2023年前列腺癌药物治疗进展.docx

2023年前列腺癌药物治疗进展阵厉奋发，笃行不怠。在过去的一年里，中国前列腺癌专家与全球同道，致力于攻克蓝颜杀手前列腺癌，为患者提供更加优效、更加方便、更加可及的创新治疗方案，并取得了一系列的重要研究成果。在此辞旧迎新之际，肿瘤瞭望特邀复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授，回顾2023年前列腺癌药物治疗领域的研究进展，一起展望前列腺癌临床实践的变化，并以更多创新治疗方案惠及中国前列腺癌患者,助力健康中国2030伟大蓝图的实现。2023年前列腺癌药物治疗领域有哪些重要研究进展？前列腺癌是威胁男性健康的最常见恶性肿瘤之一。近年来，众多新型内分泌治疗（NHTXPARP抑制剂（PARPi）靶向治疗、177LUPSMA核素治疗以及PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗等新型药物的出现，极大地改善了患者的预后。在过去的2023年，前列腺癌的全程管理中，依然有许多可圈可点的药物治疗研究。首先，在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）领域，联合治疗已经成为mCRPC一线治疗的主题曲涌现了众多以NHT÷ADT为基础的新型联合治疗方案。在ADT+NHT+PARPi方面，2023年开局的ASCO-GU大会上，就集中报道了3项11I期临床研究的数据更新，包括：我们已经非常熟悉的PROpeI研究报道了OS结果，在ITT人群中，阿比特龙+奥拉帕利组未能相较对照组显著改善0S(42.1vs.34.7个月;HR0.81,P=0.0544),但在HRRm(HR0.66)和BRCAm(HR0.29)人群中有看到死亡风险的大幅度降低：TALAPR0-2研究则报道了在总体人群(未经HRR选择的mCRPC)中，他拉嗖帕利+恩扎卢胺可显著改善rPFS(NRvs.21.9个月;HR0.69,P<0.001),而且HRRm(HR0.46,P<0.001HRR-/未知(HR0.70,P=0.004)以及HRR-(HR0.66,P=0.009)等不同亚组患者均有获益;MAGNiTUDE研究则报道了尼拉帕利+阿比特龙用于HRRm患者(16.7vs.13.7个月;HR0.76zP=0.0280)和BRCAm患者(19.5vs.10.9个月;HR0.55,P=0.0007)的一线治疗,都显示有rPFS改善，但没有OS获益(OSHR分别为1.01和0.88%总体上zNHT+PARPi用于mCRPC一线治疗的几项研究均有显著的rPFS改善，而且大多不受HRRm和BRCAm等生物标志物的限制；在后续治疗越来越丰富的情况下，要获得OS阳性结果非常不容易，但可以看到PROpeI研究在HRRm和BRCAm人群中OS获益。(2)在ADT+NHT+免疫治疗方面，2023年ESMO大会报道了大家期待已久的In期KEYNOTE-641研究，但整体为阴性结果,帕博利珠单抗十恩扎卢胺并不能较安慰剂组显著改善rPFS(10.4vs.9.0个月;HR0.98,P=0.41)和OS(24.7vs.27.3个月;HR1.04,P=0.66),未来可能需要进一步筛选出联合免疫治疗的优势获益人群。（3）在ADT+NHT+核素疗法方面，2023年ESMO大会报道的m期PSMAfore研究，入组经过NHT失败的mCRPC患者（包括去势敏感阶段或去势抵抗阶段的NHT失败,也就是包含mCRPC一线或二线治疗患者）,比较了选择177Lu-PSMA-617还是换用另一种NHT的差异，结果显示177LU-PSMA-617组的rPFS优于NHT（12.02vs.5.59个月;HR0.43X然而,联合治疗是当前研究的主流治疗策略，我们在同期报道的11期ENZA-p研究也看到了ADT+恩扎卢胺+177LU-PSMA-617用于mCRPC一线治疗的优势MPSA-PFS显著优于ADT+恩扎卢胺13.0vs.7.8个月;HR0.43,P=0.00001）,未来值得进一步扩大研究验证。接下来，我们分享转移性去势敏感性前列腺癌（mHSPC）的重要研究进展。强化治疗是近年来mHSPC领域的探讨热点，比如ARASENSxPEACE-1等11I期研究已经证实了三联疗法（NHT+ADT+化疗）的生存获益，今年各个肿瘤学大会上继续报道了这些研究的亚组分析，显示一致的获益趋势。与此同时,还出现了"四联疗法（NHT+ADT+化疗+放疗）以及NHT+免疫治疗等新的强化治疗策略。（1）关于四联疗法，主要是2023年ASCO报道的PEACE-1研究，在标准治疗（ADT+化疗）基础上联合阿比特龙和放疗的四联疗法用于低瘤负荷的mHSPC患者中,可显著降低50%的进展风限rPFSHR0.50）,获益幅度甚至大于三联"疗法（rPFSHR0.76）；尽管OS并没有显著改善（OSHR0.98在安全性方面，总体上增加放疗并没有增加毒副作用，相反放疗可以显著减少严重泌尿系统事件(如导尿、双J管、造瘦、TUPR等)，这表明在标准治疗基础上联合放疗应该是可行的，有助于延长疾病控制和改善生活质量。(2)关于ADT+NHT+免疫治疗，2023年ESMO报道的11I期KEYNOTE-991研究结果，帕博利珠单抗+恩扎卢胺并不能显著改善rPFS(NRvs.NR;HRI.2,P=0.95)和OS(NRVS.NR;HRl.16),该研究与mCRPC领域的KEYNOTE-641研究一样是阴性结果，未来仍需要对免疫联合治疗的优势获益人群进行筛选,或者找到能够转变前列腺癌免疫冷肿瘤的策略。最后，我们来分享一下局限期或者非转移性前列腺癌领域的研究进展。随着NHT在晚期前列腺癌领域取得巨大成功,越来越多的研究将NHT向前拓展，或者应用其他的新型治疗。(1)在nmCRPC领域，目前已经有几款NHT获批相关适应证。核素疗法在mCRPC获得成功后,也开始向nmCRPC领域拓展。2023年ASCO-GU大会报道的J591,是一种被镭-177(177LU,脚线)或锢-111(111In,Y射线)标记的抗PSMA抗体，这项2期研究显示有不错的抗肿瘤活性。(2)在局限期前列腺癌领域,2023年ASCO-GU报道的11期FORMULA-509研究，对根治术后的高危或生化复发患者，给予挽救性放疗(SRT)+ADT÷比卡鲁胺或SRT÷ADT+NHR阿比特龙或阿帕鲁胺),结果显示NHT组PFS(HR0.71,P=0.06)和MFS(HRO.57,P=O.05)没有显著改善,但在PSA>0.5ngdL的患者中，PFS(HR0.50zP=0.03)和MFS(HR0.32,P=0.01)有显著改善。2023年AUA报道并发表在新英格兰医学杂志(TheNewEnglandJournalofMedicine)的In期EMBARK研究,则对生化复发高危患者给予恩扎卢胺+ADT或ADT单药、恩扎卢胺单药治疗，中位随访5年数据显示恩扎卢胺÷ADT治疗组的MFS事件风险显著降彳氐58%(NRvs.NR;HR0.42,P<0.0001早期治疗的时机有很多，包括术前新辅助，术后辅助治疗，以及挽救治疗阶段，而且内分泌治疗方案和疗程均没有标准，未来需要进行更多的大样本研究探索。复旦肿瘤泌尿外科是亚太前列腺学会(APPS)候任主席单位，一直致力于提升亚太前列腺癌患者的诊疗水平。能否介绍一下您和团队在2023年的重要研究成果和学术工作？随着经济水平的发展和人口老龄化的加速，我国乃至亚太多数地区的前列腺癌发病率快速增长但患者的5年生存率却滞后于欧美发达国家。因此，我们长期以来致力于探索中国乃至亚太前列腺癌患者的精准诊疗策略，过去一年在国际期刊发表了以下的主要研究成果：2023年3月发表于分子癌症(MolecularCancerJF=37.3)的文章，综述了环状RNAs(CircRNA)的特性和功能，尤其是CirCRNA对前歹I腺癌等泌尿系肿瘤增殖、转移、凋亡、代谢和耐药性的影响；2023年7月，团队研究再度登上国家综合癌症网络杂志XJournaloftheNationalComprehensiveCancerNetworkzIF=13.4),证实转移性前列腺癌预后存在人种差异，在控制已知的混杂因素后，亚裔患者预后明显优于欧美患者。因此，针对亚洲人群的个体化治疗刻不容缓；2023年8月发表于亚洲男科学(AsianJournalOfAndroIogy)的研究,采用皮下脂肪指数(SATIl内脏脂肪指数(VATI骨骼肌指数(SMI)以及血清脂肪细胞因子等指标，分析接受多西他赛治疗mCRPC患者的生存差异。与此同时，我们带着复旦肿瘤团队所取得的原创研究和创新技术，在国内外的学术会议上进行分享交流：今年，我们团队有两项研究(HC-1119-04、ANGELA研究)入选ASCO大会壁报交流；CHART研究在去年登顶柳叶刀-肿瘤学(LanCetOncology)后，今年ESMO大会报道了PSA动力学的事后分析；今年6月成功举办2023浦江前列腺癌高峰论坛，同时举办2023年前列腺癌精准影像与治疗亚太学习班,这也是亚太学习班首次由中国的医学团队主办;成立上海市泌尿肿瘤研究所机器人手术创新中心，全球机器人手术协会(SRS)主席、美国中佛罗里达大学机器人外科主任ViPUlR.Patel教授发来祝贺，并盛赞基于精准机器人手术体系的升级版前列腺癌根治术复肿技法2.0版，接受保神经根治术的患者比例超90%o2023年前列腺癌创新药物治疗方面有哪些重要进展?除了前面所介绍的NHLPARPi、免疫治疗、核素治疗已进入II期或11I期研究阶段，2023年仍有不少新型靶点药物在初步临床试验中崭露头角。例如：1.AE001是新一代雄激素合成抑制剂具有CYP17A1和CYP11B2双重抑制作用，相较于上一代药物阿比特龙，LAE001可以减轻原发性醛固酮"症状，2023年ESMO报道LAEO01联合AKT抑制剂Afuresertib用于mCRPC显示了积极的抗肿瘤活性，有2/12例患者达到PR,中位rPFS为7.9个月。PSMA可广泛表达于前列腺癌细胞，目前已经有多种靶向于PSMA的核素疗法。2023年ASCOGU大会还报道了其他核素标记的PSMA抗体,例如被锢-111标记的新型核素治疗1111n-J519用于mCRPC治疗的18个月MFS率达76%。除了核素疗法以外PSMA也被作为抗体偶联药物ADC的靶点°ARX517是由人源化抗PSMA单抗与AS269（一种强效微管抑制剂）连接而成的新型ADC,目前正在开展1/2期临床试验。我们知道ADC在尿路上皮癌等领域已经取得重要突破，期待前列腺癌领域也有ADC进入临床实践。需要强调的是，创新药物不仅包括新靶点药物，也应包括"新剂型、新给药方式的药物。2023年我国在新剂型药物研发方面也取得巨大突破。众所周知，雄激素剥夺疗法（ADT）是前列腺癌的基础治疗策略，贯穿治疗全程。大多数患者需要接受长疗程ADT,所以我们非常关注患者的治疗体验和耐受性。近年来，国家非常鼓励制药企业以患者为中心的新药研发，能够为患者提供更加便捷、高效的治疗方案。2023年，很高兴看到了有新的GnRHa药物上市，这说明国内的研发技术陆续在剂型和安全性上有了更好的突破，在几十年来较为稳定的ADT治疗药物中进行改良和升级，为患者增添了更多的治疗选择。值得中国医生和患者欣喜的是，百拓维已经于2023年6月获批上市，并已进入2024年1月1日开始执行的最新版国家医保目录。这意味着戈舍瑞林微球制剂将以更优的价格，惠及更多前列腺癌症患者，并提升患者的治疗体验和依从性，践行以患者为中心的新药研发策略，以及推进健康中国的建设。