中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识.docx

中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识目前，3种抗体药物偶联物(antibody-drugconjugate,ADC)分别为恩美曲妥珠单抗(trastuzumabemtansine,T-DM1)、Trastuzumabderuxtecan(T-DXd,又称DS-8201)和戈沙妥珠单抗的乳腺癌适应证已被美国食品药品监督管理局(FOOdandDrugAdministration,FDA)批准，其中T-DM1和戈沙妥珠单抗在国内也已获得批准。本文列出了针对需特别关注的以及常见的一般不良反应或不良事件的管理共识，以供临床医师参考。推荐意见1大多数ADC治疗的严重或剂量限制不良反应是由细胞毒性药物和(或)其代谢物介导的。靶点选择、药物作用机制、连接子的化学性质以及偶联位点等均为ADC相关不良反应的重要决定因素。ADC安全性评估不应仅参考单个组分的已知信息，更应全面衡量各个组分在特定ADC中组合后因药代动力学和组织分布变化等导致的可能的不良反应谱改变。推荐意见2不同抗人表皮生长因子受体2(humanepidermaIgrowthfactorreceptor2,HER-2)ADC相关的肺不良反应在发生率和严重程度方面不同。在T-DXd和T-DM1治疗期间，应监测并及时评估呼吸道症状、体征以及影像学相对于基线期的变化，并告知患者可能的风险以及出现症状后立即报告的必要性。接受ADC治疗的患者一旦疑诊间质性肺疾病(interstitia1.Iungdisease,I1.D)或非感染性肺炎，应严格进行ADC剂量调整或终止用药，并考虑立即开始糖皮质激素治疗，同时请呼吸科和影像科会诊。推荐意见3血小板减少为接受T-DM1治疗患者最常见的药物不良反应。在ADC治疗期间，应常规监测血小板计数，若出现血小板减少，应及时按说明书调整T-DM1剂量或停药。血小板减少22级时给予升血小板药物，血小板减少4级时可考虑输注血小板。必要时请血液科会诊。推荐意见4ADC治疗期间可能出现眼部不良反应，眼部不良反应将影响患者的生活质量，多数情况下经暂停用药以及给予对症支持治疗后可逆转。必要时请眼科医师会诊，以制定和优化监测与干预方案。推荐意见5中性粒细胞减少和贫血为ADC药物治疗中常见的不良反应。在开始ADC治疗前、每次给药前应监测全血细胞计数，并根据临床指征增加监测频次。在戈沙妥珠单抗治疗期间，对于已知尿甘二磷酸葡萄糖醛基转移酶1A1(uridinediphosphate-gIucuronosyItransferase1A1,UGT1A1）活性下降的患者应密切监测。若出现中性粒细胞减少或贫血，应及时按说明书调整用药剂量或停药，必要时给予造血生长因子或输血。发热患者应预防或治疗相关感染。目前无证据支持戈沙妥珠单抗治疗之前或过程中需常规进行UGT1.A1.基因型检测。推荐意见6左心室射血分数(1.eftventricuIarejectionfraction,1.VEF)降低是曲妥珠单抗的一个已知风险。1.VEF基线值较低的患者须在仔细评估获益风险后再决定是否给予T-DM1或T-DXd治疗。开始治疗前以及治疗期间应根据临床指征定期评估1.VEF。ADC治疗期间如出现症状性充血性心力衰竭，按照指南推荐的标准流程治疗心力衰竭，并永久停止ADC治疗。推荐意见7接受T-DM1治疗的患者中已观察到严重的肝不良反应。在开始T-DM1治疗之前以及每次给药之前应监测肝功能。应根据肝脏酶学、胆红素等实验室检查结果的变化以及肝脏影像学检查结果，必要时行病理组织学检查，及时调整用药剂量或停止治疗。推荐意见8戈沙妥珠单抗可能导致严重腹泻，应密切监测，及时处理，必要时给与补液和电解质支持治疗。早发型腹泻如无禁忌证，可使用阿托品预处理和控制。对于迟发型腹泻，需要考虑腹泻是否与感染相关，若排除了其他明确的感染原因,可立即使用洛唳丁胺。推荐意见9ADC治疗期间可能发生周围神经不良反应。当患者不能耐受或合并功能损害时，应评估延迟给药、减量、选择替代方案或终止治疗的适宜性。推荐意见10ADC治疗可能引起输液相关反应。制定治疗方案前，应充分了解患者的药物过敏与输液相关反应既往史。输注T-DXd,T-DM1及戈沙妥珠单抗时，应遵循严格的输注时限要求，并持续密切观察至输注结束后至少30minoT-DXd.T-DM1首次输注时长应90min,如无输液相关不良反应，则后续疗程输注时长可30mino戈沙妥珠单抗首次输注时长应3h,若耐受良好，后续输注时长可保持在12h；在每次给予戈沙妥珠单抗之前，推荐通过预处理方案来降低输液反应风险。一、治疗乳腺癌ADC的简介和临床数据ADC是一类将具有高度靶向性的单克隆抗体(monoc1.ona1.antibody,mAb)通过特定的生化连接子同具有细胞毒性的抗肿瘤药物偶联，从而将抗体的高度选择性与药物抗肿瘤活性合二为一的新型靶向药物，通过“靶向化疗”的方式将细胞毒性药物释放至肿瘤。ADC发挥抗肿瘤活性的主要途径有两种：一是特异性mAb与靶向的细胞表面抗原结合，被肿瘤细胞内化并由内溶酶体系统处理，有效载荷释放至细胞质，最终经由细胞毒性通路诱导细胞凋亡；二是通过旁观者杀伤效应诱导肿瘤细胞死亡。ADC在乳腺癌治疗领域中发展迅速,FDA批准的12种ADC中有3种具有乳腺癌适应证。HER-2为探索最多的靶点，其他靶点包括滋养层细胞表面抗原2(trophob1.astceI!-surfaceantigen2,TR0P-2)、1.IV-1(锌转运蛋白ZIP6)和HER-3。第二代ADC的代表药物T-DM1先后于2013年和2019年获得批准作为HER-2阳性乳腺癌大于等于二线以及辅助强化治疗。近年来，T-DXd与戈沙妥珠单抗也进入了乳腺癌治疗指南推荐，另有3种ADC药物Trastuzumabduocarmazine(SYD985)、ARX788.维迪西妥单抗(RC48)已进入乳腺癌临床试验阶段。截至2022年5月在乳腺癌领域获得适应证批准或取得探索成果的ADC以及这些ADC在晚期乳腺癌中的关键研究数据见表1和表2o二、ADC不良反应的作用机制大多数ADC治疗的严重或剂量限制不良反应是由细胞毒性药物和(或)其代谢物介导的。抗原选择、药物作用机制、连接子的化学性质以及偶联位点等均为ADC相关不良反应的重要决定因素。ADC安全性评估不应仅参考单个组分的已知信息，更应全面衡量各个组分在特定ADC中组合后因药代动力学和组织分布变化等导致的可能的不良反应谱改变。1 .mAb：靶点的选择性及其在肿瘤组织与健康组织中的相对分布是决定药物活性和不良反应的关键因素。ADC的理想靶点为仅表达于肿瘤细胞表面的抗原，但实体瘤表达的抗原常为肿瘤相关性的，而非肿瘤特异性的，因此，ADC类化合物可同时带来针对靶点的靶向不良反应(即药物抗肿瘤活性)和肿瘤外不良反应(又称靶外不良反应，即药物不良反应)。同时，mAb本身即可介导特定生物学效应，如果经由Fc或甘露醇受体等非特异性或不恰当地结合到正常细胞的目标抗原上，无论有效载荷如何，都可能引起不良反应。2 .有效载荷：目前大多数ADC的有效载荷为微管蛋白抑制剂和DNA损伤剂。前者中应用最广的化合物为美坦辛衍生物如emtansine(DM1)和ravtansine(DM4)或澳瑞他汀如澳瑞他汀E(monomethyIauristatinE,MMAE)和澳瑞他汀F(monomethyIauristatinF,MMAF)oADC中使用的大多数有效载荷是强效的，通常在皮摩尔范围内具有细胞毒性。而这种高效力也驱动了大多数ADC治疗时观察到的以有效载荷类别为特征的不良反应。如MMAE常诱导周围神经病变和中性粒细胞减少，MMAF与血小板减少和眼部不良反应有关，DM1.可引起胃肠道反应、血小板减少以及中性粒细胞减少，DM4最常见的相关不良反应为眼部不良反应，卡利卡霉素会导致血小板减少和肝功能不全，SN-38(伊立替康活性代谢物）早期研究常报告中性粒细胞减少。3 .连接子：连接子本身并不驱动不良反应，但其在血液循环中的稳定性对有效载荷释放不良反应有相当大的影响，决定了后者的不良反应是靶点特异性的（杀伤肿瘤细胞）还是广泛的（损伤正常细胞）。4 .偶联过程：ADC偶联过程决定了实际药物抗体比（drug-to-antibodyratio,DAR）相对于理论值的差异。ADC药物是由不同DAR值ADC组成的混合物，同一药物中的DAR分布宽泛，会增加药物不良反应，降低治疗效果。因此，DAR的均一性是ADC设计的重要参数。T-DXd和戈沙妥珠单抗具有较为独特的设计，DAR分别达到8和7.6,同质性增强，拓宽治疗指数。三、ADC不良反应的表现、监测、管理和建议ADC不良反应的表现、监测、管理和建议将分为特殊关注和常见不良反应两类，按照器官系统总结目前已获得乳腺癌适应证以及在研ADC的血液学与非血液学不良反应分级标准见表3,发生机制、发生率见表4,临床特点、监测管理以及相应的剂量调整方案见表5o（一）需要特殊关注的不良反应1 .肺不良反应I1.D即弥漫性肺实质疾病，是一组由各种原因导致肺部炎症和（或）纤维化的异质性疾病，实际的发病顺序包括一系列的炎症和纤维化。I1.D不仅破坏间质床，还改变实质(肺泡、肺泡管和细支气管)，并发症包括缺氧恶化、心血管疾病、肺高压及感染。药物诱导为I1.D的已知病因之一。抗HER-2ADC引起的肺损伤具体作用机制尚不明确，一部分可能与其有效载荷相关，例如动物模型显示，T-DXd导致肺损伤的病理生理机制可能与不依赖于靶点的肺泡巨噬细胞摄取T-DXd有关。(1)临床特点：I1.D最常报告的症状为逐渐出现呼吸困难，但有时咳嗽为唯一主诉。胸膜炎性胸痛、咯血比较罕见。患者可以完全无症状，但伴影像学异常。双肺底湿啰音为典型体征，但不一定每次查体时都能发现典型体征。全血细胞检查可提示嗜酸性粒细胞增多；X线检查最常见的特征为网状阴影，也可见结节状或混合状。高分辨率CT(high-reso1.utioncomputedtomography,HRCT)典型改变主要累及胸膜下和基底膜，表现为网状、蜂窝状伴或不伴牵拉性支气管扩张。在抗HER-2的ADC中，T-DXd的I1.D相关死亡率最高(1.7%2.2%),其他HER-2ADC(包括T-DM1、Trastuzumabduocarmazine在内)I1.D相关死亡率为0.1%0.6%oDESTINY-BreastOI研究显示，任何等级I1.D至I1.D的发生中位时间为193d,大多数I1.D发生于T-DXd治疗后的第1年(随访20.5和11.1个月时，任何级别I1.D发生率分别为15.2%和13.6%,5级I1.D发生率分别为2.7%和2.2%）o首个全球头对头I1.1.期研究DESTINY-BreastOS研究中，T-DXd组与T-DM1组I1.D发生率分别为10.5%（12级I1.D发生率为9.7%,无45级I1.D发生）和1.9%（均为12级I1.D）。由于该研究入组患者接受T-DXd治疗线较早（二线），因而I1.D结果相对于DESTINY-BreastOI研究（中位治疗线数为六线）有所改善；另外的积极因素可能为该研究遵循了最新指南，在T-DXd相关I1.D或非感染性肺炎的监测、诊断与管理方面更有前瞻性。与非亚裔患者比较，T-DXd治疗的亚裔乳腺癌或实体瘤患者发生任何级别I1.D的潜在风险升高，但23级I1.D风险相当。其他相关的潜在风险因素推测为基线期氧饱和度、中重度肾功能不全、合并肺部病变等。（2）监测管理：药物诱导的I1.D或非感染性肺炎为排除性诊断。检查方法包括全血细胞计数和放射影像学检查，HRCT的敏感性更高。若病史与辅助检查仍无法明确诊断，可采用支气管肺泡灌洗镜等侵入性检查。肺活检应根据患者个体化需求而定。全面的肺功能检测和血氧测定有助于预后判断和疾病监测（图1）。疑似ADC相关的I1.D或非感染性肺炎"1级(无症状)2级(症状性)(I)ADe剂量调整'T-DM1.永久性终止治疗:T DXd: 停止治疗至恢复至O级， 28 d恢复维持原剂量继续治 疗，28 d恢复需降低1个 剂量水平治疗：(2) 27 d内监测症状与 血氧饱和度，随后12周 内或根据临床指征进行影 像学随访；(3)考虑开始系统性类固 醉治疗，直至缓解，随后 46周内逐渐减量, ：(4)若恶化，遵循2级处 理意见(I)ADC剂量调整ZT-DM1.和 T-DXd:永久性终止治疗立即开始系统性类固醇治 疗云Md,直至临床或CT完全 缓解，随后在46周内逐渐减 fi,:(3)密切监测症状：(4)根据临床指征复杳影像学： (5)若5 d内恶化或无改善，增 加类固醇剂量或改为静脉用二 电新考虑额外辅助检杳以判断 有无其他病因，根据临床指征 加强临床护理(1)ADC 剂 止治疗： (2)需住f (3)立即53 d,继以 完全缓解 (4)根据I1. (5)低氧F (6)长期E 疗：(7)若3- 检查以判E 免疫抑制i注：ADC：抗体药物偶联物；I1.D:间质性肺疾病；HRCT:高分辨率CT；CBCzIf1.T-nXdTmuhmnukUEVtmun.M拓为前¼1击M廨加消或甘仙相华侏标京心/jD'建议有肺疾病既往史的患者谨慎使用T-DXd或T-DM1o若开始治疗，需密切关注肺部病变的征象，以早期发现和避免重度I1.D或非感染性肺炎。建议每46周监测并及时评估体征和新发或恶化的呼吸道症状。治疗期间，一旦疑诊I1.D或非感染性肺炎，应暂停治疗并考虑立即使用皮质类固醇治疗。确诊后，应根据I1.D或非感染性肺炎严重程度来调整剂量（表5）。2 .血小板减少T-DM1导致血小板减少的机制尚无定论。推测T-DM1可能通过两种机制引起血小板减少，即经由FCY受体介导或非FCY受体途径。T-DM1与FCY受体I1.A结合后，驱动内化以及后续的偶联物降解与DM1.释放，进而影响血小板前驱细胞的增殖与分化。上述结合、内化以及降解过程为瞬时性的，这也解释了T-DM1治疗时观察到的血小板减少的一过性与可逆性特点。非FCY受体途径为T-DM1可能通过胞饮作用进入巨核细胞，随后DM1.抑制巨核细胞分化，破坏血小板形成。（1）临床特点：血小板减少为接受T-DM1治疗患者中最常见的药物不良反应，其发生率及严重程度在亚裔患者中更高。T-DM1治疗期间，血小板减少是减量甚至停药的首要原因。接受T-DM1治疗的患者血小板计数通常在第8天降至最低值，在下一次计划给药前恢复至O1级。模型显示，化疗诱导的血小板减少预测因子为高铁蛋白（女性200ng/mI,男性300ng/m1.）、低估算肾小球滤过率V60m1./（min1.73m2）和低体质指数（V23kgm2）oT-DM1治疗期间出现的23级血小板减少很少引起23级出血。临床上，化疗诱导的血小板减少严重程度与出血风险之间的相关性尚不明确，出血风险取决于血小板下降幅度、最低计数的持续时间以及其他参与因素。根据种族与血小板计数构建的多变量预测模型，出血风险最高亚组为亚裔且血小板计数为（IOO220）×1091.,最低亚组为非亚裔且血小板计数300X1091.T-DM1治疗1年内23级血小板减少概率为40%（亚裔组）和2%（非亚裔组）。（2）监测管理：建议在每次给药之前监测血小板计数。对于出现血小板减少和正在接受抗凝治疗的患者，应予以密切监测。同时进行患者教育，避免出血。绝大多数血小板减少可以在治疗暂停、减量或终止后恢复。必要时应给予对症支持治疗（图2）,包括处理任何其他潜在的血小板减少原因，如控制感染或凝血障碍等；有指征时（如血小板计数WIOXIO9/1.时）输注血小板以及采取促血小板生成治疗，治疗包括：a.血小板减少22级时给予重组人白介素71（recombinanthumaninterIeukin-11,rhI1.-11）;b.在血小板减少2级时给予重组人血小板生成素(recombinanthumanthrombopoietin,rhTPO);c.血小板生成素受体激动剂(thrombopoietinreceptoragonist,TPo-RA),用于rhTPO或rhI1.T1未能在下次T-DM1.治疗前将血小板计数恢复到WI级的情况下。注：ADC：抗体药物偶联物;T-DMI:恩美曲妥珠单抗；T-DXd：TrastuzumabrhTPO：重组人血小板生成素；TPo:血小板生成素；TPO-RA：血小板生成素殳患者如因血小板减少需延迟2次给药,应考虑降低1个剂量水平再继续治疗;若患者在2.4mg/kg剂量水平下仍有减量需求,则考虑终止治疗；。包括rhI1.-110,'1.,或在进行颅脑手术时要求血小板计数200x1()91.,或在其他侵入性搦到(50100)x1()91.,根据患者对血小板输注的敏感度调整监测频率；az常J会诊,必要时给予针对性检查如骨髓穿刺、TP()抗体、血小板抗体检测等，明确图2ADC治疗相关血小板减少的常规对症&临床实践中，rhI1.-11推荐剂量为2550gkg,皮下注射，1次d,连续用药710d,直至血小板计数恢复正常，或较用药前升高50X109/1.。治疗过程中应密切关注并及时处理相关的不良反应，如过敏或超敏反应、房性心律失常和晕厥，以及更常见的水肿和液体潴留等。MTPO推荐剂量为300U/(kgd),1次/d,连续用药14d,直至血小板计数恢复正常，或较用药前升高50X109/1.。使用过程中监测血常规,每周2次，特殊情况下隔日1次。在接受T-DM1治疗后出现的罕见重度持续性血小板减少(23级且持续时间超过90d)的患者中，绝大部分接受了rhTPO治疗，故使用rhTPO时应注意持续性血小板减少状况。TPO-RA属于第二代血小板生成生长因子，在持续血小板减少时使用，且不能代替血小板输注；推荐剂量为罗米司亭23gkg每周，或艾曲泊帕5075mgd,治疗直至血小板计数恢复正常。3 .眼部不良反应ADC用于肿瘤治疗时报告的眼科不良事件种类繁多，不良反应机制和发病机制尚不明确，靶向与靶外效应都可能参与。已报告眼科不良事件的ADC绝大多数以美坦辛类为有效载荷，而未报告此类事件的ADC多以MMAE为有效载荷。另外，HER-2表达于角膜上皮，在促进角膜缘干细胞增殖和上皮伤口愈合中发挥重要作用，因此，对HER-2的抑制可能导致角膜和眼表不良反应。(1)临床特点：有限的数据显示，眼部不良反应通常发生于22个治疗周期后，累及眼表，包括角膜炎、干眼症、角膜小囊或沉积物、结膜炎等。患者最常见症状为视力模糊,其次为视力下降和复视。TraSt1.1.ZUmabdUOCarmaZine治疗的患者中眼部不良事件为停药的主要原因(10%20.8%),包括干眼症、结膜炎和角膜炎，发生率最高接近40%。T-DM1和T-DXd研究也有干眼症的报告，发生率分别为4%和11%,T-DM1相关结膜炎发生率也在4%。(2)监测管理：裂隙灯检查为诊断与评估的常规手段。1级不良事件可应用无防腐剂的人工泪液，同时继续原剂量治疗；23级不良事件需暂停治疗，可使用自体血清滴眼液,缓解后降级1个剂量水平继续治疗；4级应终止治疗。应避免使用类固醇类药物治疗。当症状恶化或出现2级以上不良事件时，应请眼科会诊。(二)常见不良反应1. 中性粒细胞减少化疗药物诱导中性粒细胞减少的机制与直接抑制骨髓前体细胞以及免疫介导相关。ADC含有化疗药物成分，因此均可引起中性粒细胞减少，以戈沙妥珠单抗最为明显。戈沙妥珠单抗有效载荷为伊立替康活性代谢物SN-38o严重中性粒细胞减少是伊立替康治疗常见的剂量限制不良反应之一，UGT1A1多态性是一个主要风险因素。中性粒细胞减少的持续时间与长期系统性SN-38暴露显著相关，而SN-38经由UGT1A1代谢，UGT1A1低活性导致SN-38血浆清除率降低，故进一步诱导重度中性粒细胞减少。(1)临床特点：戈沙妥珠单抗治疗期间患者可能发生重度甚至危及生命的中性粒细胞减少。任何级别、23级中性粒细胞减少至首次发生的中位时间分别为19和17d,持续中位时间分别为8.5和8doUGT1.A1.*28等位基因纯合子(*28*28)与UGTIA1.酶活性降低有关，纯合子个体发生中性粒细胞减少以及中性粒细胞减少伴发热的风险增加。UGT1A1*28等位基因纯合子亚组中，34级中性粒细胞减少发生率为67%,而UGTIA1.*28等位基因杂合子、野生型等位基因纯合子亚组中均为46%o(2)监测管理：粒细胞集落刺激因子(granu1.ocytecoIony-stimuIatingfactor,G-CSF)为治疗中性粒细胞减少的常规用药。中性粒细胞减少伴发热或存在重复性感染的患者必须立即开始抗感染治疗。根据患者风险程度选择经验性抗生素治疗，高危患者应进行抗真菌预防。接受戈沙妥珠单抗的患者可考虑G-CSF作为二级预防治疗。对于已知UGTIA1.酶活性下降的患者，或出现提示UGT1A1酶活性下降的证据，如急性早发或异常严重的不良反应，应密切监测，必要时暂停或停止治疗。UGT1A1基因检测已被提出用于降低高危UGTIA1.基因型患者发生不良反应的风险，以及通过增加剂量来最大化在低危UGT1A1基因型患者中的有效性，但临床上仍存在实践障碍。针对含伊立替康治疗的肿瘤患者，基于UGTIA1.基因型的标准化剂量管理策略(如高危患者起始剂量降低)仍缺乏国际共识，美国国立综合癌症网络、欧洲肿瘤内科学会以及日本癌症学会尚未确立相应的临床指南。另外,UGTIAI*28*28在中国肿瘤患者中的检出率仅为2.1%。目前UGTIA1.基因多态性检测尚未纳入临床常规检测。2. 贫血化疗药物通过直接破坏包括红细胞前体细胞合成在内的造血功能而诱导贫血。红细胞计数下降常出现在中性粒细胞减少和血小板减少之后，因为白细胞和血小板寿命更短，而二者的减少可间接促进贫血的发生。(1)临床特点：与戈沙妥珠单抗治疗的患者发生中性粒细胞减少的特点一致，UGT1A1*28等位基因纯合子个体贫血风险增加，34级贫血发生率为25%,而UGTIAI*28等位基因杂合子、野生型等位基因纯合子亚组中34级贫血发生率分别为10%和11%。(2)监测管理：对于贫血患者，应根据临床症状、恶性肿瘤病程、治疗反应、共病状态或潜在病因以及患者意愿来衡量输血的获益与风险，以选择恰当的对症支持治疗，必要时给予促红细胞生成药物或红细胞输注等。戈沙妥珠单抗治疗时，急性早发或异常严重的不良反应均提示UGTIA1.酶活性降低的可能，这类患者应密切监测全血细胞计数。3. 心脏不良反应1.VEF是衡量左室收缩功能的核心指标。临床上通常使用基于美国心脏病学会的简单分类，即高动力：1.VEF>70%;正常：1.VEF为50%70%;轻度异常：1.VEF为40%49%;中度异常：1.VEF为30%39%;重度异常：1.VEF<30%o乳腺癌患者接受抗HER-2或抗血管生成治疗时，心血管不良反应源于线粒体和蛋白质功能障碍和细胞收缩性破坏所致的可逆性心脏损伤。曲妥珠单抗阻断HER-2受体二聚化过程中引发了多重信号级联，可导致心肌细胞损伤，其中线粒体功能障碍和细胞能量代谢改变为诱发心肌病的主要驱动因素。文献报道的曲妥珠单抗不良反应很大程度上与意环类药物有关，与葱环类药物联合或短时间内序贯使用时，曲妥珠单抗使意环类药物的心脏不良反应增强。(1)临床特点：心脏不良反应一般临床表现包括因呼吸困难或劳累而导致运动耐量下降以及体液潴留，如下肢或腹部肿胀、躺平困难、体重增加等，也可能无症状或伴其他心脏或非心脏症状。T-DM1和T-DXd研究报道的心脏不良反应发生率不高。T-DXd报告了2例(0.9%)无症状性1.VEF降低，无心衰事件；T-DM1相关的1.VEF降低发生率V2%,有严重心衰事件，无死亡患者。真实世界曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性早期乳腺癌患者中，心衰发生率为2.8%,至心衰发生的中位时间为5.7个月。(2)监测管理：1.VEF降低是曲妥珠单抗的一个已知风险，分别列在T-DM1说明书的黑框警告以及T-DXd说明书的警告和注意事项中。开始治疗前应进行常规心脏功能检查，并在治疗期间每3个月复查1.VEFo非侵入性定量评估手段还包括超声心动图、磁共振成像、CT、多门控探测扫描以及门控心肌灌注显像。1.VEF基线值较低的患者须在仔细评估获益风险后再决定是否给予治疗。1.VEF降低与预后不良有关，其治疗方法取决于病因。1.VEF降低的最佳管理模式为跨专业多学科合作，包括心血管科医师、营养师和药剂师等。4. 肝胆系统不良反应靶向治疗引起肝不良反应的一般机制包括mAb偶联的细胞毒性药物直接传递至肝细胞；代谢为毒性中间产物和促炎性、内质网应激以及促凋亡相关基因异常表达；免疫细胞过度活化以及免疫细胞调节抑制。就T-DM1而言，肝不良反应经由HER-2依赖性路径以及细胞骨架相关蛋白(cytoskeIeton-associatedprotein5,CKAP5)依赖性路径。HER-2路径介导的肝细胞损伤通过促炎性细胞因子TNF-而进一步增强，而CKAP5路径涉及DM1在肝细胞表面与CKAP5特异性结合，引起细胞膜受损、钙离子内流以及微管网络失调等。(1)临床特点：Meta分析显示，T-DM1治疗与谷氨酸氮基转移酶(aIanineaminotransferase,A1.T)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartatea1.anineaminotransferase,AST)升高风险增加有关，此外，还包括胆红素实验室指标升高。T-DM1说明书黑框警告提示，接受T-DM1治疗的患者中出现过肝不良反应、肝功能衰竭及死亡患者。(2)监测管理：在开始T-DM1治疗以及每次给药之前应监测肝功能，并警惕患者是否存在门脉高压的临床症状和(或)CT是否显示肝硬化样病变。T-DM1治疗的患者中已观察到肝脏结节再生性增生的患者，这种罕见病变仅可通过组织病理学确诊。当出现门脉高压临床症状和(或)CT显示肝硬化样改变，但转氨酶正常且无其他肝硬化征象时，所有患者均应考虑肝脏结节再生性增生的可能性。对于早期与晚期乳腺癌患者，T-DM1剂量调整方案有所不同(表5);早期或晚期乳腺癌患者若出现任何级别的肝脏结节再生性增生，均应终止T-DM1治疗。晚期乳腺癌患者若出现药物诱导肝损伤血清A1.T或AST>3X正常范围上限(upperIimitsofnorma1.,U1.N)且伴随总胆红素>2XU1.N,在排除了其他病因的情况下，应永久性终止治疗。5. 消化道不良反应胃肠道黏膜的高增殖指数使其特别容易受到化疗不良反应的影响。靶向治疗独立诱导一系列胃肠道不良反应，当与传统化疗药物合用时，可增强后者诱导的不良反应。胃肠道HER-2受体的主要功能是参与维护黏膜层的完整性，而曲妥珠单抗能够与其发生交叉反应，因此导致不良反应。伊立替康治疗期间早发型腹泻(用药后6h内)与胆碱能反应相关，迟发型腹泻(用药后超过24h)归于再生的SN-38在肠黏膜内的累积。(1)临床特点：恶心、呕吐和腹泻等消化系统不良反应在戈沙妥珠单抗治疗的患者中较为常见和严重。戈沙妥珠单抗相关的任何等级腹泻至发生与持续的中位时间分别为14.O和8.Od,23级腹泻分别为15和6d。T-DXd和T-DM1也有胃肠道不良反应报告，严重程度相对较轻。(2)监测管理：戈沙妥珠单抗说明书黑框警告提示严重腹泻的可能性，应监测并根据需要给予液体和电解质。开始治疗前推荐预先使用止吐剂。若无禁忌证，可以使用阿托品对任何严重程度的早发型腹泻进行预处理和控制。在出现迟发型腹泻时，应评估感染原因，若未发现其他诱因，立即使用洛哌丁胺，首次使用剂量为4mg,以后每次腹泻发作使用2mg,每天最多使用剂量为16mgo腹泻缓解12h后停用洛哌丁胺。对于腹泻不缓解的患者，如前述洛哌丁胺4mg+2mg,每2h给予1次；24h若无好转，改用奥曲肽100150mg,3次/d。重度腹泻应考虑住院。6. 神经系统不良反应以MMAE为有效载荷的ADC容易诱导周围神经病变，原因在于周围神经对ADC的非特异性摄取和MMAE的释放，弓I起对微管依赖性轴突运输的抑制，从而导致神经退行性变等。T-DM1相关周围神经病变的机制可能为DM1.诱导的轴突退化。（1）临床特点：周围神经病变包括周围神经细胞和纤维病变，临床表现及其严重程度与广泛的病理变化有关，可累及运动、感觉和自主神经纤维。周围神经病变并不都是可逆的，常见的症状包括麻木（感觉迟钝）和感觉异常，还可伴有疼痛、虚弱和深部肌腱反射的丧失。有研究显示，周围神经病变症状多在第3周期出现。维迪西妥单抗以MMAE为有效载荷，在乳腺癌、尿路上皮癌和胃癌研究中均报告了高发生率的神经不良反应，以感觉迟钝最为突出（在乳腺癌和尿路上皮癌中所有级别约为60%）o戈沙妥珠单抗以SN-38为有效载荷，相关的神经不良反应均为12级。（2）监测管理：目前尚缺乏有效的药物来预防或治疗化疗引起的神经病变，度洛西汀为唯一有循证依据用于痛性周围神经病变的药物，但疗效有限。基于临床经验，地塞米松预处理可能有助于减少神经病变的发生。制定治疗决策时,应衡量预期的获益/风险比。ADC治疗引起的周围神经病变处理可参考化疗引起的周围神经病变管理指南，对于无法耐受的神经病变和（或）功能损害，可考虑剂量延迟、减量、转换方案或终止ADC治疗。7. 肌肉骨骼不良反应T-DM1和戈沙妥组单抗均报告了不同类别与程度的骨骼肌肉疼痛、关节痛等，目前报告均为12级，无需特殊处理。若出现罕见的重症情况，可进行剂量调整和对症支持治疗。8. 输液反应T-DM1输液相关反应发生率为1.4%1.6%,T-DXd为2.6%o输液反应常表现为潮红、寒战、发热、呼吸困难、低血压、喘息、支气管痉挛以及心动过速等。应密切关注患者是否发生输液反应，尤其在第1次输注时。T-DM1和T-DXd首次输注时长应90min；若耐受良好，后续输注时长可30mino戈沙妥珠单抗首次输注时长应3h;若耐受良好，后续可保持在12h。戈沙妥珠单抗输注期间以及结束后至少30FT1.in应观察患者症状或体征。若出现输液反应，应减缓输液速度或暂停输液；若出现重度甚至危及生命的输液反应，应永久性停止治疗。戈沙妥珠单抗每次输注前可预先使用退热药物、H1.和H2受体阻断剂，有输液反应既往史的患者可使用糖皮质激素。另夕卜，可采取两联（如地塞米松联合5-HT3受体拮抗剂或NK1.受体拮抗剂）或三联（在两联基础上，第3种药物可根据指征来选择）预处理方案。已知对ADC任一药物成分发生过严重输液相关反应或超敏反应的患者，不应使用此药。四、ADC剂量方案与调整策略批准的ADC推荐起始剂量以及减量梯度见表5o针对特殊关注的不良反应或不良事件的剂量调整方案请见相应章节。鉴于眼科不良反应主要发生于在研药物Trastuzumabduocarmazine治疗的患者，T-DM1和T-DXd研究中报告的严重程度相对较低，目前尚缺乏基于药物处方或指南的剂量调整建议。对于常见不良反应，通用的调整策略为：(1) 1级大多无需特殊处理；(2) 2级需暂停给药直至不良反应恢复至1级，之后按原剂量给药或降低1个剂量水平(若恢复时间3周)继续治疗；(3) 34级不良反应需暂停给药直至不良反应恢复至W1.级，之后降低1个剂量水平继续治疗；若3周内仍不恢复，应考虑终止治疗。以上为当前已批准ADC剂量调整的大致原则，临床实践中请务必遵照各个药物最新版本说明书进行减量或终止治疗。五、总结ADC为肿瘤治疗药物中研发进展迅速的类别之一。目前超过100种ADC处于研发的不同阶段，同时数百个临床研究正在进行。ADC通常耐受良好，但也存在一些可预测的不良反应，以及需要仔细处理的医学问题，应做到早期发现、精准评估、及时干预。此夕卜，各个ADC具有不同的安全性特征，分别有需要特别关注的不良反应，如T-DM1相关的血小板减少，T-DXd相关的I1.D,戈沙妥珠单抗相关的中性粒细胞减少与腹泻等。生物技术日新月异的发展促进了细胞毒素和连接子的优化选择，新一代ADC的有效性大大增强，但风险/获益比依然是临床决策时必须衡量的因素。临床医师需全面了解不同ADC的安全性及其管理措施，为患者选择最合适的治疗方案。