2024人工关节假体周围感染.docx

2024人工关节假体周围感染人工关节置换术后假体周围感染(Periprostheticjointinfection,PJI)直以来都是关节重建领域最棘手最热门的话题。回顾2023年，同样有大量有价值的研究聚焦于PJI的预防、诊断和治疗。本文将提炼出过去1年中最有价值的PJI相关研究并参考发表于JBJS的What'sNewinMusculoskeletalInfectionn-,就PJI的多个方面包括患者预防改善措施、创新治疗、病原菌特点、心理影响、重点基础研究等，进行全面盘点，分析各个研究的重要贡献，以便更好的让国内各位同道及时获得PJI诊治的最新信息，激发出更多有意义的想法。1、初次关节置换和翻修病例数量的增长ShichmanI等人根据美国国家医疗保险和医疗补助服务中心数据，估算模拟出2040至2060初次关节置换数量增长模型,结果提示预计在2020年后的每个5年期间,全髓关节置换术(THA)和全膝关节置换术(TKA)的增长率分别为28.84%和24.28%o至2040年，THA的数量预计将达到719364例，TKA的数量预计将达到1222988例。到2060年,THA的数量预计将达到1982099例,TKA的数量预计将达到2917959例。根据2019年的总手术量统计，他们的模型预测到2040年THA的手术数量将增加176%,到2060年将增加659%TKA的预计增长率预计将在2040年达到139%,到2060年将达到469%o该团队还运用该模型预测全髓关节翻修术rTHAs的年增长率为1.77%,全膝关节翻修术（rTKAs）为4.67%o至（J2040年，预计rTHAs将达到43514例，rTKAs将达至Ij115147例。到2060年,预计rTHAs将达到61764例，rTKAs将达到286740例2。伴随着如此快速增长的初次及翻修病例，PJI的患者数量势必锐增,整个医疗领域都将面临史无前例的巨大挑战。2、Rn的预防PJI的预防主要包括患者因素和手术因素，一套能够真正降低术后PJI发生率的预防策略比任何治疗方式都更加重要。在手术方面5h0hatN等人3回顾了31331例初次置换病例其中8659例在关闭切口前用稀释碘伏冲洗，22672例用无菌生理盐水冲洗。主要终点是符合2018年国际感染共识会议制定的PJI诊断标准的患者，随访时间至少为1年。结果总共有340名患者（1.09%）发展为PJIo稀释碘伏灌洗与较低的PJI发生率相关联,为2.34倍（0.6%vs1.3%通过多元回归分析，稀释碘伏仍然与PJI发生率的降低显著相关。另一项系统性回顾和meta分析纳入了7项临床研究以评估术区用稀释碘伏和稀释碘伏联合万古霉素粉末在降低术后PJI发生率的效果，结果提示在7项研究中的5项中，万古霉素粉末与碘伏冲洗的组合在急性和高危骰关节和膝关节置换手术患者中可以显著降低PJI风险，且副作用较轻或无严重不良事件和再入院4。另一项双盲设计的RCT研究对比了单纯局部撒万古霉素和传统静脉滴注抗生素的方式预防术后PJI的效果,所有患者在皮肤切口后60分钟内接受了标准的术前静脉抗生素（头泡嗖琳/万古霉素）治疗。在治疗组患者术区撒入1克的万古霉素粉末，这些患者术后不接受静脉抗生素治疗，而对照组患者接受标准的术后静脉抗生素治疗。结果与对照组相比，治疗组诊断为PJIs的患者比例显著高于对照组，因此试验在1年后停止。提示单纯局部术区撒入万古霉素粉末并不是降彳氐术后PJI的推荐方案5。在患者因素方面，术前鼻腔去病原菌定植化一直饱受争议。RohrerF等人6最近发表了目前随访时间最长样本量最大的相关研究。根据鼻拭子筛查结果，患者被分为金黄色葡萄球菌携带者组和非携带者组。然后，根据随机原则将两组分为干预组和对照组。在金黄色葡萄球菌组中，干预措施包括术前5天每日氯己定淋浴和每日两次莫匹罗星鼻膏涂抹。在非携带者中，仅规定氯己定淋浴。在2年内，携带者组和非携带者组均未发现PJIo因此，术前鼻腔去病原菌定植化似乎并不能降彳氐术后PJI的发生率。此外，肥胖一直是公认的可改善的PJI风险因素，因此减重手术成为了许多需要接受人工关节置换的肥胖患者的选择之一。但最近研究指出，与BMI较高的匹配队列相比,接受减肥手术的患者在TKA后PJI的再手术率更高7。其实体重只是一个表面的指标，更重要的是患者的营养状态，要知道有超过60%的肥胖患者实际上是营养不良的。此外，另一项前瞻性研究纳入超2000例初次TKA患者,实验组包括在手术前晚使用含氯己定的纱布进行皮肤准备的患者。这些患者与前四年TKA手术但没有进行这一步的回顾性队列作为对照组进行比较。在实验组中有7例（0.6%）PJI病例，而对照组中确诊为16例（1.5%）,两组之间存在显著差异8。3、PJl的诊断PJI的精准诊断一直是研究的热点，从关节液标记物，病原菌鉴定，到手术时机的判断在去年都有新的发现。今年2月发表的一项研究中纳入了98名接受PJI及无菌性松动的翻修患者。评价补体C9免疫染色在PJI诊断中的价值及病原微生物的关联性。结果显示，C9是一种非常好的PJI检测生物标志物，灵敏度为89%,特异性为75%,AUC为0.84,C9染色有助于减少PJI假阳性诊断的数量。本研究没有观察到C9染色与PJI的病原体的相关性9。另一项研究评价了PJI患者关节液中中性粒细胞外陷阱特征性标志物（瓜氨酸化组蛋白H3H3Cit、无细胞DNAcfDNA和髓过氧化物酶MPO）对PJI的诊断价值。结果表明敏感性：cf-DNA为100%对MPO为94%,H3Cit88%oCf-DNA和MPo的特异性为Ioo%,H3Cit为88%。结论表明中性粒细胞细胞外陷阱相关的生物标志物（NeutrophilextracellulartrapsNETs是一种对诊断PJl具有很高敏感度及特异性10。此外，旋转血栓弹性测量中EXTEMMCF大凝块硬度被发现对PJI具有最高的诊断准确性（敏感性,76.6%特异性,91.4%）,与C反应蛋白（CRP）相当，但高于D-二聚体。与单独使用CRP相比，EXTEMMCF和CRP联合使用具有更高的敏感性11。在Theil等人进行的关节液PH值前瞻性研究中，他们将这个数值与THA和TKA后慢性PJI的其他传统指标进行了比较。发现关节液PH值是一个有用的辅助参数，可用于评估滑膜白细胞计数和分类等已建立的滑膜标志物，但其敏感性较低12。Grzelecki等人试图确定一种快速的试纸条测试在诊断PJI时检测滑膜液中D-乳酸的效用。在他们通过前瞻性研究，发现其准确性良好，敏感性和特异性与白细胞酯酶（LE）试纸条测试相当13。在病原菌鉴定方面，我们首次将超声裂解培养带进手术室。既往取出的标本和假体需要装在特殊的聚乙烯罐子中由手术室运送至超声实验室进行裂解振荡，超声处理后的液体再转移至微生物室的血培养瓶中进行培养。整个过程接触的人员繁多，包括医生、护士、样本转运人员、超声实验室工作人员和微生物室操作人员。样本也经过多个位置的转移，很容易发生污染且成本较高。我们首次将超声设备带进手术室，在术中进行直接超声裂解振荡，裂解液直接注入培养瓶，极大减少了样本的不必要接触和转移，不但降低了污染风险而且减少了大量相关人员和设备成本。我们的结果提示直接声波振荡法和传统关节液培养敏感性分别为91.7%和55.6%,特异性分别为82.1%和92.9%通过直接超声振荡法培养的液体检测到14例PJIz而关节液培养未检测到这些病例。仅对组织进行直接超声振荡的敏感性高于仅对假体进行直接超声振荡14。止匕夕卜，宏基因组测序(MetaGenomicsNextGenerationSequencing,mNGS)作为近两年在PJI诊断领域热度最高的检测手段，在2023年同样被大量研究，其优势是能够快速、准确的鉴定多种常见微生物之外，还能检测罕见及难培养的一些病原体。但挑战在于有些样本中人源宿主DNA占比高达50-90%左右，这会导致后续测序数据中大部分是宿主DNA的信息，而病原微生物的数据占比较少。16SrRNAgene-basedtNGS技术也再次被评估，研究者共分析了395份超声振荡液其中包括208份PJl患者的样本。与超声振荡液培养相比，tNGS的阳性一致性更高(72.1%对比52.9%),在培养阴性的PJI中检测到潜在病原体的比例为48.0%otNGS的阳性一致性与SNGS之间没有差异口5。关于二期翻修中第二期新假体植入的时机，Shao等人评估了在进行第二期假体植入之前获取的血清C-反应蛋白（CRPX红细胞沉降率（ESR）、血浆D-二聚体和纤维蛋白原的诊断效能。作者报告血浆纤维蛋白原的受试者工作特征曲线（ROC曲线）下面积（AUC）值最高，为0.831,其次是血清C-反应蛋白（0.829）和红细胞沉降率（0.795）;血浆D-二聚体的AUC值最低，为O71616.伴有自身免疫，豚病的PJI更难诊断，这类患者免疫状态不稳定，长久的激素使用病史，长期服用免疫调节制剂，且目前的大多数诊断标准都排除了这些患者，本身ESR、CRP.关节液WBC、关节液PMN%均升高，目前缺乏更好的更有特异性的诊断手段。纽约特种外科医院的研究指出伴有自身免疫性疾病的PJI虽然PMN（多形核白细胞）的浸润可以满足MSIS的诊断标准，但是与OA-PJI患者相比，组织中的炎症反应明显要低，缺乏典型的急慢性炎症细胞重叠浸润的现象17o4、PJl的外科治疗目前针对PJI的主要治疗方式仍然以清创保留假体联合抗生素治疗（Debridementfantibioticsandimplantretention；DAIR）、一期翻修和二期翻修为主。只针对早期感染和急性血源性感染，DAIR仍然是首选的治疗方案。但DAIR的手术时机仍然是讨论的热点，ZhangY等人18对初次TKA术后12周内接受DAIR或二期翻修的假体周围感染病例进行了回顾性研究。DAIR组的平均随访时间为72.20±40.70个月，而二期翻修组在植入假体后的随访时间为89.14±43.06个月。DAlR组初次手术至DAIR的时间为3.90±2.92周（范围0-12周），而二期翻修组为5.11±2.86周范围0-12周工两组的治疗成功率分别为70.0%和75.0%,但两组之间没有统计学差异。有研究指出在行DAIR治疗时若在抗生素不匹配、多次DAIR手术或术后时间间隔延长（30天）的情况下，术后失败率会显著增加19。另外，在传统DAIR基础上增加了其他的辅助治疗似乎能够提高感染控制率，我们之前的研究联合DAIR和术后局部关节腔抗生素注射，共回顾了73例患者，平均随访64个月，感染控制率88.57%,提示这样的治疗方案即使是术后3个月内的患者也能获得很好的疗效20。另一项研究运用同样的治疗方案纳入15例患者，平均随访93.3个月，感染控制率86.6%21o二期翻修虽然仍是治疗慢性PJI的主流手术方案，能够获得良好的感染控制率，但其带来的其他问题也不断被报道。KildowBJ等人22通过三个中心的数据，纳入178例二期翻修患者，平均随访6.63年，研究证实感染总体治愈率为85.41%,但死亡率却高达为30.33%o在具有至少5年随访的患者中（n=118,平均8.32年）,感染控制率为88.98%,死亡率高达为33.05%o此外，来自Endo-Klinik的数据纳入了44例二期翻修和385例一期翻修患者，发现二期翻修术后住院期间并发症的发生率是一期翻修的3倍（20.5%vs7.8%）23最新的威尔士和英格兰国家关节登记系统数据显示术后90天内膝关节一期翻修的死亡率：3.1/10000人/年，二期翻修的死亡率：2.1/10000人/年，两者没有统计学差异，但患者在术后6-18个月之间，二期翻修的死亡风险明显高于一期翻修24。另外，失败的二期翻修对医疗体系也是一项巨大的财务负担。在进行成功的二期骸关节感染翻修而无需进一步手术的患者中，总费比需要在再植后再次手术的患者低40000美元25。翻修术后口服抗生素的时间一直存在争议，近期一篇来自梅奥的研究纳入了444例二期假体在植入的患者（210例髓关节和234例膝关节工根据再植术后口服抗生素的持续时间，患者被分为三组：无抗生素（102例2周（266例）或2周（76例主要终点是假体再植术后1年内的再感染率，结果显示在再植术后1年内，发生了34例再感染。在无抗生素、2周和2周的患者组中，再感染率分别为14.1%、7.0%和6.4%。多变量Cox回归显示，在2周组中，相对于无抗生素组,再感染率降低。虽然口服抗生素超过2周的较小队列并没有显著降低再感染率，但与2周组使用口服抗生素总体上减少了再感染率26。一期翻修近两年受到国内外越来越多医院的关注，在国内很多医院也都在开展一期翻修。很多美国医院甚至也开始逐渐开始尝试一期翻修。近期在北卡罗来纳大学医院开展的一期翻修和二期翻修的多中心RCT随访1年的结果提示，两种治疗方案在感染控制率上没有统计学差异。一期翻修的适应证一直是讨论的焦点，也是很多开始尝试一期翻修的医院比较纠结的问题。近几年，有越来越多的证据证实，对患者的严格筛选并不能提高感染控制率。因为诸如多重耐药菌、多重病原菌混合感染、真菌感染均和术后合理充足的抗生素有关，而巨大骨缺损和术中重建方案有关,在经验丰富的医疗中心，这些完全可以在一次手术中完成，不能成为第二次损伤患者的理由。作为有近50年一期翻修经验的诊疗中心，目前Endo-Klink医院认为仅有术前病原菌培养阴性和术前败血症是一期翻修的绝对禁忌证，其他标准都可以考虑作为一期翻修的适应证27。术前病原菌培养阴性是近些年争议最大的一期翻修禁忌证。对于慢性PJI患者，应该采用一切可用培养方法在术前获得阳性的培养结果来指导围术期抗生素运用。第一版国际感染共识中将术前病原菌培养阴性列为一期翻修的绝对禁忌证。但随着PJI诊治经验的不断丰富，抗生素的不断更新和使用途径的增加，一些医院开始尝试纳入一部分术前培养阴性的患者接受一期翻修并都获得了良好的感染控制率28。在5年后的第二版共识中，术前病原菌培养阴性由一期翻修的绝对禁忌证变为相对禁忌证。此后，来自哈佛医学中心的vandenKieboom等29近期对105例术前病原菌培养阴性的PJI患者行一期和二期翻修（一期30例，二期75例）,平均随访4.2年，一期和二期的感染复发率分别为16.7%和20%,两组在感染复发率，1、3、6个月的再入院率，1年的死亡率方面均无统计学差异。去年CarstenPerka教授（团队的研究结果同样提示术前病原菌培养阴性并不影响一期翻修术后感染控制率30。就在今年3月刚刚发表的来自一期翻修起源地Endo-Klinik的数据提示22例术前培养阴性的患者,平均随访3.6年，2例患者感染复发（9.1%）,同样认为或许培养阴性不因该再做为一期翻修的禁忌证31在一期翻修的基础上，或许还可以运用非接触超声的空化效应进一步增强其疗效。我中心今年发表了在一期翻修术中运用非接触式低频超声清创技术的早期结果，28例接受一期翻修患者的随访时间为9个月，1例于术后6个月感染复发。所有患者未见术区超声振荡相关并发症（神经、血管肌肉损伤,切口愈合不良，脂肪液化低频超声清创后术区液体接种24h菌落量为2240CFUmlz多于振荡前的450CFUml32。此外，一期翻修联合局部关节腔注射也可以获得很好的疗效，尤其是针对多次手术失败以后的PJI患者。这类患者伴有大量手术瘢痕，局部血供差，免疫力低下，我们回顾了78例这样的患者,平均7年随访获得了87.1%的感染控制率33o5、其他重要的相关研究释放庆大霉素的超高分子聚乙烯间隔器被证实与传统抗生素复合的骨水泥间隔器具有相似的抗菌活性，可以显著减低骨水泥相关并发症34。作为一种新型生物材料，在HA涂层的钛基座上运用可释放庆大霉素的单层凝胶可以获得和骨水泥spacer相似的抗生素浓度35。DePaIma等人36描述了一系列来自PJl患者的葡萄球菌分离物及其对现有噬菌体的反应。他们发现在这些分离物中，有24%存在小菌落变异体,而这些变异体中没有一个受到噬菌体的生长抑制。Totten和Patel报告了对122株来自患有骨科植入物感染的S.aureus的临床分离物的噬菌体活性发现在游离细菌中成功感染的比例为73%在生物膜中为100%37JSuster和Cor评估并比较了用于在相对较短的3至4小时内以高灵敏度和高特异性鉴定葡萄球菌感染的噬菌体KDNA方法，该方法能够显著缩短骨科感染患者的诊断时间38。此外，在TJA术后人工关节感染病例中分离的凝血酶阴性葡萄球菌的耐药谱在三级转诊中心之间存在显著差异，即使这些中心在地理上彼此相邻38o因此，持续进行抗生素敏感性测试对于优化抗生素治疗和管理是至关重要的。6、展望和小结PJI未来仍然是关节置换术后最难处理的并发症，我们的基础研究已经做了太多，无论PJI的哪种预防策略或治疗方案，都更需要多中心、前瞻性RCT的临床研究。加强对抗生素耐药机制的研究，针对耐药机理设计出更多新型的抗菌药物，以应对我们将来最大的敌人一抗生素耐药菌。我们需要以临床转化为最终目标，继续加强以生物膜和持留菌为靶点的各项基础研究。或许PJI诊治中下一个里程碑式的改变是由人工智能所带来，其将在骨科的未来发展中占据重要地位，在骨科的各个领域发挥重大作用。