传染病防治：抗真菌药物的合理应用.docx

传染病防治：抗真菌药物的合理应用内容提要近年来随着抗真菌药物的不断面世，包括两性霉素B脂质制剂、新此咯类和棘白菌素类药物等，人们对深部真菌的治疗掌握了更多有效低毒的药物，这对降低深部真菌感染的病死率有了更多的机会。然而，每个抗真菌药物都有其独特的抗菌谱、药代和药效动力学特点，以及不同程度的毒副作用，加之许多真菌感染高危患者常合并其它疾病，需要接受多种药物治疗，因此抗真菌药物的合理选择和应用尤为重要。由于病人多伴有严重基础疾病，因此还要考虑到药物的安全性，应做到权衡利弊，慎重选择，积极治疗，密切监测。一、临床常用抗真菌药物目前应用于临床深部真菌感染治疗的药物主要包括多烯类、三哇类、棘白菌素类和喀唳类药物。（一）多烯类药物用于深部真菌的药物为两性霉素B及其脂质制剂，其作用机制主要通过与真菌细胞膜的麦角固醇结合，使细胞膜通透性增高，细胞内重要成分如钾离子、核甘酸和氨基酸等外渗，并致细胞迅速死亡，从而发挥杀菌作用，在体内对疗效影响最大的药效动力学参数为血药峰浓度与MIC的比值。1 .两性霉素B对大多数致病性真菌具有较强抗菌活性,可用于曲霉、念珠菌、隐球菌、接合菌、申克抱子丝菌、荚膜组织胞浆菌、马尔尼菲青霉等所引起的深部真菌感染。血浆半衰期为24小时，血浆蛋白结合率高，几乎不被肠道吸收，可通过胎盘屏障。其不良反应较为显著，主要包括静滴过程中可发生即刻反应如寒战、高热、头痛、恶心、呕吐等，有时可出现一过性血压降低、眩晕等表现。25%患者可出现心肌损害和肝功能异常（ALT升高、个别患者可出现黄疸），35%以上患者有肾功能损害的表现，如蛋白尿、管型尿、肾小管酸中毒、血肌酎及尿素氮水平升高，但停药或减量后可减轻或消失。由于两性霉素B可增加钾离子排出，因此可产生低钾血症，发生率在40%以上。该药对静脉壁刺激性大，多次静滴后静脉可硬如条索、疼痛明显，严重时可导致血栓性静脉炎。可作用于红细胞的细胞膜，导致细胞膜的通透性增高，造成轻度溶血性贫血。偶见血小板及白细胞的减少。鞘内给药可发生暂时性下肢感觉丧失、尿潴留及下肢瘫痪等，大多数经对症处理后能恢复。为减轻或防止两性霉素B静滴的副作用产生，应采取下列措施：该药易氧化，故应新鲜配制，静滴时避光。要用5%葡萄糖液50OnII溶解，不宜使用生理盐水稀释，以免发生沉淀。最初静滴时在其中加入地塞米松2mg,以后随着疗程的延长及患者不良反应的减轻，地塞米松剂量可逐渐减至每日lmg。由于药物过快静滴可产生明显的胸闷窒息感、心动过速、心室颤动等反应，故静滴速度宜慢，维持在68h。为及时发现心、肝、肾脏的损害，应定期检测肝功能及心电图，一旦出现损害，应减少剂量，并加强护肝及营养心肌治疗，每周监测肾功能，如尿素氮、肌酎值超过正常的1倍或血清肌酎值250molL,应隔日给药或暂时停药。定期监测血清电解质(尤其血钾)，发生低血钾时应予以口服或静滴氯化钾，以免发生因低血钾而导致的下肢无力甚至心脏骤停。为尽量维持较长时间的静脉给药治疗，静滴时宜选择远端静脉或作深静脉穿刺留置导管。2 .两性霉素B脂质制剂(LFAB)由两性霉素B和脂质体组成的复合体，其杀菌机制与两性霉素B相同，两性霉素B脂质制剂最突出的特点是不良反应较两性霉素B明显减少。实验证明，两性霉素B与脂质体结合后，增加其对真菌细胞膜麦角苗醇的亲和力，并降低对宿主细胞膜胆固醇的亲和力，从而提高了抗真菌活性，同时对宿主器官组织的损伤则大为减低。与两性霉素B相比较，该类药物半衰期长，主要经网状内皮系统吸收，感染灶内药物浓度高于两性霉素B。因其肾内药物浓度较两性霉素B低38倍，肾毒性也大大下降。同时与药物相关的不良反应也明显减少。对侵袭性曲霉病、播散性念珠菌病、隐球菌性脑膜炎等严重感染有较好疗效，也可用于粒细胞缺乏患者经验性抗真菌治疗，对于严重侵袭性曲霉或接合菌感染，尤其是伴有肾功能不全时，可作为一线药物使用。但与两性霉素相比，脂质制剂价格较高，每日最佳剂量或治疗总量尚未十分明确。国外已应用于临床的该类药物有两性霉素B脂质体复合物，为两性霉素B与脂质体混合而成；两性霉素B胶态分散体是用胆备醇硫酸钠与等量的两性霉素B混合包裹而成；两性霉素B脂质单体是用脂质单体将两性霉素B包裹而成。我国也已开发出两性霉素B脂质体（锋克松），并已进入临床应用。（一）三哇类药物目前应用于深部真菌的药物主要有氟康嗖、伊曲康嗖、伏立康嗖和泊沙康嗖，主要通过阻断真菌细胞色素P450依赖性羊毛笛醇14。去甲基化酶，从而抑制真菌细胞膜成分麦角固醇的合成而起到抗真菌作用。药物总暴露量（亦即药时曲线下面积）与MIC的比值，是决定三嗖类抗真菌药物疗效的主要药效动力学参数。1.氟康嗖对白念珠菌与新生隐球菌抗菌活性较好，但对光滑念珠菌及克柔念珠菌基本无活性，对酵母菌以外的真菌无效，可用于治疗各种侵袭性念珠菌病、隐球菌病、球抱子菌病。该药有口服和注射制剂，生物利用度高，半衰期为2730h,绝大部分（约80%）以原形从尿中排出，小部分经肝脏代谢。口服后在胃肠道内几乎都被迅速吸收，不受食物影响,口服后0.5L5h血浆浓度即达高峰，但与西咪替丁、利福平同服可使吸收率降低15%25%。该药易通过血脑屏障，脑脊液中药物浓度为血浆的60%80%。当肌酎清除率降至35mLmin,半衰期为59h,降至14mLmin时半衰期为98ho氟康嗖的不良反应相对较少，当患者有肾功能损害时应调整剂量。2 .伊曲康嗖抗菌谱较广，对曲霉菌、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、马尔尼菲青霉、球抱子菌、芽生菌、抱子丝菌、暗色丝抱霉等均有较好抗菌活性，常用于治疗该类致病性真菌所引起的感染，且是轻、中度组织胞浆菌病、芽生菌病的首选药。现有胶囊、口服液和注射液三种剂型，用于深部真菌感染的主要为静脉注射液和口服液。该药半衰期为2030h,大部分经肝脏代谢，在体内其代谢产物羟基伊曲康嗖与伊曲康嗖有同等抗菌活性。血浆浓度较低，皮肤、肺、肾、肝、胃、脾及肌肉中药物浓度是血浆中浓度的23倍，在痰液和支气管分泌物及组织中也有较高浓度，在脑脊液中的浓度很低，但在脑膜和脑组织中可以达到治疗浓度。不良反应相对较少，如恶心、腹泻、轻度肝功能异常，患者大多能耐受，但因其赋形剂环糊精经肾脏排出，故严重肾功能不全患者（内生肌酎清除率小于30mLmin）不宜使用静脉注射液。另严重心功能不全患者也不宜使用。此外，该药经细胞色素P450酶代谢，与许多药物存在相互作用，应用时应加以注意。3 .伏立康嗖可口服或静脉使用，对念珠菌属（包括光滑念珠菌及克柔念珠菌）、新生隐球菌、曲霉属、镰刀霉属、丝抱霉属、着色菌属均有较强抗菌活性，对皮炎芽生菌、球抱子菌、荚膜组织胞浆菌、副球泡子菌也有一定抗菌活性。药代动力学特性与氟康嗖相似，药物组织分布广（包括脑和脑脊液），半衰期为6-9h。不良反应主要有肝功能损害、视物模糊及皮疹。伏立康嗖的口服生物利用度在空腹时90%,进食会降低其生物利用度，因此该药应空腹服用。中度至重度肾功能不全患者慎用静脉给药。该药经肝脏代谢，主要代谢酶为CYP2C19,该酶具有显著遗传多态性，并可影响伏立康嗖的代谢速度，不同个体间存在代谢差异，亚裔慢代谢所占比例较欧美国家多，建议治疗中监测血药浓度。此外，伏立康嗖可与许多药物发生相互作用，在临床应用过程中应引起注意。4 .泊沙康嗖为口服悬液，结构与伊曲康嗖相似。体内外抗菌谱广，在嗖类药物中唯一对接合菌有抗菌活性。此外对念珠菌、隐球菌、曲霉、皮炎芽生菌、粗球泡子菌、组织胞浆菌、镰刀霉等均具有抗菌活性。半衰期约723h,能较好透过血脑屏障，与高脂食物可增加生物利用度。泊沙康嗖经肝脏代谢，不同个体间血药浓度差异较大。尿液中仅有极少量活性药物。在肝衰竭、肾衰竭或血液透析患者中不需调整给药剂量。泊沙康嗖可显著增高环抱素、利福布丁、苯妥英、咪达嗖仑及他克莫司的血药浓度；西咪替丁、利福布丁、苯妥英钠可降低泊沙康嗖浓度。禁忌与泊沙康嗖同时使用的药物包括：特非那定、阿司咪嗖、西沙必利、匹莫齐特、卤泛群、麦角生物碱。（三）棘白菌素类属脂肽类抗真菌药物，为（1-3）-B-D葡聚糖合酶抑制剂，通过非竞争性抑制（If3）-B-D-葡聚糖合酶来抑制真菌细胞壁的合成。由于哺乳动物细胞没有细胞壁，理论上在人体内棘白菌素类药物几无毒性和不良反应。因此，又被称之为“杀真菌的青霉素”。该药不经细胞色素P450酶系统代谢，故与其它药物之间相互作用要少。半减期约813h,可每日一次使用。具有选择性高，毒性低、耐受性好等特点，成为一组较理想的抗真菌新药。但由于隐球菌和毛抱子菌很少利用（1-3）-B-D-葡聚糖，故棘白菌素类药物对其无效。棘白菌素类药物对所有的念珠菌均有杀菌作用，包括对其他药物耐药者。但对近平滑念珠菌和季也蒙念珠菌的体外活性相对较低，并且具有在体外高浓度时菌株反而可生长的反常效应，但以上情况似乎并无临床相关性。该类药物的主要药效动力学参数为峰浓度与MIC的比值。1.卡泊芬净在棘白菌素类药物中最早临床应用。体外抗菌活性显示，对念珠菌属，尤其是耐氟康嗖菌株、非白念珠菌、曲霉属及部分双相菌有杀菌作用。动物实验表明，对组织胞浆菌属、皮炎芽生菌、球抱子菌和肺抱子菌均具抗菌活性。但体外试验显示，对隐球菌、镰刀霉属、拟青霉属等无效。半衰期为40-5Oh,经多个途径清除，包括自发化学降解、水解及N-乙酰化。使用剂量不需按肾功能或血液透析调整。因有轻度肝功能异常不良反应发生，如果患者为中度肝功能不全（Child分级得分79分），维持剂量应减至35mgdo该药对感染组织有较好穿透性。卡泊芬净少有严重药物间相互作用发生。2 .米卡芬净为静脉注射液，具有与卡泊芬净相似的体外抗真菌谱和作用机制，对念珠菌和曲霉具有较好的抗菌活性,尤其对耐氟康嗖的念珠菌活性较高。对隐球菌、毛抱子菌属无效。目前主要用于念珠菌属和曲霉菌属所致的深部真菌感染。体内分布广泛，半衰期约为15h,血浆和组织浓度较高，主要在肝进行代谢，经胆汁排泄，与其他药物相互作用少，且肝功能不全者不需调整剂量。3 .阿尼芬净为静脉注射液，该药半衰期为3040h°其体内外试验显示，对大多数临床分离株均具有很强的杀菌活性，如白念珠菌、非白念珠菌、组织胞浆菌、皮炎芽生菌、曲霉及肺抱子菌等，是一种高效、快速、低毒、广谱的抗真菌药物。可用于治疗念珠菌血症、腹腔脓肿、腹膜炎及食道念珠菌病。（四）啼唬类氟胞喀唳是一种咯唳类似物，可进入真菌细胞内干扰喀哽的生物合成，从而抑制核酸的合成，达到杀菌作用。对隐球菌和念珠菌有良好抗菌作用，但因其毒性及易快速产生耐药性，一般不常规单独应用于深部真菌感染。该药与两性霉素B或氟康哇使用都有协同作用，后者破坏真菌的细胞膜，有利于氟胞喀咤的渗入，既可增强疗效又可减轻两性霉素B的副作用。口服生物利用度高，血浆半衰期为2.55h。易透过血脑屏障，90%以上以原形从尿中排出，脑脊液浓度可达血清浓度的60%75%。常见不良反应为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、肝功能异常及白细胞、血小板减少。其不良反应与药物剂量密切相关，血清药物浓度控制在一定范围内(2560pgml),患者多能耐受，肾功能不全者需减量。注意监测血液和肝脏不良反应。二、抗真菌药物的合理应用两性霉素B仍然是我们不可或缺的一线抗真菌药物，如隐球菌脑膜炎的治疗，尽管氟康嗖能很好地透过血脑屏障，但迄今为止两性霉素B依然是治疗隐球菌脑膜炎的首选药物。尤其是近年来随着对侵袭性真菌认知度的加深，我们看到除了最为常见的念珠菌、曲霉外，其它致病性真菌也在逐渐增多，诸如接合菌(毛霉、犁头霉、根毛霉等)、尖端赛多泡、马尔尼菲青霉、组织胞浆菌等，在临床实践中也会时有发生。像接合菌感染，病情极为凶险，病死率极高，而两性霉素B是目前唯一对接合菌有效的药物，国外新近上市的泊沙康嗖虽对接合菌也有效，但为口服药物，然而由于存在严重不良反应而大大制约其广泛应用，特别是危重病人都存在不同程度的重要器官功能障碍。两性霉素B脂质制剂虽能显著降低其不良反应，但费用相对昂贵，使其应用受到一定限制。如前所述，目前治疗侵袭性真菌常用的还有三嗖类、棘白菌素类和喀哽类抗真菌药物，我们在具体选择时主要根据两方面来考虑：首先，要确定采用哪种抗真菌治疗策略，是预防治疗、经验性治疗，或确诊治疗，由此参照指南选择相应治疗药物。其次，根据病人感染病原菌、部位、病情轻重以及药物敏感性试验来确立个体化的治疗方案。但有一点是值得注意的，即现有的任何一种抗真菌药物都不能对所有真菌具有抗菌活性，每种药物的局限性就应注意规避。如氟康嗖对克柔念珠菌天然耐药，对光滑念珠菌抗菌活性差，对丝状真菌不具抗菌活性；伊曲康嗖、伏立康嗖对接合菌无效；两性霉素B对葡萄牙念珠菌、土曲霉、尖端赛多泡、多育赛多抱和白吉利丝抱酵母活性差；卡泊芬净、米卡芬净对隐球菌、镰刀霉、接合菌无效。在临床实践中对于治疗策略中预防治疗和确诊治疗的指证把握相对较易，而经验性治疗和抢先治疗的选择有时较为困难。经验性治疗在血液病学科的概念是指：在免疫缺陷、长期应用糖皮质激素治疗后，出现不明原因发热,广谱抗菌药物治疗4-7天无效者，或起初有效，但37d后再出现发热，在积极寻找病因同时，可经验性应用抗真菌药物治疗。在呼吸和危重病学科也有类似的定义，主要是针对拟诊病人在未获得微生物学依据，且广谱抗菌药物治疗无效时，给予积极地抗真菌药物治疗。与经验性治疗相区别的抢先治疗，则是指临床诊断病人已经具备微生物学（分泌物或体液真菌培养，和/或血液真菌抗原及其他血清免疫学检测）阳性证据，但尚无无菌体液或组织病理学确诊证据时所采取的治疗策略。由此可见，抢先治疗要较经验性治疗针对性更强，可避免过早治疗而导致实际并非真菌感染的过度治疗，所以目前更倾向于抢先治疗。但有时若等到完全明了后再治疗，会错过治疗窗口，达不到满意的疗效，甚或延误病机导致死亡，因而在临床实践中治疗时机的把握有时确实很难。我们在实践工作中体会到一点，就是在做出决策前，对病人的高危因素和病情危重程度作一评估非常重要。对于极度高危且病情危重病人，由于一旦出现侵袭性真菌感染，病死率极高，而早期诊断又非常困难，此时宜采用经验性治疗，甚至早期经验性治疗，可起到事半功倍的效果。而对于病情并非十分凶险的病人，我们尽可能多收集一些临床真菌感染的微生物学依据，应积极开展呼吸道等临床标本的真菌涂片、培养，以及肺部CT的动态监测，有条件的单位还可进行GM试验和BG试验，由此所采用的抢先治疗针对性更强。但值得注意的是，当我们应用GM、BG试验时，对于非血液系统粒细胞缺乏或骨髓移植病人，其敏感性和特异性都有很大的差异，应结合临床综合考虑其结果，以免误诊或漏诊。对于一些病情相对较轻的病人，或慢性疑难病例，我们更可以充分寻求确诊依据，尤其是病理组织培养和真菌病理学诊断，以达到精确治疗“制导”的目的。因此，指南中所提出的经验性治疗和抢先治疗两者并不矛盾，而是很好的有机统一。正如美国感染病协会（IDSA）2008版曲霉病的治疗指南中所指出那样，抢先治疗是经验性治疗的一部分或其延伸，而如何将两者有机地统一，把握好时机则是临床医生的一门艺术。选择合适的抗真菌药物时还需考虑抗菌活性以外的诸多因素。如同治疗细菌感染一样，给药途径和药物清除途径通常是药物选择时重要考虑因素，尤其是真菌感染明确时更是如此。在真菌易感的病人中，经常存在胃肠道粘膜不完整、肝肾功能不全和静脉通路受限等问题。令临床上选择药物更加复杂化的是，抗真菌药物的可用剂型并不相同。由于可溶性和口服生物利用度的差异，许多药物要么只有静脉注射液（如两性霉素B和棘白菌素类），要么只有口服制剂（如泊沙康嗖和氟胞咯哽）。对于有多种给药途径的药物（如氟康嗖、伊曲康嗖和伏立康嗖），给药时也常常遇到毒性、药物相互作用、不同制剂生物利用度差异等难题。因此，正确评价这些药物的吸收、分布、代谢、排泄等药代动力学特点至关重要。了解各类抗真菌药物的安全性，对侵袭性真菌感染的合理有效治疗有着同样重要的临床意义。譬如，在抗真菌药物治疗过程中均可以出现不同程度的肝损害，但如何鉴别是否为药物性肝损害确实十分困难。近20多年来有关药物性肝炎的诊断方法及标准在不断地完善，但迄今为止评价药物性肝损害的标准仍存在很大争议。原则上在应用抗真菌药物治疗过程中，如果血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)轻、中度升高，但无明显肝功能不全的临床表现时，可在密切监测肝功能的基础上继续用药。然而当ALT升高达正常5倍以上，并出现肝功能不全的临床表现时，应考虑停药，密切监测肝功能。又如，肝功能减退病人抗真菌药物的选择及剂量调整也非常重要。三嗖类药物主要在肝脏代谢，少数病人可引起肝功能异常，个别病人甚至发生严重肝损害，因此，对于轻、中度肝功能不全病人应用嗖类药物时，一方面应积极保肝治疗，密切监测肝功能，另一方面，对于肝炎肝硬化病人因其清除率明显降低，半衰期延长，嗖类药物应用时应考虑减量使用。而对于严重肝功能障碍病人(ChilCi-Pugh评分9分)则应权衡利弊，酌情应用。此外，近年有研究发现，伏立康嗖的药物性肝损害与血药浓度密切相关，随着血药浓度的增加，其肝损害发生率明显增高。而药物基因组学的研究进一步指出，伏立康嗖主要经过CYP2C19酶代谢，编码该酶的CYP2C19基因存在明显的遗传多态性和人种间差异性。根据CYP2C19酶的活性，CYP2C19基因型分为纯合快代谢型、杂合快代谢型和慢代谢型，当不同基因型病人接受同等剂量的伏立康嗖时，杂合快代谢型和慢代谢型病人的血药浓度会较纯合快代谢型高24倍。而黑人与白种人慢代谢型存在的比率为2%5%,亚裔人群则高达15%20%°因此，在我国应用伏立康嗖过程中更应密切监测其血药浓度，最好能开展CYP2C19基因的遗传多态性分析，在基因水平预测药物代谢及对安全性的影响，有利于药物剂量的预先调整。其他嗖类药物主要经CYP3A4酶代谢，该酶编码的基因没有明确的遗传多态性，但也有轻度的肝损害，对于有肝病基础患者或联合应用其他损肝药物时，应积极保肝治疗，并动态随访肝功能。棘白菌素类药物作用机制为抑制真菌细胞壁基本成分（1-3）-B-D-葡聚糖的合成，由于哺乳动物细胞没有细胞壁,在人体内棘白菌素类药物几无毒性反应。卡泊芬净经肝脏水解和N-乙酰化途径代谢，在轻度肝功能障碍（Child-Pugh评分56）时一般不需减量，但中度肝功能障碍（Child-Pugh评分79）时需减量至35mgd0目前尚无重度肝功能障碍（ChiICi-Pugh评分9分）病人的用药研究，仅建议进一步减量或停药。米卡芬净也经肝脏非氧化代谢，通常认为肝损害时不需调整药物剂量，但因存在轻度肝损害而需动态监测肝功能。两性霉素B在体内消除缓慢，其组织浓度分布以肾脏最高，其次为肝脾，药代动力学资料提示长期应用两性霉素B可直接导致肝毒性发生。但是，国外报道所致肝损害较为少见，而国内学者报道其发生较为明显，是其最常见不良反应之一。对于肾功能的影响，一般认为氟康嗖和氟胞咯噫在病人肌酎清除率下降时需要调整剂量。有时为了降低某些药物（比如两性霉素B）的毒性可能会调整用药剂量，但毒性并非因改变药物清除而降低。伊曲康哇和伏立康嗖静脉注射液中含有环糊精，当肾功能严重受损时可在肾脏蓄积，故伏立康哇在肌酎清除率小于50mLmin的患者不宜静脉使用，伊曲康嗖在肌酎清除率（30mLin的患者也不宜静脉使用。此外，还需注意药物间的相互作用，在开始或终止抗真菌药物治疗时，应慎重考虑对其它治疗药物是否有影响。抗真菌药物可通过以下几种机制改变同时使服药物的安全性和疗效。首先是与合并用药相关的叠加毒性效应，最显而易见的例子是两性霉素B,该药的肾毒性可增强许多其它药物（包括环抱素和氨基糖昔类药物）对肾脏的影响。与药物相互作用相关的另一个更为复杂的问题是药物代谢的抑制。三哇类药物对CYP450酶都有不同程度的抑制作用，治疗方案中增加或停用嗖类药物所会引起药物的代谢变化，应加以考虑。例如已有文献报道停用嗖类抗真菌药物后，没有相应增加免疫抑制剂剂量而导致器官排异发生。卡泊芬净和米卡芬净虽不是CYP450酶系统的主要底物，但似乎也存在CYP450介导的药物相互作用。CYP450诱导剂（如利福平和苯妥英）可降低卡泊芬净药物浓度。米卡芬净对CYP3A4有轻度抑制作用，可升高该酶底物的血药浓度。卡泊芬净早先的产品标识上提到该药和环抱素合并使用时可发生药物相互作用。这是基于卡泊芬净的部分一期研究数据，研究中对健康志愿者同时给予卡泊芬净和环抱素后，观察到了难以接受的肝酶水平升高。因此在卡泊芬净的临床试验中禁止与环抱素合用，这在原先的卡泊芬净说明书的警告部分有提及。但新近的数据提示，在接受卡泊芬净治疗的真菌感染患者中并没有观察到以上现象。据此，最近该药对此的产品标识做了修改。思考题1 .应用于深部真菌药物的种类及其抗菌特点。2 .试述抗真菌药物的肝肾安全性。3 .危重病患者抗真菌治疗的策略。