《人尿源蛋白粗品生产质量管理指南》.docx

CBPIA中国生化制药工业协会标准ChinaBiochemicalPharmaceuticalTndustryAssociationStandardT/CBPIA00062023人尿源蛋白粗品生产质量管理指南（征求意见稿）发布ISSUed：2023-xx-xx实施Implemented：2023-xx-xx中国生化制药工业协会发布IssuedbyChinaBiochemicalPharmaceuticalIndustryAssociation目录I前言111范围12规范引用文件13术语和定义24一般要求35质量管理56组织机构和人员107生产场地及设施设备128采购控制和物料管理169人尿源蛋白粗品生产管理1810质量控制22H顾客管理和售后服务24附录A26尿源蛋白粗品生产用人尿液及尿液吸附物26附录B34人尿源蛋白粗品质量标准34参考文献38本指南按照GB/TLl2020标准化工作导则第1部分：标准化文件的结构和起草规则的规定起草。本指南适用于人尿源蛋白粗品生产管理、质量保证及控制、追溯管理等活动。药品上市许可持有人或原料药登记人对人尿源蛋白类制剂及其原料药从起始物料获取、中间体生产到原料药生产等工艺链质量控制可以参照本指南执行。值得注意的是，如涉及人尿源蛋白粗品生产过程变更的，应当按照现行法规和变更技术指南要求执行，不得依据本指南改变已批准的注册或登记工艺。本标准由中国生化制药工业协会提出并归口管理。本指南起草单位：中国生化制药工业协会、*本指南主要起草人（按拼音姓氏排序）：1范围本指南规定了人尿源蛋白粗品生产过程、质量管理和控制及追溯管理的一般要求。药品上市许可持有人（以下简称MAH）或原料药登记人对人尿源蛋白类制剂及其原料药从起始物料获取、工艺中间体生产到原料药生产等工艺链质量控制可以参照本指南执行。本指南中所称产品是指人尿源蛋白粗品及上下游工艺链涉及的工艺中间体、原料药和制剂成品。但本指南并不适用于人尿源蛋白制剂成品及原料药。2规范引用文件下列文件对于本指南的应用是必不可少的。凡是标注日期的引用文件，仅标注日期的版本适用于本指南。凡是不标注日期的引用文件，其最新版本适用于本指南。 中国药品生产质量管理规范（2010版）及其生化药品附录 ICHQ7原料药GMP指南 中华人民共和国药典（2020年版）及其三部生物制品通则生物制品病毒安全性控制要求ICH5A（R2）来源于人或动物细胞系生产技术产品的病毒安全评价 GB/T50457医药工业洁净厂房设计标准 GB/T1.1-2020标准化工作导则3术语和定义下列术语和定义适用于本指南。3.1 起始物料在本指南中是指用于生产人尿源蛋白粗品的新鲜人尿液。3.2 人尿液在本指南中是指用于生产人尿源蛋白粗品所用的自健康人群在规定时间内收集的新鲜尿液，包括孕妇尿，绝经期妇女尿和男性尿等，并符合相应的质量标准。3.3 多人份尿液又称混合人尿液。即汇集混合的用于批人尿源蛋白粗品生产的多人份尿液。汇集方式应当将孕妇尿、绝经期妇女尿和成年男性尿分别汇集或根据工艺需要将不同来源尿液进行混合以生产不同制剂产品。3.4 工艺中间体本指南工艺中间体是指其在成为交付的人尿源蛋白粗品前需进一步地分离、纯化等处理的生产过程中间产物。例如：尿浓缩吸附物。3.5 人尿源蛋白粗品本指南所指人尿源蛋白粗品是生产人尿源蛋白原料药的起始物料，需经进一步的分离、纯化、病毒去除或灭活等原料药生产工艺的处理才能成为人尿源蛋白原料药。3.6 过程控制在本指南中指生产过程中为监测、必要时调节工艺和/或保证工艺中间体、人尿源蛋白粗品符合预定的可接受标准或规范而进行的检查、检验以及对生产工艺过程中工艺参数的控制。3.7 批在本指南中指经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的人尿源蛋白粗品。在连续生产的情况下,批可指生产的一个具体部分，由一个固定量或一个固定的时间间隔内所生产的量来确定。3.8 供尿人群本指南中的供尿人群是指能提供符合可接受标准的、供生产人尿源蛋白粗品的新鲜人尿液的人群。该人群的身体健康状况应符合一定的条件，可以用经临床检验等方式确认人员未被乙肝、丙肝、艾滋病、梅毒等病原微生物感染作为可接受标准的指标，或经尿源属地流行病学监测数据证实该人群提供的新鲜人尿液中所引入的病原微生物载量可满足产品病毒灭活/去除工艺控制需要。4一般要求4.1 由于人尿源蛋白粗品生产过程的复杂性，人尿源蛋白粗品生产企业（以下简称企业）及其供应链参与企业/机构应当建立和维护质量管理体系并使其文件化，以保证人尿源蛋白粗品的安全性、有效性和质量可控性，并确保人尿源蛋白粗品起始物料及生产全过程的可追溯性。4.2 企业应当自觉接受MAH或下游生产企业的质量审核。MAH或下游生产企业应当根据药品法律法规的规定，对所持有的人尿源蛋白类制剂生产所用的起始物料生产企业质量管理体系进行定期审核。当企业和MAH为不同法律实体时，本指南所提及的MAH的活动或职责通过质量审核、商业合同及质量协议等进行实施。企业一般应当与供应链参与企业签订质量协议或作为商业合同的一部分，并明确各自的质量管理职责。4.3 企业应当按照ICHQ7原料药GMP原则，逐步增强GMP实施程度，即从人尿液进入生产过程到中间体分离、纯化等后续工艺步骤逐步增加GMP控制，并保证人员、厂房、设施与设备和生产过程控制符合要求。4.4 企业应当制订起始物料、生产用辅料和包装材料的质量标准和检测方法，并定期进行供应商质量审核。4.5 并非所有生产步骤或生产场地都必须完全遵守药品GMP规范。例如：人尿液收集或吸附。但MAH应采取适当的GMP措施确保当人尿源蛋白粗品生产的起始物料、中间体来源于不同供应商时满足相同的标准，并确保工艺中间体工艺链控制能力与后续原料药或制剂质量风险控制能力相匹配，且具有可追溯性；但是起始物料、工艺中间体供应商可以有适当的灵活性以确保人尿源蛋白粗品能够持续供应。4.6 企业可根据签订的质量协议要求对人尿源蛋白粗品生产场地进行登记管理，以保证对相应工艺链涉及的关键生产步骤或生产场地进行必要的质量控制。5质量管理5.1 企业建立质量管理体系时，应配备足够的人员及满足产品质量控制要求的厂房、设施和设备，涵盖人尿源蛋白粗品的新鲜人尿液收集、吸附等工艺中间体和粗品生产过程所有生产场地以及工艺链关键质量特性(CQA)和关键工艺参数(CPP),并保证所出厂放行产品的可追溯性。5.2 企业应制订人尿源蛋白粗品工艺规程和标准操作规程,并根据实际经验在不同工艺中间体阶段进行适当控制，以保证能稳定生产出符合后续工艺质量控制要求的人尿源蛋白原料药和制剂产品。5.3 企业应设立一个独立于生产管理系统的质量管理部门，或指定质量管理人员负责质量管理体系建立，履行质量保证和质量控制的职责，组织企业人员参与所有与质量有关的活动。5.4 为保证质量管理体系的实施，产品实现过程中应当考虑对资源的具体要求，包括法规要求、工艺设计与开发、下游企业要求或标准、物料采购、厂房设施和设备、生产过程控制、产品放行、储运条件等，以持续对生产工艺和质量进行改进。鼓励采用信息化手段如实记录生产、检验过程中形成的所有数据，确保产品工艺链持续符合质量要求。5.5 质量风险管理5.5.1 企业质量风险管理(QRM)应作为质量管理体系的一部分。有效的质量风险管理应当通过质量管理体系、药品GMP规范、质量控制、ICHQ9(RI)指导原则提供的风险管理工具等综合性方法识别和控制潜在的风险。例如：基于供尿人群健康状况和尿源属地流行病学监测数据制订人尿液病原微生物控制策略;混合人尿液病原微生物应当在后续的去除/灭活病毒的生产工艺中有效去除。人尿源蛋白粗品工艺控制取决于不同加工处理阶段的风险，并保证工艺链不同阶段工艺信息可追溯。5.5.2 在人尿源蛋白产品全生命周期内，人尿源蛋白粗品应当符合满足其预定用途所要求的质量标准，企业应基于风险利益平衡防止由于安全性、有效性、质量可控性等方面给患者造成的风险。例如：基于风险确定人尿源蛋白粗品的关键质量特性(CQA)和关键工艺参数(CPP),制定相应的人尿源蛋白粗品质量标准和生产工艺，确保其生产过程中工艺中间体或人尿源蛋白粗品质量能满足MAH或下游企业工艺控制的需要；从人、机、料、环、法、测等方面评估相应生产步骤可能出现的风险并制定过程控制措施，减少生产过程中的污染和交叉污染，防止由于人尿液存放时间过长、温度过高，导致微生物滋生从而破坏目标蛋白的结构；应当有防止混淆和差错的措施，保证不同来源或者不同用途的人尿液及工艺中间体不发生混淆。5.5.3对工艺质量问题、偏差或变更等基于科学知识和生产工艺经验等进行风险评估，采取的风险控制措施应当与风险级别相匹配并文件化；基于风险对人尿源蛋白粗品工艺链完整的生产过程涉及的所有生产步骤或生产场地进行监控。5.6质量保证质量保证是企业质量管理体系的一部分，包含与产品工艺阶段相匹配的GMP有关要素。质量保证系统应当充分文件化并可指导产品工艺链涉及的生产场地和岗位，以确保生产过程可控和产品质量稳定。5.6.1产品质量回顾分析应当每年进行一次人尿源蛋白粗品质量回顾分析并文件化,通过质量趋势分析数据确认产品现有工艺的稳定性和质量标准的适用性。产品质量回顾分析包括： 起始物料的质量； 关键工艺控制； 质量控制和质量监测数据/结果； 影响关键质量属性（CQA）的所有变更； 相关设施设备的确认状态； 质量协议和委托合同；所有重大偏差或超标（OOS）、非一致性以及执行的纠正预防措施（CAPA）；质量审核和外部检查结果及纠正预防措施（CAPA）；质量投诉及产品退货、召回及调查。适用时，应对人尿液来源、采集场地及方式、设施设备（包括安全、环保所用设施设备）、供尿人群健康状况及尿源属地流行病学调查等监测信息进行回顾分析。5.6.2变更管理企业应当在质量管理体系下，参照国家药品法律法规、规范、标准和GMP建立变更控制系统，对可能影响人尿源蛋白粗品质量、工艺中间体生产和质量控制的变更进行管理，例如：人尿液来源、吸附材料、采集加工生产场地、厂房和设备、生产工艺、质量标准等。企业应当制订变更管理规程并有完整记录。对所有影响产品质量的变更进行评估和管理，最终由企业质量管理部门或质量管理人员审核批准。对可能影响人尿源蛋白原料药或制剂质量的已确认的生产过程变更（CMC）等应当及时通知现有MAH或下游生产企业。企业建立变更控制系统或等同有效的系统，包括变更管理计戈IJ、风险评估、变更批准实施、变更清单及沟通交流程序等内容，评估生产工艺、生产设备、生产场地等关键变更对人尿源蛋白粗品、工艺中间体稳定性、有效期或复验期的影响，并有研究、验证数据充分证明变更的可行性和科学性。5.6.3偏差管理企业应当在质量管理体系下，建立偏差管理系统。对产品生产操作中发生的与工艺规程及其他质量控制标准不相符的事件进行记录和调查，并评估相关质量事件对人尿源蛋白粗品质量的影响。企业应当制订偏差管理规程并有完整记录。对偏差进行评估和管理，涵盖与MAH或下游生产企业的沟通程序。偏差需经企业质量管理部门或质量管理人员审核批准，对可能或潜在对产品质量有影响的偏差，需考虑是否需要对产品进行额外的检测以及对产品质量稳定性影响的评估。同时，通知与该批次产品相关的MAH或下游生产企业。企业应对偏差或不相符的事件处理结果在适当的时间间隔进行数据追踪和趋势分析，以利于工艺改进并采取有效的纠正预防措施。5.7质量管理文件企业质量管理部门或质量管理人员应该制订满足产品质量保证及质量控制的文件体系，包括人尿源清单、生产场地主文件、质量标准、工艺规程、操作规程、放行管理规程以及记录等文件，所有与质量有关的文件应当由质量管理负责人批准。5.7.1 与本指南有关的关键活动均应当有记录，以保证产品生产、质量控制、质量保证等活动可追溯。记录应当及时填写,内容真实，字迹清晰、易读，不易删去。如存在电子数据的情况下，应当遵循相应法律法规的要求。5.7.2 记录应当保持清洁，不得撕毁和涂改。记录填写的任何更改都应当签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨。记录如需重新誉写，则原有记录不得销毁，应当作为重新誉写记录的附件保存。5.7.3 每批人尿源蛋白粗品应当有批记录，包括批生产记录、批检验记录、产品放行审核记录等与本批粗品有关的记录。5.7.4 人尿源蛋白粗品批记录应当由质量管理部门或质量管理人员负责管理，至少保存至人尿源蛋白粗品效期后5年。质量标准、工艺规程、操作规程、变更等其他重要文件应当长期保存。6组织机构和人员6.1 企业应当设置与产品生产质量管理相适应的组织机构，配备足够数量并具有适当资质（含培训、学历或实践经验）的管理和操作人员，并以文件形式明确规定质量、生产、物料、工程设备、储运等人员岗位职责。所有人员应当明确并理解岗位职责,并熟悉与其职责相关的要求。6.2 企业的关键人员至少应当包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人。6.2.1 生产管理负责人主要职责 确保产品按照经批准的工艺规程、质量控制要求等生产加工、储运并有记录，以保证产品质量。 确保严格执行与生产操作相关的各种操作规程。 确保厂房和设备的维护保养，以保持其良好的运行状态。 确保生产相关人员经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。6.2.2质量管理负责人主要职责 批准产品工艺规程及批记录、质量标准、取样方法、检验方法和其他质量管理的操作规程。 确保完成所有必要的检验，包括起始物料、工艺中间体和产品等，并对批记录进行审核。 审核和批准所有与质量有关的偏差、变更、投诉、产品质量回顾分析等，确保影响产品的关键因素均进行了风险控制或已采取了相应的纠正和预防措施；配合MAH和下游生产企业完成年度回顾报告并提供相关数据。 监督厂房和设备的维护，以保持其良好的运行状态。 确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训并根据实际需要调整培训内容。6.3 员工培训企业应当指定部门或专人负责培训管理工作，并建立培训方案或计划，培训记录应当予以保存。凡与产品生产、质量有关的所有人员（包括清洁、维护保养人员）都应当接受上岗前培训和继续培训I,培训的内容应当针对具体生产品种并与岗位的要求相适应，例如：法律法规、专业知识、卫生和微生物学基础知识及安全防护要求等。6.4 员工卫生要求所有人员都应当接受人员卫生操作规程的培训I,包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容，最大限度地降低人员对产品生产造成污染、以及生产对劳动者造成伤害的风险。生产区、仓储区、质量控制区等应当禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟等非生产用物品。6.5 人员健康要求生产人员及与生产有关的管理人员应当建立职工健康档案，至少每年进行一次健康检查。凡体表有伤口、患有传染病或其他可能污染产品的疾病人员，不得从事直接接触产品的生产活动。7生产场地及设施设备7.1 生产场地所处的环境不应对物料和产品造成污染并满足安全、环保的相关要求。应便于原材料的运输，并有经许可的污水排放渠道和途径。7.2 厂区环境应整洁，地面、路面及运输等不应对产品生产过程造成污染。行政区、生活及辅助区等布局应合理，并不得互相妨碍。7.3 厂房应有适当的照明、温度控制和通风设施，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。应配备有效的防虫防鼠措施，并评估其有效性。7.4 人尿液接收应有专用区域，并与生产操作区域分开。加工处理不同种类人尿液应当采用专用生产设备。7.5 若使用收集设备进行尿液在线吸附，需建立设备安装施工标准操作规程，明确安装的基本要求，并按照标准操作规程进行施工改造及设备安装，使其满足生产工艺需求。7.6 生产区要求7.6.1 生产区和贮存区应有足够的空间，确保有序地存放设备、物料和产品。生产区的墙壁、地面、天棚应当平整光滑、无裂缝。7.6.2 生产区应设有满足工器具和设备清洗或消毒的区域，其操作对生产过程和产品不会造成污染。7.6.3 排水设施的设计应能最大程度降低污染的风险，应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置和防止异味溢出的水封装置。应当尽可能避免明沟排水，不可避免时，明沟宜浅，并应方便清洁或消毒。7.7 仓储区要求7.7.1 仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。应当能够满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。冷藏或冷冻设施应建立预防突发事件的措施，避免物料及产品质量受到影响。7.7.2 仓储区应有足够的空间，确保有序存放各类物料和产品。仓储区内不同质量状态物料或产品应当隔离存放，并有醒目的标识。固体物料和液体物料应分开存放。如果采用其他方法替代物理隔离，则该方法应当具有同等的安全性。易燃、易爆和易制毒化学品存放应符合相关管理规定。7.7.3 物料接收、发放和发运区域应当能够保护物料和产品免受外界气候环境影响。接收区的布局和设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前，可对外包装进行必要的清洁。7.8 质量控制区要求7.8.1 实验室的设计应与生产区分开，并确保其适用于预定的用途，能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品接收、留样和必要的稳定性考察，以及记录的保存。必要时，应当设置专门的仪器室，使精密仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。7.9 设施设备7.9.1 生产设备的设计、制作或选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，与产品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，设备材质、清洗剂及润滑剂等不得与产品发生化学反应、吸附产品或向产品中释放物质，并便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒。应当制定并保存设备采购、安装的文件和记录。7.9.2 人尿液收集所用的塑料桶（袋）、尿液运输桶（罐）、加工过程使用的塑料桶等容器，以及吸附物（滤饼）包装袋的材质均应符合食品级要求，内表面应光滑，不得释放有害物质。793生产使用工器具、管道、阀门和容器具，包括取样器具应光洁、耐腐蚀、易清洗或消毒，并根据产品特性和过程控制要求进行有效的清洁或消毒处理。7.9.4 应制订设备使用、清洁、维护和保养操作规程并保存相应的记录。设备应当在规定的参数范围内使用。应当按照规定的操作规程清洁生产设备，包括清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法等。设备的维护或维修不得影响产品质量。7.9.5 生产设备及主要固定管道应有明显的状态标识，标明设备编号、内容物（如名称、批号）、管道流向；没有内容物的应当标明清洁状态（如已清洁或待清洁）。7.9.6 应当具备满足物料与产品存储条件的仓储设施和设备，冷藏或冷冻设施应经过适当的温度确认。应具备满足人尿液或人尿液吸附物运输要求的设施和容器。7.9.7 应建立操作规程对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器等进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。所有经校准的设备或仪器应当有明显的标识，标明其校准有效期。7.10 生产用水生产用水至少采用生活饮用水，并符合GB5749生活饮用水卫生标准。如采用水处理系统，其产水水质应能满足产品生产及企业标准要求，水处理设备的运行不得超出其设计能力。水系统储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；管道的设计和安装应当避免死角和盲管。8采购控制和物料管理8.1 为确保人尿源蛋白粗品供应链的规范性，企业应基于质量风险管理原则建立有效的追溯系统和控制措施，并通过签订质量协议明确供应链中各参与方的质量职责,确保物料正确接收、贮存、发放、使用和发运,防止污染、交叉污染、混淆和差错。8.2 尿液收集管理要求8.2.1 应当建立供尿人群健康状况监测、尿液来源与收集审核管理规程。定期监测、分析供尿人群流行病学数据，并及时制订应急处理措施。8.2.2 人尿液收集应当来自符合要求的供尿人群，对患有传染性疾病的人员尿液不得进行收集。8.2.3 应当制订人尿液收集管理规程，内容至少包括收集方法、质量标准及注意事项、包装要求、储存温度与时限、运输方式等要求。8.2.4 应制订人尿源蛋白粗品生产中多人份尿液或混合人尿液汇集管理规程，基于风险管理原则建立混合人尿液的质量控制标准。混合人尿液的质量控制规程至少包括:收集场地、尿液数量、性状、pH、电导率等。鼓励建立病原微生物的检测项目并实行动态管理。严禁使用变质尿液进行汇集、混合和加工生产。8.2.5 如直接在人尿液收集场地进行加工（例如：人尿液吸附）处理，应当按照本指南的要求建立人尿液吸附等加工处理后工艺中间体质量控制规程，质量控制规程的内容至少包括收集场地，混合人尿液批号或物料编号、感官指标及吸附加工生产过程记录等。8.2.6 汇集的人尿液或人尿液吸附物等加工的工艺中间体，应当采取专用运输工具、适宜的包装方式，在规定储存条件下进行运输，并建立运输记录和温度控制记录。不同人尿液，如：绝经妇女尿、男性尿、孕妇尿包装标签应当有明显的区分标识；应当根据人尿液、人尿液吸附物等工艺中间体实时稳定性数据，进行运输路线确认，以控制运输温度、运输时间及储存时间。人尿液、人尿液吸附物等工艺中间体的包装贮存容器如重复使用，应建立适宜的清洁规程以防止污染和变质。8.2.7企业应当建立人尿液、人尿液吸附浓等工艺中间体追溯管理系统，并保证质量管理信息记录真实、完整和可追溯。8.3 辅料及包材管理要求8.3.1 生产用辅料,如吸附剂、调节剂等,应当根据物料储存条件分区放置;辅料及包材应按照制订的质量标准经确认合格后方可用于生产;超过效期的辅料不得使用。8.3.2 原材料、中间品贮存和运输期间的包装材料或容器不应对产品质量产生影响，与其直接接触的包装材料应至少符合食品包装材料要求。8.4 企业应当制订物料供应商质量审核管理规程，必要时应对供应商进行现场质量审核。物料供应商的审核、批准及变更应由质量管理部门进行，应建立供应商管理档案。8.5 物料验收管理企业无论是自行生产还是外购的第三方物料，均应建立物料验收记录。验收记录至少包括物料来源、名称、批号（或编号）、生产企业（生产场地）名称及地址等。9人尿源蛋白粗品生产管理9.1 由于人尿源蛋白粗品的起始物料来源于不同收尿点的混合人尿液或工艺中间体，企业应当考虑在使用不同来源的起始物料或工艺中间体时采用相应的初期生产步骤或生产工艺，并在相关质量属性方面证明这种不同来源的起始物料经企业的生产过程可始终如一地获得类似的人尿源蛋白粗品。9.2 证明人尿源蛋白粗品相似性而进行的必要研究，一般由企业配合MAH或下游生产企业进行。其内容可以考虑以下因素:9.2.1 根据混合人尿液或中间体的复杂性及下游产品的质量需求，确定混合人尿液和人尿源蛋白粗品的质量标准。9.2.2 对比通过不同生产工艺生产的不同来源的中间体的质量；如果无法确定处于工艺中间体阶段物料的关键质量属性，可以在生产工艺后续阶段或产品上对其质量属性进行检测。9.2.3 对于不同生产工艺的不同来源的中间体质量差别，企业应当对额外的纯化或者提取步骤、工艺条件、中间体、物料和设备等列表并进行解释。9.2.4 通过不同生产工艺得到的中间体的质量是否可以接受,企业应当通过MAH或其它下游生产企业对用于生产的人尿源蛋白类产品进行生产工艺验证和确认，如最初的加工步骤或使用不同工艺的中间体可以得到质量等同的原料药，则在人尿源蛋白产品生产中使用不同生产工艺得到的中间体是可以接受的。MAH或其它下游生产企业可以在人尿源蛋白类产品质量（如产品均匀性）以及制剂产品的安全性和有效性方面研究并予以证明，或开展一些测试以检查来自不同生产过程的中间体对制剂产品的影响。9.3 如人尿源蛋白粗品生产过程中涉及病毒去除/灭活工艺,应满足药品生产质量管理规范（2010年修订）生化药品附录中“病毒去除/灭活及验证”的相关要求。9.4 人尿源蛋白粗品应当按照批准的工艺规程和操作规程进行生产和记录，以确保产品达到预期的质量标准。9.5 应采取有效措施避免不同特定人群尿液在采集、汇集、转运、接收及存放过程中的混淆、差错、污染9.6 应对人尿源蛋白粗品进行批号或编号管理，并建立批生产包装记录。以确保生产过程的可追溯性。批次划分应确保同一批次产品质量均一性；应当明确批号编制规则和生产日期的确定规则，每批产品均应当编制唯一的批号；如系多个亚批混合一个批次，应对混合工艺进行验证，混合批次的生产日期应为混合前所有批次中最早生产批次的生产日期，不得以产品包装日期或发运日期作为生产日期。9.7 每批产品应当检查产量和收率，确保收率符合设定的限度，如有偏差必须查明原因，确认无潜在质量风险后方可进行产品放行。9.8 应当根据稳定性试验或验证数据规定工艺中间体进行下一步操作前的存储条件和最长存储时间。同时根据物料及工艺中间体特性及贮存条件规定不同生产阶段的生产时限。9.9 不建议向人尿液中加入防腐剂等外来化学物质。不可避免时，防腐剂用量应当经过验证，并不得对后续产品的质量产生不良影响。9.10 应制定清洁操作规程，确保在生产的每一阶段结束后,在规定时限内对设备和容器进行清洁。更换生产批次应当进行清场或消毒。9.11 生产开始前应检查设备和工作场所没有与本批产品生产无关的物料与文件。设备、容器和工器具等处于已清洁及待用状态。9.12 生产期间使用的所有物料的容器及主要设备、必要的操作室应当贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应当标明生产工序。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区分被标识物的状态。9.13 生产中产生的副产品或废料应当及时退出清理出生产区域，防止污染生产环境及设备。9.14 用于不同工艺步骤分离纯化的设施设备应当专用。同一装置不得应用于生产的不同阶段。应当建立分离纯化设施设备预防维护计划。9.15 返工和重新加工9.15.1 返工：不符合质量标准的工艺中间体或人尿源蛋白粗品可重复既定生产工艺中的步骤,进行吸附、分离、纯化等处理；多数批次都要进行的返工，应当作为一个工艺步骤列入常规的生产工艺中；除已列入常规生产工艺中的返工外，应当对返工进行评估，确保工艺中间体或人尿源蛋白粗品的质量未受到延长工艺时间和生成副产物的不利影响。经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成，仍可按正常工艺继续操作，不属于返工。9.15.2 重新加工：应当对重新加工的批次进行评估、检验及必要的稳定性考察，并有完整的文件和记录，证明重新加工后的产品与原工艺生产的产品质量相同。应当按照经验证的操作规程进行重新加工。可采用同步验证的方式确定重新加工的操作规程和预期结果。常规检验方法不足以说明重新加工批次特性的，还应当采用其他的方法。”9.16 生产所用的溶剂如回收使用的，应当制订溶剂回收操作规程及与其用途相适应的质量标准。回收后的溶剂应当专用，不得对产品质量和安全性产生不利影响。9.17 应建立包装操作规程，规定降低混淆、差错、污染和交叉污染风险的措施。包装前应检查包材领用正确无误。产品分装、封口后应及时贴签。包装结束后应检查包装是否完整、标签信息是否正确。9.18 应尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差，应当按照偏差处理操作规程执行。10质量控制10.1 应当根据粗品关键质量属性，以及对人尿源蛋白粗品工艺理解的积累和风险评估原则，制订相应质量控制策略和技术要求，以确保产品批间一致性和稳定性。10.2 质量控制是企业质量管理体系一部分。人尿源蛋白粗品质量控制应该涵盖产品工艺链，应从起始物料、工艺中间体到人尿源蛋白粗品生产关键控制点制订相应的质量标准或控制策略。例如，保证人尿源的可追溯性，收集合格供尿者的尿液，制订措施防止来源于不同人群尿液混杂；采用适宜技术对人尿液的病原微生物进行监测，重视全生产链的污染物控制和病毒安全性控制,防止生物负荷的过载和有害微生物污染；应有效保障活性物质（目标尿源蛋白）不被破坏，提高产品质量。本指南附录提供的质量控制技术要求只是示例并不代表全部技术要求，仅供借鉴和参考。企业可根据不同人群尿源的蛋白类产品以及不同工艺阶段，依据风险评估结果增减质量控制技术要求中的项目或变更分析方法，但建立新的分析方法时应进行方法学验证。有关尿源蛋白粗品生产用人尿液及技术要求示例见附录A,人尿源蛋白粗品质量控制技术要求示例见附录Bo10.3 人尿源蛋白粗品根据注册批准的工艺可以作为目标人尿源蛋白类产品（如尿促性素、绒促性素、尿激酶）的主要原料。由于人尿源蛋白粗品的不同人尿源类型及工艺中间体复杂性、质量控制可变性等特点，制订质量控制技术时考虑以下几个方面。10.3.1 起始物料或工艺中间体可能来源于不同生产企业，并可能会采用不同的生产工艺来制备获得，粗品生产企业或下游人尿源蛋白原料药生产企业应当对不同生产工艺获得的中间体或人尿源蛋白粗品进行等价性评估，确定关键质量特性和关键工艺参数。10.3.2 由于人尿液来源及工艺中间体的质量控制复杂性，对其特征和质量可接受标准的判定需要结合理化和病原微生物检测方法，包括检测体系控制、生产工艺的监测和过程控制。10.3.3 从不同供尿人群尿液质量控制开始，特别是不同工艺中间体生产工艺可有一定的灵活性，允许不同工艺中间体或人尿源蛋白粗品存在，并可以在低目标人尿源蛋白产品生产中使用，例如，吸附剂结合人尿源蛋白、部分纯化的人尿源蛋白粗品等。10.4 人尿源蛋白粗品检测系统文件化可以包括以下信息：10.4.1 检测系统（指标、质控品等）、设备和试剂试液描述。10.4.2 实验原理描述。如采用新技术应用与现检测系统检测结果比较或验证，以保证检测系统准确和稳定。10.4.3 质量标准的描述和检测规程。10.4.4 取样计划、程序、样品处理及检测程序。10.4.5 检测结果和（或）结果转化的解释。10.4.6 在人尿源蛋白粗品质量未经判定并符合相关质量控制技术要求之前，不得放行。10.5 企业质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品特性和生产规模相适应，制订起始物料、工艺中间体和产品的检验操作规程并保证检测数据真实性、可靠性。11顾客管理和售后服务11.1 企业应当制订产品追溯管理和发运管理规程，采取适当措施保证粗品在发运过程中质量不会受到影响，保证运输过程控制记录和数据可追溯。11.2 产品可采用二维码等通用技术追溯每批产品的销售情况。发运管理记录应当至少包括产品名称、规格、批号、数量、收货单位和地址、联系人和联系方式、发货日期、运输方式等。企业发运管理记录应当能够追溯至每批产品的销售情况，并可以为及时全部召回提供数据支持。发运管理记录应当至少保存至产品有效期后一年。11.3 企业应当制订产品召回管理规程，确保不合格产品能够及时召回。对已召回的产品应当有标识，并有适当的物理或电子隔断控制措施防止混淆。11.4 企业应当建立顾客投诉规程，规定投诉登记、评价、调查和处理程序。所有投诉都应当登记与审核。与产品质量缺陷有关的投诉，应当详细记录投诉的日期、时间、产品批号、数量、投诉内容、投诉调查和处理等，并定期回顾分析投诉记录，必要时采取适当的预防纠正措施。11.5 企业应当建立顾客满意度评价系统，收集和分析来自顾客的有关产品与服务的信息反馈，致力于MAH或下游原料药生产企业所关心的合理需求，共同持续提高粗品质量及其质量控制水平。建立顾客管理档案，内容至少应包括顾客的资质、质量协议等。建立顾客满意度调查制度，收集和分析来自顾客的有关产品与服务的信息反馈，不断改进、提高产品的质量及控制能力。建立与顾客变更管理沟通管理规程。对经营资质变更、关键人员变更等管理性变更，人尿源蛋白粗品工艺变更、关键物料变更、关键设备变更、人尿液采集和加工生产场地变更等可能影响粗品安全性、有效性、质量可控性时，应当提前告知顾客并符合人尿源蛋白原料药关联变更要求后批准实施。承诺愿意接受顾客、官方或第三方延伸检查，对检查中发现的缺陷问题应当积极配合顾客整改。附录A尿源蛋白粗品生产用人尿液及尿液吸附物1.范围本标准适用于人尿源蛋白粗品生产用起始物料，即供尿人群的尿液，包括单人份尿液和多人份尿液，以及供尿人群的尿液吸附物。2 .术语和定义2.1 单人份尿液单一供尿者在规定时间内按本指南要求收集的尿液。2.2 多人份尿液多个单人份尿液混合的尿液或尿液池。2.3 尿源浓缩吸附物在规定时间内在收尿现场多人份尿液经适宜吸附介质现场或在线浓缩吸附操作后的物质。2.4 孕妇尿供尿者末次月经后40天至生育前符合要求的孕期妇女的供尿者。2.5 绝经期妇女尿供尿者年龄在闭经一年后至85岁符合要求的绝经妇女的供尿者。2.6 男性尿供尿者在收尿现场提供尿液的符合要求的男性。2.7 疫区疾病预防控制机构根据流行病学调查情况，划定并公布的传染病爆发、流行的区域。3 .技术要求3.1 供尿者（人群）要求供尿者（包括孕妇尿供尿者、绝经期妇女尿供尿者和男性尿供尿者等）应当来自于非疫区的固定健康人群，经定期体检或其它健康管理方式，确认无感染乙肝等传染性疾病。凡是符合筛选条件的供尿者，列入合格供尿者名单，鼓励与供尿者签订尿液捐献协议，或与供尿者所在单位签订质量协议（内容包括对供尿者健康管理要求、特殊不能供尿的条件、以及集体健康异常的沟通等）。体检内容包括但不限于：个人基本信息、全身状态的体格检查信息、实验室检查信息（临床血液学与血生化检测、尿液检测、肝肾功能检测结果等），以及免疫学检测信息（以排除供尿者感染乙肝病毒、丙肝病毒、艾滋病毒、梅毒等传染性疾病）等。尿液收集期间，收集区域一旦划定为疫区，应立即停止收集该区域供尿者的尿液。3.2 人尿液及尿液吸附物的收集3.2.1 单人份和多人份尿液的收集3.2.1.1 收集时间的要求尿液收集时间应不超过24小时，气温较高时（一般指夜间平均气温超过20C）,应缩短尿液收集时间。并应保证尿液在常温下6小时内完成吸附浓缩等初加工，或按注册的生产工艺完成吸附操作。建议尽可能缩短加工时间，以保证尿液的新鲜度。六月中旬至九月中旬一般不建议收集尿液。3.2.1.2 收集容器要求尿液收集容器应专用，材质至少符合食品包装材料要求。应制定收集容器清洁规程，每天使用后按规定清洁干净，并定期消毒，或者套用一次性食品级塑料袋。3.2.1.3 收集过程要求收集尿液人员根据供尿者名单至收集地点收取尿液。收集尿液人员对供尿者进行首次收集时应进行健康问询，再次确认是否符合上述3.1供尿者要求，否则停止收集。并同时告知供尿者,一旦身体状况不符合上述3.1供尿者要求,应自动停止捐献尿液。收集尿液人员收集前，先检查收集容器是否符合3.2.1.2要求，不符合的不予收集。再按3.3.1的要求检查尿液的感官指标和测试尿液的PH值，多人份尿液的收集鼓励加测电导率。将检查符合规定的尿液收集至收集容器中，不符合规定的不予收集。3.2.1.4 收集尿液人员的管理1）收集尿液人员应每年体检一次，体检合格方可从事尿液收集工作。在收集过程中