WHO骨肿瘤新分类主要变化解读及骨病变病理诊断难点解析.docx

WHO骨肿瘤新分类主要变化解读及骨病变病理诊断难点解析正文骨病变在日常工作中相对少见，且骨病变的病理诊断需结合临床、影像学及形态学，甚至免疫组织化学染色和/或分子检测结果等多方面信息才能作出准确诊断，因此成为病理诊断难点之一。随着分子病理诊断研究的深入，学者们发现许多骨肿瘤性病变存在诊断性分子异常事件，2020年第5版WHO骨肿瘤新分类（以下简称“新分类”）即新增了诊断分子病理内容，为病理诊断提供了有力的客观证据。本文就新分类的一些主要变化进行解读，同时解析骨病变病理诊断中的难点问题。一、骨肿瘤WHo新分类的主要变化解读（一）增添几项内容新分类中增加的主要内容有：疾病的国际分类编码（第11次修订，ICD-I1.COding）、病因学（EtiO1.Ogy）、发病机制（PathOgeneSis）、鉴别诊断（DifferentiaIdiagnosis）、诊断分子病理（DiagnosticmoIecuIarpathoIogy）、基本诊断标准和值得获取的诊断标准（EssentiaIanddesirabIediagnosticcriteria）o增加的内容使对疾病的认识更全面、深入，尤其是诊断分子病理的内容，是新分类中的亮点。（二）重新界定某些肿瘤的生物学行为将上皮样血管瘤从偶有转移中间型归入局部侵袭的中间型，将骨纤维结构不良样造釉细胞瘤从低度恶性(9261/3)归入局部侵袭的中间型(9261/1),将动脉瘤样骨囊肿、软骨黏液样纤维瘤和软骨母细胞瘤从中间型归入良性，将滑膜软骨瘤病从良性(9220/0)归入局部侵袭的中间型(9220/1),将软骨肉瘤I级从局部侵袭的中间型(9222/1)归入恶性(9222/3)o作者认为这些肿瘤生物学行为的重新界定绝大部分是合理的，尤其是对滑膜软骨瘤病的界定，因其复发率达15%20%°但将软骨母细胞瘤从偶有转移的中间型界定为完全良性可能欠妥，因软骨母细胞瘤具有一定的复发率，尤其是扁骨和颅面骨的复发率达10%18%,极少数病例可以转移至肺。(三)重新归类某些病种取消了发生于手部和足部小骨的巨细胞病变这一诊断名称，因该类病变大部分有USP6基因重排，认为是原发性动脉瘤样骨囊肿(aneurysma1.bonecyst,ABC)的一种变异型。对少数无USP6基因重排的病例，需进一步检测H3F3A或H3F3B基因突变判断有无骨巨细胞瘤的可能性。第4版WHO将干胱端纤维缺损、非骨化性纤维瘤和良性纤维组织细胞瘤归为同一章节介绍，新分类取消了“干部端纤维缺损”和“纤维组织细胞瘤”诊断术语，认为与“非骨化性纤维瘤”为同类病变，因其80%的病例存在KRAS和FGFR1.基因突变。将呈纤维组织细胞瘤样图像的病例根据发生部位的不同，考虑不同的可能诊断：若病变位于干朋端或骨干，则考虑“非骨化性纤维瘤"，KRAS和FGFR1.基因突变检测有助于诊断；若病变发生在骨骼端等骨巨细胞瘤发生的部位，则考虑为纤维组织细胞瘤样的骨巨细胞瘤,H3F3A基因突变检测可辅助诊断。诊断分子病理的进展可能是导致“纤维组织细胞瘤”在骨肿瘤新分类中被删除的重要原因。（四）增加新类型和新亚型新分类中增加了纤维软骨间叶瘤、低分化脊索瘤、骨冬眠瘤、骨转移瘤和继发性骨肉瘤。纤维软骨间叶瘤为唯个新增加的独立病种，具有交界性生物学行为，ICD-O编码为8990/1。该肿瘤罕见，常见于年轻人，最常累及长骨干能端，其他骨如骼骨、耻骨、椎骨、跖骨和肋骨等亦可累及，镜下形态特点可概括如下：（1）轻度不典型梭形细胞增生（核分裂象不见或罕见）；（2）透明软骨结节（相似正常的骷板软骨，可见软骨细胞柱和软骨化骨）；（3）骨母细胞围绕的骨小梁；（4）可浸润性生长，破坏骨皮质，甚至累及至骨旁软组织。另一新增加的疾病亚型是低分化脊索瘤,该亚型多数发生于儿童，偶发于年轻成人（129岁，平均11岁），最常见于颅底，其次是颈椎，罕见于版尾部。肿瘤表现为低分化，无典型脊索瘤形态，瘤细胞上皮样，呈巢状、片状分布，胞核圆形/卵圆形，染色质空泡状，核仁明显，核分裂象易见，常伴有横纹肌母细胞样细胞，胞质丰富、嗜酸性，常有地图状坏死。免疫表型瘤细胞广谱细胞角蛋白(CKpan).Brachyury阳性，S-100蛋白阳性/阴性，SMARCB1(INH)表达缺失，一部分病例检测到SMARCB1.(INH)和EWSR1共缺失荧光原位杂交(FISH)法。骨冬眠瘤形态、免疫表型等同软组织冬眠瘤。骨转移瘤在老年人常见转移性肺癌、乳腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、甲状腺癌、胰腺癌和肝癌等，而年轻人和儿童常见转移性神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、尤因肉瘤及骨肉瘤等。继发性骨肉瘤是指继发于骨Paget病、纤维结构不良或放射相关、骨梗死相关、慢性骨髓炎相关以及移植相关的骨肉瘤。(五)删除个别肿瘤和几个综合征因发病率低，新分类中删除了骨的脂肪肉瘤、视网膜母细胞瘤综合征、Beckwith-Wedemann综合征和CherUbiSm综合征。(六)增加诊断分子病理1.软骨性肿瘤诊断分子病理进展：在骨膜软骨瘤、骨膜软骨肉瘤、内生性软骨瘤、78%的中央性不典型软骨性肿瘤/软骨肉瘤I级、约50%的中央性软骨肉瘤I1.级、I1.1.级和去分化软骨肉瘤中存在IDH1.或IDH2基因突变，而在骨软骨瘤、骨软骨黏液瘤、软骨黏液样纤维瘤、软骨母细胞瘤、继发性不典型软骨性肿瘤/软骨肉瘤1.1.1.1.级、透明细胞软骨肉瘤、间叶性软骨肉瘤、滑膜软骨瘤病/肉瘤以及甲下外生性骨疣、奇异性骨旁骨软骨瘤样增生中缺乏IDH1/IDH2基因突变，因此，检测IDH1./IDH2基因突变在一定程度上可帮助判断是否为软骨性肿瘤以及软骨性肿瘤的可能类型。在软骨母细胞瘤中95%的病例有H3F3BK36M突变，而其他形态学相似的骨肿瘤如骨巨细胞瘤、软骨母细胞瘤样骨肉瘤等无该突变，检测H3F3BK36M突变对软骨母细胞瘤具有重要的诊断价值。此外，少数的软骨母细胞瘤有H3F3A基因突变，该突变在骨巨细胞瘤中亦存在，因此诊断需结合临床信息（如年龄）、影像学和HE形态。在至少50%的滑膜软骨瘤病/滑膜软骨肉瘤中用FISH法能检测到FN1-ACVR2A融合基因，虽在两者良恶性鉴别诊断中无价值，但有助于滑膜软骨瘤病与伴有骨软骨性游离体形成的骨性关节炎鉴别。几乎所有的间叶性软骨肉瘤均有HEY-NC0A2融合基因，而在其他亚型的软骨肉瘤和HE形态相似的小细胞骨肉瘤、尤因肉瘤、CIC重排肉瘤、BoCR基因改变肉瘤中未被发现，因此，用F1.SH法检测HEY-NC0A2融合基因对间叶性软骨肉瘤的诊断具有较高的特异度，尤其是穿刺活检标本的诊断。2 .成骨性肿瘤诊断分子病理进展：约90%的低级别中央性骨肉瘤和骨旁骨肉瘤（包括高级别转化和去分化）中检测到MDM2基因扩增，有助于鉴别低级别中央性骨肉瘤和纤维结构不良、骨促结缔组织增生性纤维瘤、低级别纤维肉瘤，亦有助于去分化/高级别转化的低级别中央性骨肉瘤与普通性骨肉瘤的鉴别，以及鉴别骨旁骨肉瘤和骨化性肌炎、指趾纤维骨性假瘤、骨软骨瘤。日常工作中，可采用免疫组织化学染色法检测MDM2蛋白的表达，但特异度和灵敏度均不及FISH检测法。在大多数骨母细胞瘤和骨样骨瘤中，存在FoS基因重排，可用FISH方法检测，亦可用免疫组织化学染色方法检测抗FOSN-terminus蛋白，阳性信号定位于细胞核。在少数骨母细胞瘤中还存在FOSB基因重排，但在骨肉瘤中未检测到FOS或FOSB基因重排，用免疫组织化学染色方法仅个别病例显示与骨母细胞瘤相似的阳性。因此FOS或FOSB基因重排检测可辅助鉴别骨母细胞瘤和骨肉瘤。3 .骨内其他肿瘤诊断分子病理进展：(1)血管源性肿瘤：59%71%骨上皮样血管瘤存在FOS基因重排，FOS基因位于14q24.3,融合的伴侣基因包括MBN1.1.、括M、IincRNA(FIP11-326N17.1)和1.MNA。少数上皮样血管瘤出现F0SB-ZFP36融合基因，罕见病例有FOSB-WWTR1.融合基因。有FOSB基因融合的上皮样血管瘤常表现更多的实性生长方式，细胞更丰富和多形，易见坏死，被称为非典型上皮样血管瘤。此外，新分类中提到89%100%上皮样血管内皮瘤能检测到WWTR1-CAMTA1融合基因，5%的病例有YAP1-TFE3融合基因。可采用免疫组织化学染色方法检测CAMTA1蛋白和TFE3蛋白表达，必要时FISH法检测进一步验证。(2)动脉瘤样骨囊肿：约70%原发性ABC存在USP6基因重排，而继发性ABC和形态学相似的血管扩张型骨肉瘤缺乏USP6基因重排，因此，USP重排检测对原发性ABC具有较好的诊断意义。USP6定位于17p13.2,可与多个基因发生融合，约30%的融合伴侣基因为CDH1.1,其余包括THRAP3、CNBP.OMD、C01.1A1、CTNNB1、STAT3、F0S1.2.EIFKSPARC、PAFAH1B1、USP9X和RUNX2。在结节性筋膜炎、骨化性肌炎、指趾纤维骨性假瘤及富细胞性腱鞘纤维瘤中亦能检测到USP6基因重排。这些具有USP6基因重排的骨和软组织良性病变HE形态稍有不同，但病变均主要由纤维母细胞和/或肌纤维母细胞构成，一部分有反应性骨形成，可伴有破骨样多核巨细胞，细胞形态可有不典型性，并见核分裂象，但通常缺乏病理性核分裂象，需警惕不要过诊为肉瘤。(3)骨巨细胞瘤：新分类提到约96%的骨巨细胞瘤存在H3F3A基因突变，其中约90%的病例突变位点为H3.3p.G1.y34Trp,其次为p.G1.y341.eu,该突变主要见于手部、腹骨和中轴骨等小骨的骨巨细胞瘤，其余罕见的突变位点有p.G1.y34Met.p.G1.y34Arg和pG1.y34Va1.0在恶性骨巨细胞瘤(包括继发性和原发性)中，亦能检测到H3F3A基因突变。H3F3A突变检测在鉴别骨巨细胞瘤生物学性质上意义不大，但有助于鉴别骨巨细胞瘤与软骨母细胞瘤、富于破骨样多核巨细胞的骨肉瘤。恶性骨巨细胞瘤形态上可失去巨细胞瘤的特点，呈未分化肉瘤样、骨肉瘤样。新分类认为，原发于骨解端的骨恶性肿瘤，尽管HE形态上难以识别出骨巨细胞瘤的特点，但若检测到H3F3A基因突变或H3F3Bp.G1.y34突变，则支持恶性骨巨细胞瘤的诊断，因为在骨肉瘤等骨的其他恶性肿瘤中尚未发现此突变。在日常工作中，可用免疫组织化学染色法检测H3.3p.G34W的表达，阳性(定位于单核瘤细胞胞核)可诊断骨巨细胞瘤，如为阴性，再行H3F3A分子检测，若发现其余少见或罕见突变类型，则支持骨巨细胞瘤的诊断。(4)纤维骨性病变和组织细胞增生性病变：50%70%的纤维结构不良存在GNAS基因活化突变，常见突变位点为p.Arg201His(66%)和p.Arg201Cys(31%)。GNAS基因突变不存在于低级别中央性骨肉瘤、骨化性纤维瘤、骨纤维结构不良等HE形态类似的病变，具有鉴别诊断价值。80%的非骨化性纤维瘤有KRAS和FGFR1.基因突变，两者为互斥突变。朗格汉斯细胞组织细胞增生症有BRAF或MAP2K1、ARAF突变，成人也可发生ERBB3、NRAS.KRAS突变。50%60%的Erdheim-Chester病存在BRAFp.Va1600GIu突变,或ARAF、NRAS、KRAS、MAP2K1和PIK3CA突变。二、骨病变病理诊断中的难点解析在骨病变病理诊断中，会遇到类型和良恶性难定的病例,即诊断中的难点问题，需充分结合临床、影像学、病理形态，甚至免疫组织化学标志物和分子病理检测结果作出最终诊断。本文主要从影像学对骨病变诊断的帮助及常见三大难点进行解析。在作出骨病变病理诊断尤其是活检小标本、刮除破碎标本的诊断时，影像学如同大体病理检查，对病理诊断有很大帮助,其中最重要的是帮助判断病变的具体部位及病变的边界（即病变与周围组织的关系）。病变边界清楚且有硬化性边缘，提示病变对宿主的破坏速度小于宿主对病变的修复速度，常为良性病变；病变边界清楚但无硬化性边缘，提示病变对宿主的破坏速度等于宿主对病变的修复速度，常为中间型/交界性病变；病变边界不清亦无硬化性边缘，提示病变对宿主的破坏速度大于宿主对病变的修复速度，常为恶性病变。如青少年患者，影像学显示干胱端髓腔内溶骨和成骨混合性病灶，边界不清或突破骨皮质累及软组织，提示骨肉瘤。（一）成骨性病变病理诊断中的难点解析有新生骨形成的病变即为成骨性病变。在光镜下查见骨组织时，要进行如下4个“自问”，即成骨性病变的诊断思路：（1）所见骨组织是新生骨还是宿主骨。（2）若为新生骨，要判断是反应性骨、肿瘤性骨还是化生性骨。（3）如为肿瘤性骨，进一步评价是良性、交界性还是恶性。良性成骨性肿瘤只包括骨瘤和骨样骨瘤，交界性和恶性成骨性肿瘤均只有一种，分别是骨母细胞瘤和骨肉瘤。（4）如果是宿主骨，进一步确定是皮质骨还是髓质骨，以帮助判断病变所在的位置（即“定位”）。成骨性病变病理诊断的第一大难点是如何准确识别反应性骨、肿瘤性骨和化生性骨。反应性骨与肿瘤性骨的最大区别是两者所处的“背景”不同。反应性骨处在反应性间质背景中（图IA）,肿瘤性骨背景中缺乏反应性间质，其背景由肿瘤细胞构成（图IB）,而化生性骨主要包括软骨化骨和纤维化骨，软骨或纤维与新生骨组织直接移行，周围亦缺乏反应性间质（图Ie）o因此，认识“反应性间质”十分重要，作者认为看“反应性间质”是骨病理诊断的一种“境界”。反应性间质具有以下4个特点：增生的细胞为纤维母/肌纤维母细胞、纤维/肌纤维细胞；背景疏松水肿、黏液样；富于薄壁血管，并见“对称性血管”（血管距周围两侧骨小梁的距离几乎相等）；伴红细胞外渗（图IA）o图13种新生骨形态学特征；A示反应性骨，位于反应性间质中HE中倍放大；B示普通性骨肉瘤，肿瘤性骨样组织周围为异型肿瘤细胞HE中倍放大；C示纤维结构不良，化生性骨周围无骨母细胞被覆，形态温和的梭形细胞与骨直接移行HE中倍放大图2患者女，65岁，左侧胫骨骨干下段及千龄端，诊断为低级别中央性骨肉瘤；A示髓腔内轻度异型梭形细胞增生，包绕宿主骨HE低倍放大；B示梭形细胞直接成骨HE中倍放大；C示荧光原位杂交检测结果MDM2基因扩增，红色信号所示F1.SH法高倍放大图3患者男，51岁，左侧第三肋骨，诊断为软骨肉痛I级；A示软骨小叶结构不清，癌细胞360度“环抱”宿主骨，并见黏液样基质HE低倍放大；B示瘤细胞密度稀疏，彩态轻度不典型，未见核分裂象HE中倍放大：C示肿瘤侵犯至骨外软组织，瘤细胞呈“岛屿状”分布于软组织内HE低倍放大图4患者女，16岁，右肱骨上端，诊断为侵袭性骨巨细胞瘤；A示CT示右恻肱骨上端见膨胀性骨质破坏、局部皮质破坏，内见团片状软组织密度影，下端髓腔密度增高，病灶边界局灶欠清，累及股骨头及肱骨大结节：B示肿瘤由破骨样多核巨细胞和单核细胞组成，破骨样多核巨细胞数量多且分布均匀HE中倍放大；C示肿瘤侵及至骨外纤维脂肪组织HE低倍放大；D示基因测序H3F3A基因第2号外显子34密妈子突变，导致p.G1.y34Trp;E示免疫组织化学染色单核癌细胞H3.3G34W核阳性EnVision法中倍放大成骨性病变病理诊断的第二大难点即骨旁骨肉瘤和低级别中央性骨肉瘤的病理诊断。骨旁骨肉瘤最重要的鉴别诊断是骨痂和骨化性肌炎，低级别中央性骨肉瘤最需要鉴别的是纤维结构不良。鉴别要点：影像学、HE形态学（包括生长方式）、免疫表型（MDM2、CDK4和p16）和F1.SH检测MDM2基因扩增。影像学上评估病变的境界是否清楚和有无侵犯的证据，骨旁骨肉瘤和低级别中央性骨肉瘤的边界可能不清楚,可侵犯宿主骨、骨旁软组织，骨痂和骨化性肌炎边界可清楚或不清楚，纤维结构不良边界清楚，不侵犯宿主骨。HE形态上，骨旁骨肉瘤和低级别中央性骨肉瘤肿瘤性梭形细胞直接产生肿瘤性骨，可侵犯宿主骨（附着于宿主骨或包绕宿主骨生长；图2A,2B）o骨痂和骨化性肌炎中的骨为反应性骨，位于“反应性间质”背景中。纤维结构不良中的骨为纤维化骨，呈编织骨形态，无成熟为板层骨的能力，不侵犯宿主骨。在免疫表型上，骨旁骨肉瘤和低级别中央性骨肉瘤MDM2、CDK4和p16常弥漫阳性表达，而在其他三类病变中阴性或局灶阳性，但MDM2和CDK4免疫组织化学染色阳性并不完全等同于存在基因扩增，需F1.SH检测进一步证实。若F1.SH检测证实存在MDM2基因扩增，则支持骨旁骨肉瘤或低级别中央性骨肉瘤的诊断，因此F1.SH法检测是最佳辅助手段（图2C）o（二）成软骨性病变病理诊断中的难点解析有软骨形成的病变即为成软骨性病变。当光镜下查见软骨时，同样先要进行3个“自问”，即成软骨性病变的诊断思路：（1）所见软骨是宿主软骨还是新生软骨。（2）如为新生软骨，进一步判断是反应性软骨、肿瘤性软骨还是化生性软骨。（3）如为肿瘤性软骨，再评估是软骨源性肿瘤还是非软骨源性肿瘤伴有软骨成分。与成骨性病变病理诊断一样，成软骨性病变病理诊断的第一个难点是如何准确识别“反应性软骨”与“肿瘤性软骨”。两者的最大区别亦是所处的“背景”不同，故看“反应性间质”在成软骨性病变病理诊断中同样适用。内生性软骨瘤、软骨母细胞瘤及不典型软骨性肿瘤/软骨肉瘤I级因病变内一般缺乏梭形细胞成分（除非伴有继发性改变，如骨折后出现反应性纤维成分），不难与反应性软骨区别。反应性软骨主要与软骨肉瘤I1.1.级、软骨黏液纤维瘤、成软骨为主的骨肉瘤鉴别。成软骨性病变病理诊断的第二个难点是软骨性肿瘤良恶性的判断。软骨性肿瘤良恶性的判断与下列因素相关：（1）累及的部位/骨的类型，如发生在手和足短管状的软骨性肿瘤，首先考虑良性，而颅底和胸骨的软骨性肿瘤几乎都是恶性；（2）肿瘤大小对生物学行为判断有帮助，内生性软骨瘤长径常常3.Ocm,如长径5.Ocm不再诊断为内生性软骨瘤，骨软骨瘤软骨帽的厚度2.0Cm提示恶变可能；（3）HE形态，主要从细胞丰富程度、细胞形态、核分裂象和黏液样基质进行评价；（4）生长方式，即判断有无侵犯。软骨性肿瘤侵犯的肯定证据包括软组织侵犯（肿瘤性软骨呈“岛屿状”分布于软组织中）、骨髓腔侵犯（肿瘤性软骨至少从三面包绕髓腔内宿主骨）、骨皮质侵犯（哈佛管内侵犯）。此外，软骨源性肿瘤软骨小叶间的相互融合亦是提示侵犯的间接证据。在日常诊断中，遇到尤为多的难点是内生性软骨瘤与不典型软骨性肿瘤/软骨肉瘤I级的鉴别，此时需结合上述4点作出诊断。后者细胞常较丰富，核扩大较淡染，出现双核，小叶融合、小叶内广泛钙化以及20%基质黏液样变，若有“侵犯”的肯定证据，则支持中央性不典型软骨性肿瘤/软骨肉瘤I级的诊断（图3A-3C）o按新分类中重新界定的诊断标准，当判断为中央性不典型软骨性肿瘤/软骨肉瘤I级后，还需进一步区分为何者。鉴别的关键就是看肿瘤发生的部位:如病变部位为四肢长管状骨、短管状骨的髓腔，则诊断为中央性不典型软骨性肿瘤；若病变部位为中轴骨（包括颅底）和扁骨（骨盆、肩胛骨），则诊断为软骨肉瘤I级。值得注意的是，指骨或趾骨的内生性软骨瘤可具有不典型软骨性肿瘤/软骨肉瘤I级的HE形态，但不能出现以下情况：破坏骨皮质、蔓延至软组织和侵犯髓腔。（三）富于破骨样多核巨细胞病变病理诊断中的难点解富于破骨样多核巨细胞的病变是不是骨巨细胞瘤，尤其是在穿刺活检标本，是骨病变病理诊断中的又一难点。富于破骨样多核巨细胞的病变很多，包括骨巨细胞瘤、成骨性病变（如富于破骨样多核巨细胞的普通性骨肉瘤、血管扩张性骨肉瘤、骨母细胞瘤等）、成软骨性病变（如软骨母细胞瘤等）、骨囊肿（如动脉瘤样骨囊肿、单纯性骨囊肿）、非骨化性纤维瘤、修复性/反应性病变（如骨痂）、代谢性病变（如棕色瘤、骨Paget病）等。因此，富于破骨样多核巨细胞的病变不一定就是骨巨细胞瘤，那骨巨细胞瘤如何诊断？骨巨细胞瘤有其自身的临床和病理特点：第一，好发年龄2045岁。第二，好发部位为长骨骨胡端，如股骨远端、胫骨近端、槎骨远端、肱骨近端，亦可发生于褪骨、椎体、骨盆、手和足的管状骨，未成年患者可发生于干骷端（罕见发生，发病率10%）o第三，影像学上表现为膨胀性、偏心性溶骨性骨损，病灶内常有分叶状结构，根据肿瘤的边缘情况分静止期、活动期和进展期（又称为侵袭性骨巨细胞瘤；图4A）o第四，HE形态有5大特点（图4B,4C）:（1）由破骨样多核巨细胞和单核细胞2类细胞组成；（2）破骨样多核巨细胞数量多；（3）破骨样多核巨细胞分布均匀；（4）单核细胞胞界不清；（5）两类细胞的核形态相似。第五，分子改变：96%的骨巨细胞瘤存在H3F3A突变（图4D）,H3F3A对应的抗体是H3.3p.G34W,免疫组织化学染色检测单核肿瘤细胞呈核阳性（图4E）o恶性骨巨细胞瘤如何诊断？恶性骨巨细胞瘤有原发性和继发性2种类型。原发性是指病灶内同时存在经典性骨巨细胞瘤和肉瘤成分，两种成分可分界清楚，也可以混杂存在。继发性恶性骨巨细胞瘤是指既往有骨巨细胞瘤病史，同一部位发生了肉瘤，病灶内有或无经典性骨巨细胞瘤成分。富于破骨样多核巨细胞的恶性肿瘤不一定就是恶性骨巨细胞瘤，诊断恶性骨巨细胞瘤需结合病史、影像学和HE形态，且理论上需要有H3F3A突变或H3F3Bp.G1.y34突变的证据。骨病变在日常工作中相对少见，部分病理医师诊断经验欠缺,若熟悉骨肿瘤的分类、诊断及鉴别诊断要点，掌握本文分享的诊断思路，遵循临床、影像学、HE形态“三结合”，甚至免疫组织化学染色和分子检测“五结合”的原则，应当能作出客观、准确诊断。