IgG4型自身抗体在IgG4-AID中的研究进展.docx

IgG4型自身抗体在IgG4-AID中的研究进展健康人血清中免疫球蛋白G(immunog1.obu1.inG,IgG)4抗体占全部IgG比例最小(<5%),1.gG4抗体通过独特的Fab-臂交换，表现为具有两个不同抗原结合位点的双特异性分子。1.gG4抗体对C1.q亲和力低，不能激活经典补体途径，通过与其他免疫球蛋白竞争结合抗原，发挥抗炎效应。gG4通常被认为是一种良性的、非炎症性的IgG亚型。然而1.gG4与一系列疾病有关，如gG4自身抗体相关自身免疫性疾病(IgG4autoimmunediseases,1.gG4-AID)、1.gG4相关性疾病、肿瘤和感染等。1.gG4-AID是一类新定义的、包含了膜性肾病、天疱疮、重症肌无力等多种自身免疫性疾病的总称。该病患病率较低«0.05%),且大多数患者对治疗反应良好。1.gG4-AID的主要特征是患者存在1.gG4亚类抗原特异性自身抗体，其血清1.gG4水平正常或略微升高1o目前发现了多种IgG4-AID相关自身抗原，其主要存在于肾脏、皮肤、中枢以及外周神经系统、血液循环或血管系统等部位，见表1。表1IgG4型自身抗体与相关疾病受曜部位IgG4型自身怵体正向旅原相关疾病潜在作用机制inP1.A2RK力3,4P1.A2RMN破冰迪出相5蚱用.补(53席KTHSD7姗体5,6THSD7AMN电相互作用.补工其他(抗o辉心化B1.送强氧化却矮化Biwew还oBBI.迳超氧化物暖化鼻和Mn.林出m甘炎原叫杭停.vffiK2Rm)酸稔迁草B1.IVs菽原皮肤StOsg1.Dso31iy7,8DSg1、DSQ3落片型?谑府、常生天庖依国S询骸2itBP1.,BP230抗体(9】BP180.印230BP其他(抗1.am332.P200抗体)“°】1.am332、P200百类天国5、抗P2(X天&5阻断叽制抗MUsK抗体InIMuSKMG阻新1.rM¾MuSK相互作用拉CNTN1.CasprkNF1.40、NF15SJQW186抗体12CNTN1.Caspr1.M440、NF155IDNF1.gCIDP阻第CNTN1.-CaSPn-NF155艮合细g互作用其他(优含含越股SSe关活ST日1.Casr2.二苗含天国胶质失活就台1.边等性菊类.CIDP破环突触处的脸灌覆受信以及育子通遒水平.gX3gXMSS.If1.kxiSiixa)【13,MJCAtA3.Igton5等阻断3r2与矫克柏关叟三-1用互作用萼C1.液循环/血管二抗ADAMTS1.渤体15JA0AMTS13血栓性血，hSi«少t*圉断VWF与ADAMTS13K)i8e抗GP1.HBPI自身抗体【16】GPIHBP1GPiHBPiaetfte练会征明断抗原j合和之明的脂理三言法第的能力其他(抗Ja蛔W子自身抗体)IFN-I,I1.-17A,I1.-17F,H-22自身免位性分内分泌原病场合征1奥不第德注：IgG4zjSaG4.P1.A2R力腕身SA2受K.ZN力腹性育场.THSD7A为1如小超S型37AS.DSg为桥粒Bra日.B防大磨性.1.anI332为Mte联SSS332.MUS屹肌因特月径SHK酸；.MG为重症肌元力.UX力恬Si赛箔里白受像相关蛋白CNTN1ZJSMBS1CdSh力揍触蚕三柜关量3.NF力唳求盅三,CIDP方嘤性女性Ba1.fe冬:0至卑福经翳.1.gon5Ig1.oSS5.ADAMTS13为血号也IISIB因子裂帐组日Bi.VWF为生告性血友锈K子.GP!HBP1BB5Sg8HUWSS定刘宝度笛全日皓合金三1.IFNI为I型干扰案.m介索近年来，1.gG4型自身抗体取得了重大进展,Huang等17研究发现，1.gG4型抗磷脂酶A2受体(phospho1.ipaseA2receptor,P1.A2R)抗体对膜性肾病(membranousnephropathy,MN)的鉴别诊断及监测疾病活动性等方面比IgG型更好，其诊断特发性MN的敏感度及特异度也显著高于IgG型抗体。QaqiSh等18研究发现，1.gG4型抗桥粒芯糖蛋白(desmogIein,Dsg)抗体在检测天疱疮疾病的活动性时的敏感度及特异度也均优于IgG型。此外，大疱性类天疱疮(buIIouspemphigoid,BP)患者治疗后1.gG4型抗BP抗体的酶联免疫吸附试验(enzyme-Iinkedimmunosorbentassay,E1.ISA)评分与疾病严重程度评分间的相关系数要比IgG型更高19o以上研究表明1.gG4型自身抗体的临床应用价值优于IgG型自身抗体。多种1.gG4型自身抗体的发现对1.gG4-AID的诊断、鉴别诊断、治疗和预后判断等具有重要意义，本文就1.gG4型自身抗体在IgG4-AID中的研究进展进行阐述。一、肾脏自身免疫病MN按发病原因可分为特发性MN和继发性MN。P1.A2R、1型血小板反应蛋白7A域(thrombospondintype_1domaincontaining7A,THSD7A)、Q-烯醇化酶、镒超氧化物歧化酶和醛糖还原酶是MN患者中发现的几种主要的1.gG4型自身抗体靶向抗原。1.抗P1.A2R抗体：据报道，约70%的特发性MN患者存在抗P1.A2R抗体，且抗体类型主要是IgG4。HofStra等20研究发现，1.gG4抗体滴度与疾病活动性相关，高滴度患者自发缓解的概率比低滴度患者小。HUang等17进一步研究发现，当1.gG4型抗P1.A2R抗体的浓度161.2ng/m1.时，诊断特发性MN的敏感度为90.0%,特异度为100%,而1.gG4型抗P1.A2R抗体在狼疮肾病等其他肾病类型患者呈阴性，这表明1.gG4型抗P1.A2R抗体对疾病的鉴别诊断具有一定价值。研究发现，P1.A2R通过其NC3片段的一个位点与膜联蛋白A2-S100A10(annexinA2-S100A10,A2t)复合物的S100A10特异性结合，该位点也是抗P1.A2R抗体的结合表位2o1.gG4型抗P1.A2R自身抗体可能是通过破坏P1.A2R与A2t的相互作用导致疾病发生。此外，MN患者体内还存在补体沉积，且CIq在沉积物中缺失，这与1.gG4无法激活经典补体途径一致21o已有研究发现1.gG4型抗P1.A2R自身抗体可以通过替代途径及凝集素途径激活补体3,4o未来针对补体激活的靶向治疗药物可作为改善MN的有效措施。2,抗THSD7A抗体：Zaghrini等22在49例抗THSD7A抗体阳性患者的研究队列中发现，38例总IgG阳性的患者中有37例患者1.gG4阳性。与部分或完全缓解的患者相比，活动性疾病患者的1.gG4型抗THSD7A自身抗体滴度更高，提示该抗体可作为检测MN疾病活动性的良好标志物。与抗P1.A2R抗体类似，1.gG4型抗THSD7A抗体很可能也是通过破坏细胞间相互作用以及凝集素激活补体而致病5,6o3.其他：MUrtaS等23在186例MN患者的研究队列中发现1.gG4型抗Q-烯醇化酶、醛糖还原酶、镒超氧化物歧化酶自身抗体阳性率分别为：43%、28%和34%。尚不清楚这些1.gG4型自身抗体的致病机制，因为它们通常与抗P1.A2R抗体一同在患者血清中监测到。可能是由MN患者体内抗P1.A2R抗体继发而产生。在肺出血-肾炎综合征这类罕见疾病中有研究人员发现了1.gG4型抗IV型胶原抗体，1.gG4在这类疾病中的具体作用还有待进一步研究。二、皮肤组织自身免疫病自身免疫性大疱性皮肤病(autoimmunebIisteringSkindiSeaSeS,ABSD)通常分为表皮下ABSD和表皮内ABSDo落叶型天疱疮和寻常型天疱疮均属于表皮内ABSD,其中落叶型天疱疮以1.gG4型抗DSg1.抗体为主，寻常型天疱疮以1.gG4型抗Dsg3抗体为主。BP、黏膜类天疱疮、抗p200类天疱疮(anti-p200pemphigoid,p200p)等属于表皮下ABSD,1.gG4型抗BPI80、BP230、层黏联蛋白332(1.aminin332,1.am332)和p200抗体等与其相关。1 .抗Dsg1、Dsg3抗体：Dsg1.和Dsg3属于跨膜细胞黏附蛋白，对于角质形成细胞表达有重要作用。研究表明，在检测天疱疮疾病的活动性时，1.gG4特异性DSgE1.ISA的敏感度为92%,特异度为97%,总IgGDSgE1.1.SA的敏感度为87%,特异度为91%18。1.gG4亚类抗体与天疱疮疾病存在更显著的临床关联。研究发现，落叶型天疱疮患者的IgG会优先结合DSg1.的EC1和EC2结构域上的表位，自身抗体的结合阻断了细胞间的黏附从而致病7o此外，落叶型天疱疮患者1.gG4的Fab片段破坏了Dsg1.与桥黏素1的结合，表明1.gG4型自身抗体会干扰桥粒结构并导致细胞间分离，致使患者表皮出现细胞脱离、水泡等症状8o2 .抗BPI80、BP230抗体：BP180（又称BPAG2,XVI1.型胶原）与BP230（又称BPAGI）共同参与组成半桥粒，维持皮肤的完整性。BP患者血清中靶向BP180非胶原16A（non-co1.Iagenous16A,NC16A）的IgG1和IgG4水平与疾病严重程度相关，提示BP180可作为BP治疗以及预后的潜在标志物19o研究显示，在180例BP患者血清中1.gG4型抗BP180抗体的阳性率为54.5%,治疗后1.gG4型抗体的E1.ISA评分与疾病严重程度评分间的相关系数要比IgG型的更高19。1.gG4型自身抗体比IgG型能够更好地反映疾病的预后情况。由于1.gG4抗体特殊的分子结构，不能激活补体，组织损伤通常被认为是由IgGI介导的。研究发现，1.gG4抗NCI6A自身抗体抑制IgGI和1.gG3自身抗体与NC16A区域的结合，IgG4在疾病中起抑制作用，提示IgG4型自身抗体对BP的治疗可能具有重要意义9。3 .其他：临床研究发现，黏膜类天疱疮患者疾病活动性与抗1.am332抗体水平相关，约25%的抗1.am332自身抗体阳性患者会出现恶性肿瘤24o提示对抗1.am332自身抗体阳性黏膜类天疱疮患者进行恶性肿瘤筛查是有必要的。有研究发现，gG4类抗1.am332抗体很可能是通过阻断机制导致角质形成细胞在体外分离从而致病10。超过70%的p200p患者血清中检测到针对p200的自身抗体，抗体类型主要是IgG4型25O除1.gG4型p200抗体外，患者也存在抗BPI80、BP230、1.am332等自身抗体，说明p200p表位扩展可能是一种普遍存在的现象。三、神经系统自身免疫病神经系统自身免疫病包括神经肌肉接头的自身免疫性疾病、中枢和周围神经系统自身免疫病，如重症肌无力(myastheniagravis,MG)、自身免疫性脑炎等。1.gG4型抗肌肉特异性酪氨酸激酶(musc1.e-specifictyrosinekinase,MuSK)、接触蛋白1(contactin1,CNTN1)、接触蛋白相关蛋白(contactin1-associatedprotein,Caspr)12、神经束蛋白(neurofascin,NF)140>155、186等自身抗体可介导神经系统自身免疫病。1.抗MUSK抗体：抗乙酰胆碱受体(acetyIcho1.inereceptor,AchR)、MUSK抗体是MG最常见的2种致病性抗体,30%50%的抗AChR抗体阴性MG患者具有抗MuSK抗体26o抗AChR抗体主要的致病亚型是IgGI和1.gG3类，MUSK主要是gG4类。研究发现，当MG患者处于缓解期时，1.gG4型抗MUSK抗体滴度与疾病严重程度下降相关27,提示该抗体可作为检测疾病活动性的良好标志物。神经肌肉传递过程中，MUSK不直接与集聚蛋白结合，而是与集聚蛋白共受体低密度脂蛋白受体相关蛋白4(1.ow-densityIipoproteinreceptor-reIatedprotein4,1.rp4)相互作用激活并发生磷酸化，导致AChR聚集，发生信号传递28o致病性的IgG4型抗M1.1.SK抗体在神经肌肉接头处与MuSK上的细胞外表位结合，1.rp4与MuSK的相互作用被阻断，抑制聚集AChR的途径，导致神经肌肉传递的失败11。2,抗CNTN1、CasprkNF1.40、NF155和NF186抗体：研究发现，约5%的慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(chronicinfIammatorydemyeIinatingPo1.yradicu1.Oneuropathy,CIDP)患者中可检测到1.gG4型抗CNTN1、CasprkNF155等自身抗体29。Meta分析显示，特异性靶向抗原诊断CIDP的特异度较高(100%)但敏感度较低(NF155:9%、CNTN1：5%、NF186:1%)30。神经冲动传递过程中，需要CNTN1.-Caspr1-NF155复合物维持负极结构和轴突的髓鞘绝缘。研究发现，1.gG4型抗CNTN1.抗体靶向CNTN1.并且阻断NF155-CNTN1相互作用12。提示gG4型抗CaspC、NF155抗体可能通过引起CNTNI-CasprI-NFI55复合物的改变或阻止复合物间的相互作用从而致病。1.gG4型NF1.40、NF186自身抗体在CIDP患者中的作用机制还有待进一步研究。3.其他：边缘性脑患者具有针对抗富含硫酸胶质瘤失活蛋白1、CaSPr2的1.gG4型自身抗体。抗富含硫酸胶质瘤失活蛋白1抗体会破坏突触处的神经递质受体以及离子通道水平13。1.gG4型抗CaSPr2抗体可以阻断CaSPr2与瞬变轴突蛋白7相互作用从而影响神经活动，导致疾病的发生14。此外，在极少数自身免疫性脑炎患者中发现了1.gG4型抗二肽基肽酶样蛋白、Ig1.On5自身抗体的存在，而1.gG4抗体在疾病中的具体作用当前尚不明确。四、血液循环或血管系统相关自身免疫性疾病血栓性血小板减少性紫瘢主要是由于血管性血友病因子裂解蛋白酶(AdisintegrinandmetaIIoproteinasewiththrombospondinmotifs13,ADAMTS13)抗体介导参与。糖基化磷脂酰肌醇锚定高密度脂蛋白结合蛋白1(g1.ycosyIphosphatidyIinositoI-anchoredhighdensityIipoprotein-bindingprotein1,GPIHBP1)自身抗体综合征是一种罕见的自身免疫性疾病，患者通常会伴有乳糜微粒血症、高甘油三酯血症等。1 .抗ADAMTS13抗体：ADAMTS13是一种位于血液循环中的酶，对血管性血友病因子(vonWi1.1.ebrandfactor,vWF)的活性多聚体形式和血小板栓系功能的调节有重要影响。Meta分析显示，810例ADAMTS13检测的病例中，有350例被确认为血栓性血小板减少性紫瘢31。SinkOVitS等32在81例抗ADAMTS13抗体IgG阳性血栓性血小板减少性紫瘢患者中检测发现70.3%的患者为1.gG4型，且抗体水平对预测疾病复发有一定价值。研究发现，ADAMTS13与VWF在抗ADAMTS13自身抗体的表位区相结合，抗体阻断VWF与ADAMTS13的结合，导致多聚体VWF聚集、VWF结合血小板并形成微血栓，最终导致血管闭塞15。2 .抗GP川BP1.抗体：GPIHBP1是毛细血管内皮细胞上表达的一种蛋白质，对血管内脂肪分解具有重要作用。MiyaShita等33研究发现，22例抗GP山BP1.自身抗体阳性乳糜微粒血症患者中有19例存在1.gG4型自身抗体，且具有该抗体的患者血浆脂蛋白脂肪酶水平较低，这与脂蛋白脂肪酶进入毛细血管的传递受损相一致。研究发现，抗GPIHBP1.抗体阻断GPIHBP1.结合和运输脂蛋白脂肪酶的能力，从而干扰甘油三酯的水解导致严重的高甘油三酯血症16o阻断机制或许是1.gG4型GP山BP1.自身抗体发挥作用的主要机制。3 .其他：自身免疫性多内分泌腺病综合征1型是一种非常罕见的疾病。研究发现，患者体内存在高滴度的IFN-I、I1.77A、I1.77F、I1.-22等1.gG4类抗细胞因子自身抗体。针对这些抗细胞因子自身抗体致病原因目前尚不清楚，其致病潜力还有待进一步研究。五、总结及展望综上所述，1.gG4型自身抗体主要是通过阻断机制发挥作用，其阻断的结果包括阻断信号传导途径，如抗MUSK抗体抑制AChR聚集。阻断蛋白质间相互作用，使其丧失组织完整性，如抗CaSPr2抗体阻断CaSPr2与瞬变轴突蛋白7相互作用，抗CNTN1.抗体阻断NF155与CNTN1.相互作用，抗ADAMTS13抗体阻断vWF与ADAMTS13结合。另有部分阻断机制对疾病起抑制作用,如1.gG4型抗BP180抗体抑制IgGK3与NCI6A区域的结合等。除阻断机制外，补体激活可能是另一种致病机制，如抗P1.A2R.THSD7A抗体可通过凝集素途径、替代途径激活补体。此外，部分患者（如BP、p200p等）体内存在多种IgG、1.gG4类型自身抗体，其发病机制可能是通过经典途径激活补体介导组织损伤，也可能是多种抗体联合参与致病。对致病性尚不明确的1.gG4型自身抗体，用纯化的IgG4进行相应检测是很有必要的。IgG4-AID等疾病临床表现千变万化，在疾病中出现的各种蛋白质均有可能参与其复杂的发病机制，对疾病自身靶抗原及相应1.gG4型自身抗体的进一步研究有助于阐明疾病的发病机制，为疾病的诊断、鉴别诊断提供理论依据，进而为临床治疗应用提供靶点。