（综述）2型糖尿病共病抑郁的神经病理生理机制研究进展.docx

摘要2型糖尿病共病抑郁(type2diabetesComorbiddepression,T2DD)使患者自我管理和依从性变差，增加社会负担。然而，T2DD的病理生理机制尚未完全阐明，目前大部分研究主要集中在下丘脑-垂体-肾上腺轴、免疫炎症系统、胰岛素抵抗的作用以及T2DD的神经影像学改变方面。因此，本文就当前T2DD的研究现状予以综述，以了解其最新研究进展。近年来，糖尿病的患病率不断上升，据国际糖尿病联合会数据显示，2019年全世界有4.63亿糖尿病患者，其中2型糖尿病占所有糖尿病的与此同时，抑郁症患病率亦不断上升，世界卫生组织报告全球有3.22亿人患有抑郁症，患病率高达4.4%,并且预测至2030年抑郁症将成为全球疾病负担位居第一的疾病2。这两种疾病已经成为世界主要公共卫生问题，位列全球总伤残调整生命年疾病负担的前15位3。多项研究显示糖尿病和抑郁之间存在双向联系3,4,糖尿病患抑郁的风险比普通人群高23倍，反之，抑郁也会使2型糖尿病的患病风险增加60%。2型糖尿病人群中罹患抑郁的患病率高达28%5,2型糖尿病和抑郁症共病将导致患者自我管理能力下降，治疗依存性变差，可诱发或加重糖尿病并发症，进一步引起或加重抑郁发作，致使医疗费用增加，给家庭和社会带来沉重负担。然而，目前2型糖尿病共病抑郁(type2diabetescomorbiddepression,T2DD)的病理生理机制尚不明确。近年，越来越多的学者开始关注T2DD的研究，目前大部分研究集中在下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituilary-adrenal,HPA)轴、免疫炎症系统、胰岛素抵抗的作用以及T2DD的神经影像学改变方面。因此，我们就目前T2DD的研究现状进行综述，以了解其最新研究进展。一、HPA轴、免疫炎症系统及胰岛素抵抗在T2DD中的作用1.HPA轴和免疫炎症系统：长期慢性心理应激可导致2型糖尿病和抑郁发病风险增加，主要与HPA轴及炎症系统激活有关,两者激活后导致的皮质醇和促炎细胞因子水平增加均参与2型糖尿病和抑郁的发生。高水平皮质醇通过激活交感神经促进去甲肾上腺素及肾上腺素释放，抵消胰岛素的合成作用，继而导致胰岛素抵抗和2型糖尿病6。海马中存在丰富的糖皮质激素受体，长期血浆高皮质醇可作用于该受体，导致神经发生和突触可塑性减低及海马细胞凋亡7,导致情绪改变。早期应激可减慢海马发育，2型糖尿病和抑郁症中都存在的海马体积减小，可能是两者的共同病理生理机制8。IL-6、C反应蛋白等炎症因子可能是抑郁与高血糖等代谢综合征的共同病理机制9。慢性应激直接或间接经HPA轴激活炎症系统，导致IL-6、TNF-、INF-Y等促炎细胞因子水平升高。促炎细胞因子可直接通过刺激下丘脑和垂体受体产生更多皮质醇，或通过调节外周胰岛素受体导致胰岛素抵抗和2型糖尿病。另外，促炎细胞因子可以通过氧化应激导致脑源性神经营养因子下降，或增加色氨酸的降解导致5-羟色胺水平减低，从而导致抑郁症10。细胞因子介导的炎症反应与抑郁相关,干扰素治疗的患者中经常出现抑郁症状和认知缺陷11;抑郁症患者中TNF和IL-6浓度显着增高12。可见，HPA轴紊乱及免疫炎症系统参与了糖尿病和抑郁症的病理生理机制。2.胰岛素抵抗：在中枢神经系统中，胰岛素是神经营养、调节和保护过程中极为重要的神经肽，不仅调节进食行为、下丘脑的能量维持及海马的记忆相关过程13,还可调节葡萄糖代谢、突触维持、血管功能、tau蛋白磷酸化以及B-淀粉样蛋白调节等代谢途径14,15。葡萄糖是大脑的主要能量来源，神经元对葡萄糖的摄取、运输和利用会受胰岛素的影响。胰岛素抵抗指机体组织对胰岛素作用的敏感性降低，是2型糖尿病的主要发病机制之一，并伴随2型糖尿病发生、发展全过程，2型糖尿病患者中胰岛素抵抗患病率超过80%。胰岛索抵抗可表现为中枢胰岛素抵抗和外周胰岛素抵抗。动物实验表明，外周胰岛素抵抗与中枢胰岛素抵抗存在相关性,且外周胰岛素抵抗是鼻内胰岛索抵抗调节皮质和皮质下神经活动能力的重要预测因子16。中枢胰岛素抵抗是指脑细胞对胰岛素无反应或反应性降低。在机制上，神经细胞对胰岛素的反应缺乏可能是由于胰岛素受体下调，使胰岛素受体无法结合胰岛索或胰岛素信号级联的错误激活。在细胞水平上，中枢胰岛素抵抗可能导致神经可塑性受损、受体调节或神经递质释放过程受损及胰岛素的稳态或炎症反应功能受损。在功能上，中枢胰岛素抵抗表现为调节代谢能力障碍，可导致认知和情绪功能受损17。有研究显示，胰岛素抵抗水平高的青年前扣带回和海马体积缩小与抑郁症状呈负相关关系18。小鼠下丘脑中胰岛素受体敲除会引发抑郁焦虑样行为19,提示中枢胰岛素抵抗与认知情感功能障碍相关。抑郁症的躯体-植物神经症状（如疲劳、睡眠障碍和食欲改变）可能会通过增加体重指数加重胰岛素抵抗，增加糖尿病的患病风险20。下丘脑弓状核胰岛素受体的敲除可导致加压素对束缚应激的反应降低，表明中枢胰岛素抵抗可能引起HPA轴功能紊乱13,21,而HPA轴紊乱与2型糖尿病及抑郁症发生均相关。因此，胰岛素抵抗不仅是2型糖尿病的重要发病基础，还可能是T2DD的重要联系枢纽和潜在机制15,18。二、T2DD的神经影像学研究进展1 .结构神经影像学研究进展：近年来，脑结构和形态学研究发现T2DD患者的神经可塑性负荷过重，导致细胞凋亡增加，可造成脑体积萎缩、局部皮质体积及皮质厚度减低、白质病变增加等。不少学者已经关注了T2DD患者的脑结构和形态学改变。有研究显示，不论是否共病抑郁，2型糖尿病患者前扣带回及眶额区灰质体积减小22,T2DD组右侧眶额区灰质体积与执行功能存在显著正相关关系,提示该区域灰质体积减小可能会导致认知功能障碍23。磁化转移技术对T2DD患者脑结构改变的研究显示,T2DD患者双侧苍白球磁化转移率较抑郁症患者显著降低24,双侧尾状核头磁化转移率较健康对照组显著降低25,且T2DD患者尾状核磁化转移率与认知测试分数呈正相关26,提示T2DD患者局部脑区存在细胞膜和蛋白质的生理异常以及神经元和突触丢失，可能因此进一步导致认知功能下降。Raffield等27的研究结果亦显示2型糖尿病共病抑郁焦虑患者认知测试成绩减低，白质完整性受损，灰质脑血流量减低，灰质体积减小。另外，有研究以皮质模式匹配法研究T2DD对皮质厚度的影响，结果显示T2DD组双侧前额叶皮质厚度显著减少，且左侧皮质厚度的减少与注意力及执行功能成绩呈显著正相关关系28。有研究显示T2DD患者海马体积与学习记忆功能有一定相关性，但未见显著相关29。弥散张量成像（diffusiontensorimaging,DTI）是无创检测脑白质微观结构的磁共振成像技术，目前已广泛应用于神经精神心理疾病的研究，但在糖尿病共病抑郁中的应用尚不多见。Raffield等27在2型糖尿病共病抑郁焦虑患者中应用DTI技术发现患者白质各向异性分数减低及平均扩散系数增加。Zhang等30的DTl技术研究显示，抑郁组（T2DD和抑郁症）较非抑郁组（2型糖尿病和对照）右侧内囊前肢各向异性分数下降，径向扩散系数升高，其中抑郁程度重且糖化血红蛋白高的T2DD患者具有更低的各向异性分数值，提示该区域白质完整性受损，且受损程度与抑郁症状及长期高血糖有关，但T2DD和抑郁症组的DTl参数无显著组间差异。总之，尽管当前己有部分研究者关注到T2DD患者存在脑形态学及结构的异常改变，但研究结果尚不一致，可能与不同的研究手段及纳入标准有关，尚有待以后采用多模态磁共振成像收集更大样本资料进一步研究验证结果。2 .功能神经影像研究进展：目前关于T2DD的功能影像学研究较少。Xia等31采用静息态功能磁共振成像技术，以杏仁核为种子点进行全脑功能连接分析，结果显示杏仁核与扣带回、梭状回、右侧额下回及中央前回功能连接减低，其中杏仁核与扣带回的功能连接与抑郁自评量表得分呈负相关关系，提示杏仁核的功能异常与2型糖尿病患者的抑郁情绪相关。王雪等32以静息态功能磁共振成像计算T2DD患者分数低频振幅（fractionalamplitudeoflow-frequencyfluctuation,fALFF）改变，发现左壳核、距状回、右枕中回及中央后回fALFF值增高，右小脑后叶、角回、额上回、额下回、前扣带回、缘上回及左中央后回、楔前叶、角回fALFF值减低，且角回及前扣带回fALFF值与抑郁自评得分呈负相关关系，提示T2DD患者存在多个脑区的自发脑活动异常，且与患者的抑郁严重程度相关。磁共振波谱(magneticresonancespectroscopy,MRS)成像可无创检测人脑生化代谢状况，Ajilore等33利用MRS测量T2DD患者背外侧前额叶和尾状核头区的生化代谢，发现患者尾状核头区谷氨酰胺和谷氨酸等与氧化应激密切相关的兴奋性神经递质浓度显著降低，白质肌醇浓度增加。HarOOn等34研究显示，健康人双侧前额叶白质肌醇浓度与视觉空间功能呈负相关关系，而T2DD患者的上述相关性减弱，可能与患者组视觉空间功能基础神经活动进行性改变、抑郁患者胶质细胞功能受损或丢失、过量的神经内葡萄糖转化为肌醇I-磷酸酯以增加细胞内渗透压从而导致肌醇浓度增加有关。目前，检索PUbMed数据库2000年1月1日至2020年4月1日发表的文献，尚未见关于T2DD与抑郁症功能影像学的直接对比研究。有学者对抑郁症进行了多中心大样本功能影像学研究，Xia等35研究显示，抑郁症患者较为稳定一致的脑功能改变为眶额皮质、感觉运动皮质和视觉皮质的功能活动显著减低，额顶皮质功能活动显著增加，不受分析方法及用药状态的影响。Yan等36的研究显示，复发性抑郁症患者默认网络功能连接显著减低，且与药物治疗有关，与抑郁症病程无关，这种功能连接的减低仅见于复发性抑郁症。尽管T2DD患者亦存在显著抑郁症状，但T2DD与抑郁症的神经病理生理机制可能存在差异，因此，今后的研究中，应收集大样本同质的T2DD与抑郁症进行直接对比研究，寻找两者间可能存在的不同神经病理机制，为T2DD的诊断及治疗提供客观影像学依据。可见，当前T2DD脑功能方面的研究尚处在起步阶段，主要集中在脑功能连接、fALFF、MRS等方向，研究手段相对单一，脑功能参数改变尚无一致结论，有待在以后的研究中加强对糖尿病共病抑郁脑功能改变的关注和分析。综上所述，尽管当前研究发现T2DD可能与HPA轴失衡、免疫炎症系统紊乱及胰岛素抵抗关，且神经影像学研究亦发现T2DD患者存在大脑结构及功能方面的异常改变，但目前研究样本量相对较小，研究手段单一，缺乏对T2DD的系统性研究。因此，在未来的研究中，应当发挥多模态神经影像技术的优势，联合HPA轴、免疫炎症系统及胰岛素抵抗等指标改变，对T2DD进行系统性分析，将有助于进一步探明其发病机制，为T2DD的早期诊治提供客观依据。附参考资料基于孟德尔随机化揭示抑郁症和2型糖尿病之间因果关系和共享病理的生理机制文章采用了双样本孟德尔随机化研究设计，使用非重叠的GWAS数据，可以减少样本重叠导致的偏倚。不仅研究了从抑郁症到2型糖尿病的因果关系,还研究了反向的因果关系，进行了双向孟德尔随机化分析。采用两步孟德尔随机化的方法，评估了BMI在抑郁症与2型糖尿病关系中的中介作用。进行了最大规模的多表型GWAS,2型糖尿病和抑郁症两种表型，以提高发现共享遗传位点的能力。研究背景在临床表型层面，抑郁症是2型糖尿病的一个常见共病情况，两者可相互影响。流行病学研究显示抑郁症可以增加2型糖尿病的发生风险,反之2型糖尿病也可增加抑郁症的风险。但两者之间的因果关系和机制还不清楚。遗传层面，在遗传因素方面，前期研究表明两种疾病存在一定的遗传相关性，可能存在共享的遗传变异位点，但还需更大样本量的研究进行验证。生物学机制来说，抑郁症和2型糖尿病在生物学过程上可能存在一些共通的通路，如慢性炎症、代谢异常、胰岛素抵抗等，但具体的共享机制还不明确。临床意义:探究两种疾病之间的关系，有助于把抑郁症视为2型糖尿病的一个危险因素，并及早进行预防干预，但目前在这方面研究还不够。总之，临床表型和流行病学研究提示两种疾病可能存在密切关系，但因果和机制有待遗传学研究来阐明。数据来源数据集/队列数据库数据类型详细信息UKBiqbaiik.UKBiobank数据库表型数据、基因型数据样本量48万,年龄40-69岁,英国人群DIAGRAMConsortiumGWASmeta分析数据库2型糖尿病GWAS汇总统计数据19344例2型糖尿病.463641例对照PsychiatricGenomicsConsortiumGWASmeta分析数据库抑郁症GWAS汇总统计数据临床诊断抑郁症5262例,86275例对照;自评抑郁症状153079例FinnGniIFinnGgn公开数据库2型糖尿病和抑郁症GWAS汇总统计数据用于复制UKBiObailk的GWAS结果GTEXGTEX公开数值库基因表达定量特征(eQTL)数据多组织0口数据TIGERTIGER公开数据库胰岛CQTL数据500多例供体胰岛CQlL数据研究思路使用双样本孟德尔随机化研究抑郁症和2型糖尿病之间的因果关系，通过两步孟德尔随机化评估BMI在抑郁症与2型糖尿病之间的中介作用，利用GWAS分析抑郁症和2型糖尿病的遗传变异。进行多表型GWAS,综合两种疾病的GWAS结果，以提高对共享遗传变异的发现能力。将临床诊断抑郁症和自评抑郁症状进行比较，评估两种定义在GWAS中的效果。通过eQTL分析，探究共享遗传位点的下游靶基因和潜在的分子机制，使用独立数据集验证结果。综合分析结果，讨论抑郁症与2型糖尿病之间的因果关系及其临床意义。主要结果1 .孟德尔随机化分析使用倾向评分法(IVW方法)进行孟德尔随机化分析发现，抑郁症与2型糖尿病存在正向的因果关系，比值比(OR)为1.26(95%置信区间:1.11-1.44,P=5.46xl(M)。加权中位数法(WM)作为敏感性分析的结果与IVW一致，也支持了这个因果关系。MR-Egger检验表明结果不受向度PIeic)tropy的影响。尽管COChranQ统计量提示不同的SNP之间存在异质性，但逐一排除每个SNP的敏感性分析显示结果稳健，不存在OUUier.反方向的分析没有发现从2型糖尿病到抑郁症的因果关系证据(图1)。Al.,0.00.10.20.3图1留一法分析:每一行代表使用除y轴上列出的SNP以外的所有工具对2型糖尿病患者的抑郁进行的MR分析(2015-2019年)和死亡率(2016-2020年)和95%可信区间的比率2 .通过BMI进行调解利用两步孟德尔随机化方法，研究发现BMI存在中介抑郁症对2型糖尿病的因果效应。使用IVW方法，经BMI的间接效应比值比为1.09。加权中位数法作为敏感性分析验证了这个中介效应。进一步计算发现，BMI中介效应占总效应的比例为37%(95%CI:0.12-0.58)。也就是说，抑郁症对2型糖尿病的因果影响中，有37%是通过BMl的中介作用实现的。由于未发现2型糖尿病对抑郁症的总体因果效应，因此没有继续探究BMI在这方向的中介效应(图2)。lnvcM variance wghtedSimple modWeighted mode1.185(1.016-1.381). 0=0.03041.557(0J5-2.834), p=O.1520.847(0507-1.41S), p=0.5290.879(0.497-1.5S4), p=0.6SOUtcorne: WPe N d_abe_esExposure:Depression1.264(1.106-1.444),p>5.46xlExposure:Type2diabeteslnvrs Variance Weighted0.999(0.987-l!0122, P0.916Weighted medianMREggrSimple mod0.9950.979-lj0118L PO.5730940.9591.996L P=O.23O1 000440.9594.0435L P=O 984Outcome: DePreSSon0.988|0.967-l.M96SbP-0.328Weightedmode09751.000图2森林图显示了2型糖尿病(结果)（八）和抑郁症(暴露)(B)之间的MR分析结果的年年龄标化率趋势3 .糖耐量低减与2型糖尿病和抑郁症在UKB沁bank数据库中分别对两种疾病进行了GWAS分析，以识别两者是否存在共享的遗传因素。对于2型糖尿病，识别到92个独立的SNP位点(84个局部)。其中82个SNP在FinnGen数据的亚制分析中也达到名义显著性(PVo.05)。对于抑郁症,以量表评分的PHQ-9为表型识别到3个独立的SNP位点，而以二分类的临床诊断抑郁症(MDD)为表型，没有识别到相关的SNP。两种疾病的GWAS结果不存在重叠的位点(图3)。Type2diabetesC.«».o;?7;N5："RECHRPHQ94-»2«WipM三i三-S三555S:CHR图3UKBiobank中数据分析4. UKBB中的MP-GWAS为了增加发现两疾病共享遗传变异的统计力，研究者进行了迄今为止最大规模的MP-GWASo将2型糖尿病与二分类的MDD进行MP-GWAS,并未发现共享的位点。可能因为MDD的GWAS结果较弱被2型糖尿病结果冲淡。而将2型糖尿病与量表PHQ-9进行MP-GWAS,则共发现了8个与PHQ-9相关的独立SNP,其中I个位点与GWAS重合。2型糖尿病方面，发现了53个位点。两种疾病共有7个SNP位点存在关联，包括TCF7L2、CDKALI等位点。这些位点与两种疾病的已知易感基因一致。maxFDR值提示结果稳定可靠。FinnGen数据库验证了大部分2型糖尿病位点（图4）。Type 2 diabetescwsPHQ9QI>1«I，II»fIIIIIbZ«*SSRRflCHR图4在UKBB进行MP-GWAS之后的情况5. eQTL分析研究者利用GTEx和TIGER等公共数据库的eQTL数据，对7个2型糖尿病和抑郁症共享的SNPS进行了功能分析。结果发现，这些SNPS中有6个与相关组织中靶基因的表达存在关联。例如rs2972144与IRSl基因在脂肪组织中的表达变化相关;rs76895963与CCND2及其反义RNA在多组织中的表达变化相关。进一步使用MP-GWAS的数据，又发现额外的共享靶基因，这些基因与两种疾病均存在一致的表达定量特征位点，这些靶基因涉及脂肪组织、大脑区等（表1）。TableZ-TargetgenesofSNPisharedbetweentype2diabetesanddepressivesymptomsinrelevanttargettissuesOrgandonorsCHRSNPBPNeareSt*eneEANEATiSsUeEfieCtdirectionGeneIytet20972144227101411/RSlGASubcutaneousadiposeSubcutanMusadipocSubcutaneousadiposeVeopraldiposeVacerd>dipmeNeCdtaeNcfatiwNegativeNegativeNegMtvegP11-39SN12心“9SMJgRPH-39SN3.226Ox10'*S.70KlO-*1.70(r7230l(u1.6MMT03rsl686O23518SS12361!GF2nAGPancreaticHIebParKrVdtiCisletsPancreaticletsNegativeNetatgPsitmIGF2BKOPOBf4A2394M10*s0D280X)4S6776607020686573CDKALlACPancrvaticnlctsPositiveUNCoOS81，0X)499rsW8116622213429CDKN2AAS1GAPancreaticlebPancreaticisletsPincrcaticietsPositivePoSitgPOdtbeMTAPC0KN2AKN2B-ASl0X)380.00099134UH10rs7903146114758349TCFTUTCPancreaticietsPositiveTCF7U0.002912rs768959634S84844CCND2-AS1TGPancreatichietsPancreaticisletsPAncreaticietsCerebellumCcrcbdlumCerebellumNucleusXCUmKnS(bawlganglia)PuUmen(basalgang*a)CortexSAsietaImusdeSubcutaneousadiposeNegativeNecativePositiveNeCdIfVeNtfgatrveNegativeNegativeNegJtiveNegativeNcgatrwNegativeCCND2CCMaNDUFA9CCND2CCND2ASlCCND2AS2CCND2-AS1CCND2AS1CCND2-AS1CCND2CCND2168x10-4OQI70JD397S0x10-m2.10xICT”IJOoXlL2.70l(,OQOooOeox×xnn930Xl<u270X1(,013rsB5979080717156价Y2GANANANANABebasepairposition(humangenomebuid37);CHKchromosome;EA.effectallele;NA,informationforYhsSNPwasnotMibbleintheCQTLdatabaseNEA.noneffectaide.表1相关靶组织中2型糖尿病与抑郁症状共有的SNPs靶基因文章小结本文进行了遗传统计学分析，以探究抑郁症和2型糖尿病之间的关系。主要结果包括:孟德尔随机化分析发现，抑郁症是2型糖尿病的一个危险因素，两者之间存在正向的因果关系。进一步分析发现，该因果关系部分是通过BMl的中介作用实现的。多表型GWAS分析发现了7个两种疾病共享的遗传位点，定位到与胰岛素分泌和炎症相关的基因区域。eQTL分析表明，共享位点影响了胰岛、脂肪组织和大脑区等相关组织中关键基因的表达。自评抑郁症状量表比临床诊断标准更适合遗传关联研究。结果支持抑郁症是2型糖尿病的一个危险因素，应密切监测患者的血糖和BMh