PARPi联合ICIs治疗胰腺癌 合成致死与免疫检查点的双向协同.docx

PARPi联合ICIs治疗胰腺癌合成致死与免疫检查点的双向协同前言胰腺导管腺癌(PDAC)发病率不断上升，5年总生存率一直较低，亟待新的系统治疗手段的出现。免疫治疗在实体肿瘤中显示出良好的优势，但迄今为止，免疫单药治疗，在PDAC的应用一直令人失望。免疫联合放化疗初步数据显示出良好的应用前景。而随着精准肿瘤治疗理念的普及，聚焦不同分子分型胰腺癌患者的免疫联合靶向治疗药物，逐步也成为当下胰腺癌领域的研发热点。本文聚焦2022年7月刊登在1.anCetOnCOIOgy(IF=54.433)的文章：尼拉帕利联合纳武利尤单抗或尼拉帕利联合伊匹木单抗用于柏敏感晚期胰腺癌的1.bII期研究(NiraParibpIusnivoIumaborniraparibpIusipiIimumabinpatientswithpIatinum-sensitiveadvancedpancreaticcancer:arandomised,phase1b2tria1.)o探寻PARPi联合ICIs的协同抗肿瘤效果。PDAC的免疫抑制特征胰腺导管腺癌(PDAC)发病率不断上升，5年总生存率一直较低，亟待新的系统治疗手段的出现。免疫治疗在实体肿瘤中显示出良好的优势，但迄今为止，免疫治疗，在PDAC的应用一直令人失望。已有几项有希望的临床前研究，但将其转化为临床研究仍然具有较大挑战性。这可能与PDAC复杂的免疫抑制肿瘤微环境的密切相关。APCPDAC的固有免疫特性和高度免疫抑制肿瘤微环境胰腺癌的固有免疫特性和高度免疫抑制肿瘤微环境以及胰腺癌的高度结缔组织特征，必然导致胰腺癌的治疗应该遵循多靶点、多途径联合治疗的方案。而近年来，随着基于合成致死理论而在临床中得到具体应用的ParP抑制剂，在胰腺癌领域，也迎来曙光。虽然胰腺癌BRCA突变概率仅为4%7%,但有所突破已实属不易。研究试验解读试验设计入组的患者为晚期胰腺癌，且接受至少16周的粕类药物治疗后并未进展，即没有铀耐药。按照1:1分组,分别接受尼拉帕利200mgdayCyCIe,伊四木单抗3mgkgIV4eyeIe,cyc1.ezz21day(N=45);尼拉帕利200mgdayCyC1.e,纳武利尤单抗480mgIV/eyeIe,cyc1.ezz28day(N=45)o治疗直至进展或不可耐受毒性，主要研究终点为安全性和6个月PFS率。次要研究终点为ORR、总生存期、DDR缺陷与联合治疗反应的相关性。FigureIrTriaIprofi1.e研究设计结果在2018年2月7日至202110月5日期间，91名患者被纳入研究，并被随机分为尼拉帕利加niVo1.umab组（n=46）或尼拉帕利+ipiIimumab组（n=45）。在这些患者中，有84名患者的无进展生存终点是可评估的（尼拉帕利加尼伐单抗=44；尼拉帕利+伊普利单抗二40）o中位随访时间为23.O个月（IQR15.0-31.5）。尼拉帕利加nivoIumab组的6个月无进展生存率为20.6%（95%可信区间为8.3-32.9；p=0.0002,而无效假设为44%）；尼拉帕利加ipiIimumab组中，6个月无进展生存率为59.6%（44.3-74.9；p=0.045）。尼拉帕利加nivo1.umab组，46名患者中有10名（22%）患者、尼拉帕利加ipiIimumab组,45名患者中有23名（50%）患者，出现3级或更严重的治疗相关不良事件。尼拉帕利加nivoIumab组中最常见的3级或更严重的不良事件是高血压（在4例8%患者中）、贫血（2例4%）和血小板减少症（2例4%）,而在尼拉帕利加ipiIimumab组：疲劳（6例14%）,贫血（5例11%）,高血压（4例9）。没有治疗相关死亡。Primaiyeffkacypopu1.ationPatntswithoutpathogenicBJKA1.BffCAZ<xP1.B2variantsPatientswithoutanyDDRvanants6-motprogression-freesurviva1.Obyectfvereipomef>UMedianprogression*fre«surviva1.,monthsMedianOwaHsurviva1.monthsMedUrpro9ressioofrt*sucvwmonthsMe<fc*¢er*1.1.SurvarMmonthsMedianprogression*freesufvn1.monthsMedianOVeu1.surviva1.monthsNiraparibp1.usnivoiumabPM1.enS44394444373732Outcome200(8>J2-9Xp00002vs44%77W(1÷1M)19(1÷23)132(81-167)19(18-1)132(8-1-167)18(14-1-9)132(61-203)NirafNkribp1.usipi1.imumabPmu4039404033333030OwteonwS96%(443-749);p-O04Svs44%154*(53O5)8X(S5-1.6)173(128-219)7-6(40-11*1)V3(U÷222)76(2-S-123)15O(43-2S7)(8)(9) (9)Numberatrisk(number censored) Ntfapanb p1.us njvokxnabNumberat ris1.c (number censoml) Nrapar) plus nrvo¼xnab061218243036 42 48Timesince randomisation (months)75-825皂 13 一 FtAONumberat risk (number censored) Niraparib p1.us ipilimumabNumberat risk(number censored)Ntrapadb p1.us ipilimumab 3524124321(1) (4) (9) (13) (15) (15) (16)DIt1.re,*挑先6OrmcdiMi(9S%QUnieSOthefWneSuKce1.DoftDNA3rmgeRep*PM>cntswithmeiMrbkdne>seon1.y.TaHt2:Eff>aydaUinpatientsJbndIntbosewitboutat09cnkvariantsinDNAdam>9erepair9encs有效性数据创新点相比既往研究，本研究的优势在于扩大了应用人群，没有DDR突变的患者也能获益，且尼拉帕利联合伊匹木单抗疗效优于尼拉帕利联合纳武利尤单抗，不良反应可以接受，为临床应用提供了参考。接下来，我们整理下合成致死理论的优秀产品PARPi及其机制。合成致死理论合成致死(SyntheticIethaIity)理论由来已久，通俗来讲，指两个非致死基因同时失活将导致细胞死亡的现象。概念最早可以追溯到1992年，美国科学家卡尔文在果蝇的研究中发现，具有Pd和Pdr双基因突变的果蝇不能存活，而这其中任何一个基因单独突变都不会导致果蝇死亡。1946年，西奥多多布赞斯基正式提出“合成致死”概念，用来描述这种不同基因之间的互补性致死作用。科学家们很容易将果蝇中发现的这种现像与肿瘤治疗理论相结合，如果发现肿瘤细胞中存在特定基因A失活，那么用药物抑制它的合成致死搭档基因B,使两者都失活，而健康的体细胞因为有正常的基因A,能够保证正常的生理功能的表达，不会受到药物的伤害，从而只特异性的杀死该类肿瘤细胞。Norma1.cells (Gene A: functional)Cancerce1.ls(Gene A: loss of function)Therapywith B inhibitorAHigh1.ycancer selectivity few side-effectsDeath(synthetic 1.ethal)基于合成致死原理的肿瘤治疗原理很简单，但难点相信大家也能想得到。没有技术的突破，你很难找到合适的成对存在的合成致死基因。犹如好的逗眼必须得有好的捧眼才能合演一场成功的相声。突破在于PARP与BRCA这对黄金搭档的世纪相遇，促进了PARP抑制剂的成功商业化上市，并在卵巢癌领域获得巨大成功，由此开启了基于“合成致死”理论进行药物开发的热潮。最成功的产品当然是PARP抑制剂。PARP抑制剂PARP（聚腺甘二磷酸核糖聚合酶）在DNA单链碱基切除、修复过程中发挥着关键作用。BRCA是重要的抑癌基因与肿瘤易感基因，包括BRCA1.及BRCA2。BRCA基因突变会导致基因组不稳定性显著增加，从而显著提高女性罹患乳腺癌、卵巢癌以及其他癌症（胰腺癌、子宫内膜癌、腹膜癌及宫颈癌等）的风险。在人体内，BRCA可与PARP共同作用于同源重组（HR）修复通路，这种双保险组合，可以有效保证体内DNA复制的正确性。但部分癌细胞，BRCA基因会突变，此时，人类如若开发出能够抑制PARP的药物，通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，从而可增强放疗以及烷化剂和铀类药物化疗的疗效。特别是对于携带BRCA突变的肿瘤细胞，理论上对PARP抑制剂的敏感度会更高。Norma1.CellCancerCe1.lDeadCe1.lBRCA和PARP的合成致死示意图目前，已经有四种PARP抑制剂在中国获批上市，分别是奥拉帕利、尼拉帕利、氟喳帕利以及帕米帕利，将这几款PARPi在卵巢癌领域获得FDA和NMPA批准的适应症总结如下:药品及厂家获批时间用途适应症2O1W12J9(FDA)后线治我起2三线化疗后BRCA任系突史复发性上皮住郡柒第、2卯膏第或原发性质膜癌成人患者奥拉帕利阿斯利霰2017年8月仔DA：2018年8月(NMPA)罐持治疗I1.持治疗柏电生的复发性上皮件卵庵.检用管座或原发住褛腴癌成人患者在含柏化疗方案达到完全守储或部分缓解后的螳持治疗怕®，的复发慢上皮慢卵臬癌.检必管寤或瘴发怏ISjHt霜成人患者在含怆化疗方窜达到完全检或部分第解后的事持治疗201801121u.a(FDA)维恃禽疗新波断BRCA臾文上度性卵癌.即管需或JtI发性81AMMt人患者.在一妓含柏化疗方案达到完全At解立部分鞭好后的i片岩疗201曜12月(NMPA)绛持治疗新澹新BRCA突变上皮性卵短痉.轴卵管住式原发性蝮搜您成人患者在一线含的化。方案达到完全，偌或部分凌健后的舞捋治。卢卡帕利克洛I1.斯2016年此月产城.小后(FDA)后线治疗2OIB年4月增内火内(FDA)维持治疗好三二线化疗后BRCA突变复发性上皮性卵焉.输JP管福或胤发性旗想得成人患者怕被3的复发性上度性师曼福.惨卵胃癌度原发性皎膑僖成人忠君在含由化疗方重达到完全今谓或部分解后的维持治疗尼拉帕利2017年3月(FDA)201阵10月(I-DA)it持治疗后线治疗柏*黑的复发性上皮竹卵娓瘙.检期管痉或原发僮膜腰座成人忠有在含祐化。方案达到完全缓IW或部分鞭编后的修持右。经N三线化疗后复发性上皮性卵臬瑶.卵管霜或原发性腺原焦成人*-«寓是以下2个条件之一IBR(A突发.2HRD际性且的敏S再系【中国JXH9年12月(NXfPA)措持治疗怕敏感的复发性上皮性卵臬病.输野莺痉武原发在JIM1.停成人思召在含船化疗方窜达到完全收解或部分媪解后的维持培疗2020年9月(NMPA)I1.持治疗晚期上皮慢餐疡、卵督危或原发性腰脓疡成人Je者对一拨含柏化。达到完全&修或部分*制后的维持治疔.做理帕利恒瑞202峰12月(NMPA)后线岩疗IS住经过二坡及以上化疗的伴衣任系BRCA突变(SBRCAm)的祐敏感豆发性卵修珞、,期管毒进原发性腹腰癌患者的治疗Ji咬帕利M2018年10月(FDAz后线治疗携带生畸系BRCA突变(有害或怀疑有害).HER-2阴性的局都晚期或归移性乳腺癌患者怆口名2021年S月(NMPA)底线治疗既往经过二线及以上化。的伴有任系BRCA,gBRCA)夹史的复发性晚期卵鬼僖.Ift卵量隽或原发性腹腺疡患，的治疗.来源：NMPA、FDA、各公司官网目前，奥拉帕利和尼拉帕利的适应症已经进入国家医保乙类目录，更好的惠及卵巢癌患者。国内PARP抑制剂竞争日显白热化，也足见基于合成致死原理进行研发的抗肿瘤药物的威力，也期望能够在其他的靶点上，如WEE1.和TP53,重塑PARPi的辉煌。