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2024伴脑转移EGFR突变晚期NSCLC患者优选一线治疗方案随着靶向治疗的蓬勃发展，三叼细胞肺癌（NSCLC）已逐渐进入以驱动基因指导的精准治疗时代。EGFR突变是最常见的致癌驱动基因，EGFR-TKI为晚期NSCLC患者带来了长期的生存获益，但随着生存时间的延长，患者发生脑转移的风险也在逐渐提高。在EGFR突变NSCLC患者的临床实践中，应如何选择EGFR-TKI做好脑转移患者的管理，已成为临床医师关注的难题。【肿瘤资讯】特邀临沂市肿瘤医院刘欣红教授为大家答疑解惑。脑转移严重影响NSCLC患者预后，既往治疗手段难以令人满意约有20%40%NSCLC患者可能发生脑转移。脑转移严重影响患者的生活质量，导致患者的生存期缩短。如未经有效干预，患者的预期生存时间仅12个月，脑转移是NSCLC患者死亡的主要原因之一2。在化疗时代，由于血脑屏障及血液-肿瘤屏障的存在，化疗药物难以到达脑部，无法到达有效治疗浓度，使得脑转移瘤极少可从系统治疗中获益。因此脑转移的干预以局部治疗为主，包括手术治疗、全脑放疗、立体定向放射外科等。然而，放疗后的远期不良反应（包括神经认知功能障碍、记忆丧失等）可能影响患者接受进一步抗肿瘤治疗的积极性，手术治疗也通常主要适用于脑转移灶较大，且存在占位效应、明显水肿等高危症状的患者,以迅速缓解症状，而且术后通常需要接受放疗。如今,晚期NSCLC已经进入精准治疗时代,小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已建立了驱动基因阳性晚期NSCLC的一线治疗新模式。针对脑转移患者的治疗或预防，基于TKI类药物的系统治疗也逐渐成为优选方案。相比放疗、化疗，第一/二代EGFR-TKI表现出优势以厄洛替尼为代表的第一代EGFR-TKI,在临床研究中显示出对脑转移患者的疗效。在CTONG0803研究中3,厄洛替尼治疗无症状EGFR突变NSCLC脑转移患者，中位无进展生存期（PFS）可达到15.2个月。在另一项回顾性研究中4,一线埃克替尼组患者脑转移发生率明显低于化疗组，同时安全性优于全脑放疗组。全球、多中心、随机、开放标签In期BRAIN研究5,评估了埃克替尼对比全脑放疗±化疗治疗EGFR突变晚期NScLC患者的疗效。中位随访16.5个月时，埃克替尼组和放疗组的颅内无进展生存期（iPFS）分别为10.0个月和4.8个月，同时埃克替尼组患者发生3级不良事件（AE）的比例更低（8%vs.38%）,提示EGFR-TKI较传统治疗手段在EGFR突变脑转移患者中更有效。而第二代EGFR-TKI阿法替尼在临床研究中也显示出对脑转移患者的疗效，对比化疗可显著延长PFS6z7o第三代EGFR-TKI:脑转移患者的优先选择第三代EGFR-TKI已在一线治疗领域获得广泛应用，基于脑转移患者表现出的优异疗效,第三代EGFR-TKI已成为脑转移患者的一线治疗优选方案。奥希替尼作为首款第三代EGFR-TKIz对比第一/二代EGFE-TKl显示出更强的血脑屏障透过性,在脑转移患者中积累了丰富的循证医学畦。III期FLAURA研究显示8,在合并中枢神经系统（CNS）转移患者中，奥希替尼对比标准治疗显著降低了52%的疾病进展或死亡风险（P=0.014）z具有显著更优的颅内疗效（CNSORR:66%vs.43%,P=0.011OCEAN研究是一项探索奥希替尼治疗未经放疗伴CNS转移、EGFR突变患者的II期研究9,在2022ESMO大会上公布的一线队列数据中，脑转移灶的缓解率（BMRR）达到76.9%（按PAREXEL评估同样在2022ESMO大会上公布的多中心、前瞻性、非干预性真实世界研究FLOURlSH10z奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变（19de或21L858R）晚期NSCLC伴CNS转移患者，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别达到60.0%和95.0%,1年PFS率达到78.9%。此外，其他第三代EGFR-TKl在脑转移患者中也显示出优异的疗效，例如国内自主研发的阿美替尼。在阿美替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的III期AENEAS研究中11,cFAS和cEFS分析集结果均显著延长了患者的CNS中位PFS（CFAS:29.0个月vs.8.3个月，P<0.0001;CEFS:29.0个月vs.8.3个月，P=0.0007）z同时具有更好的颅内缓解表现（cFAS:62.7%vs.49.1%;cEFS:85.7%vs.75.0%在伴CNS转移患者的11I期临床研究中，伏美替尼也显示出良好的颅内疗效，对比吉非替尼取得了更优的CNSPFS(20.8个月vs.9.8个月)和CNSORR(91%vs.65%)12o结语：在EGFR突变晚期NSCLC患者的治疗中,无论基线是否存在脑转移，以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI均是更优的一线治疗选择。参考文献1PREUSSERM,CAPPERD,ILHAN-MUTLEa,etal.Brainmetastases:pathobiologyandemergingtargetedtherapiesJ.ActaNeuropatholz2012,123(2):205-222.2石远凯，孙燕，于金明，等.中国肺癌脑转移诊治专家共识(2017年版)J.中国肺癌杂志，2017f20(1):1-12.3 WUYL,ZHOUC,CHENGY,etal.Erlotinibassecond-linetreatmentinpatientswithadvancednon-small-celllungcancerandasymptomaticbrainmetastases:aphase11study(CTONG-0803)J.AnnOncolz2013z24(4):993-999.4 ZHAOX,ZHUG,CHENH,etal.Efficacyoficotinibversustraditionalchemotherapyasfirst-linetreatmentforpreventingbrainmetastasisfromadvancedlungadenocarcinomainpatientswithepidermalgrowthfactorreceptor-sensitivemutationJ.JCancerResTherz2016z12(3):1127-11315 YANGJJ,ZHOUC,HUANGY,etal.Icotinibversuswhole-brainirradiationinpatientswithEGFR-mutantnon-small-celllungcancerandmultiplebrainmetastases(BRAIN):amulticentre,phase3,open-labelzparallel,randomisedcontrolledtrialJ.LancetRespirMed,2017,5(9):707-716.6 WUYL,ZHOUCzHUCP,etal.Afatinibversuscisplatinplusgemcitabineforfirst-linetreatmentofAsianpatientswithadvancednon-small-celllungcancerharbouringEGFRmutations(LUX-Lung6):anopen-label,randomisedphase3trialJ.LancetOncolz2014,15(2):213-222.7 SCHULERMzWUYL,HIRSHVietal.First-Iineafatinibversuschemotherapyinpatientswithnon-smallcelllungcancerandcommonepidermalgrowthfactorreceptorgenemutationsandbrainmetastasesJ.JThoracOncolz2016,11(3):380-390.8 VansteenkisteJ,ReungwetwattanaT,NakagawaK,etal.CNSresponsetoOsimertinibvsstandardofcare(SoC)EGFR-TKIasfirst-linetherapyinpatients(pts)withEGFR-TKIsensitisingmutation(EGFRm)-positiveadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC):datafromtheFLAURAstudyJ.AnnalsofOncology,2017,28:x189.9 990P-OsimertinibforRT-naTveCNSmetastasisofEGFRmutationpositiveNSCLC:PhaseIIOCEANstudy(LOGIK1603/WJOG9116L)zpartofthefirst-Iinecohort.2022ESMO.10 1123P-Real-worldoutcomesoffirst-lineOsimertinibforEGFRmutatedadvancedNSCLCpatientsinChina:InterimanalysisoftheFLOURISHstudy.2022ESMO.11 1.US,etal.AENEAS:ARandomizedPhaseIIITrialofAumolertinibVersusGefitinibasFirst-LineTherapyforLocallyAdvancedorMetastaticNon-Small-CellLungCancerWithEGFRExon19DeletionorL858RMutationsJClinOncol.2022Sep20;40(27):3162-3171.12 SHIY,etal.CentralNervousSystemEfficacyofFurmonertinib(AST2818)versusGefitinibasFirst-linetreatmentforEGFR-MutatedNSCLC:ResultsfromtheFURLONGstudyJ.JournalofThoracicOncology,2022,17(11):1297-1305.