0.3或0.45g）,加伯氨喳67.5mg,3日分服（每日22.5mg）o2、对氯喳产生抗性地区的恶性疟治疗任选以下方案之：哌喳1.5g,3日分服，加伯氨喳45mg或67.5mg,2日或3日分服；咯蔡唳1.2g加磺胺多辛LOg,2日分服，加伯氨喳45mg或67.5mg2日或3日分服；咯蔡哽0.8LOg加磺胺多辛1.01.58加乙胺咯哽5075明，均2日分服;青蒿琥酯钠600mg,5日分服（第1日100nIg义2次，第25日每日50mgX2次），加伯氨喳675mg,3日分服（以上均为成人量）。（三）疑似病例治疗性试验成人量氯喳0.6g顿服，在氯喳抗性地区用哌喳06g顿服。确诊后按前述方法治疗。（四）间日疟抗复发治疗流行季节前，对1或2年内有疟史者，成人用乙胺咯唳100mg,2日分服，加伯氨喳90mg,4日分服。（五）重症病例治疗1、用青蒿琥酯钠或咯蔡咤或蒿甲醴或二盐酸奎宁注射作抗疟治疗。2、输液，补充维生素，并作支持和辅助治疗。3、对症治疗和并发症处理。九、预防要控制和预防疟疾，必须认真贯彻预防为主的卫生工作方针。进入疟区前，应及时做好流行病学调查，针对疟疾流行的三个基本环节，采取综合性防治措施。（一）管理传染源及时发现疟疾病人，并进行登记、管理和追踪观察。对现症者要尽快控制，并予根治。对带虫者进行休止期治疗或抗复发治疗，通常在春季或流行高峰前一个月进行。凡两年内有疟疾病史、血中查到疟原虫或脾大者均应进行治疗，在发病率较高的疫区，可考虑对15岁以下儿童或全体居民进行治疗。治疗方法见表1。表1乙胺喀唆与伯喳联合抗复发治疗剂量表年龄组（岁）乙胺咯唳（片）伯喳（片）第1日第2日总量第18日每日总量11121/244z*s/2241873363/212104482161366125/2201688163246066125/220（一）切断传播途径在有蚊季节正确使用蚊帐，户外作业时使用防蚊剂及防蚊设备。灭蚊措施除大面积应用灭蚊剂外，量重要的是消除积水、根除蚊子孳生场所。（三）保护易感者进入疟区，特别是流行季节，在高疟区必须服药预防。一般自进入疟区前2周开始服药，持续到离开疟区68周。在高度流行区，对儿童、工地民工、疫点居民和流动人口,在流行季节成人用乙胺喀唳50mg加伯氨喳22.5mg顿服,孕妇改用氯喳或哌喳03g顿服，均每10日一次。在氯喳抗性地区用哌喳0.6g,或磺胺多辛50Omg加乙胺喀唳37.5mg,均每10日一次，首次连服2日。【思考题】1、疟疾典型发作的临床特点？2、疟疾凶险发作的抢救原则？3、一般疟疾、耐药疟疾病原治疗，如何选择药物？