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2024常见良性血管瘤病理特征及诊断思路摘要血管瘤是由胚胎期间成血管细胞增生形成的肿瘤，国际血管瘤和脉管畸形研究学会的分类能很好的指导该疾病的临床管理，对于及时临床干预治疗和规范随访有重要意义，并且可以有效的避免诊断术语混乱。本文对常见良性血管瘤类型进行了系统的描述，对比和总结了常见良性血管瘤临床病理特征,并且详细介绍了常见良性血管瘤的诊断流程。人体的脉管系统包括血管系统和淋巴管系统两大部分。血管肿瘤是软组织肿瘤中一组比较复杂的病变。1982年，Mulliken和Glowacki基于血管内皮细胞的生物学特性，首次将传统的血管瘤分类为血管瘤(hemangioma)和脉管畸形(vascularmalformation)o其本质区别在于：血管瘤存在血管内皮细胞的异常增殖，而脉管畸形无此现象，这一分类观点被广泛认同。目前，国际血管瘤和脉管畸形研究学会(TheInternationalSocietyfortheStudyofVascularAnomalies,ISSVA)对脉管疾病进一步完善和修订，真性血管肿瘤依据生物学行为分为良性、交界性和恶性。良性血管瘤约占良性软组织肿瘤的7%,ISSVA分类将良性血管瘤详细分为婴儿性血管瘤(infantilehemangioma,IH先天性血管瘤(congenitalhemangioma,CH分叶状毛细血管瘤(Iobularcapillaryhemangioma,LCH)、上皮样血管瘤(epithelioidhemangioma,EH梭形细胞血管瘤(spindlecellhemangioma,SCH吻合状血管瘤(anastomosinghemangioma,AH)和其他。本文拟对常见的良性血管瘤类型及相关的临床病理特征作详细的对比和总结，正确认识不同病变的临床病理特点能极大帮助和提高相关病理诊断，尤其是与相似血管病变的准确鉴别。一、常见良性血管瘤类型1.IH:又称婴幼儿血管瘤、幼年性血管瘤(juvenilehemangioma)等，总体发生率为4%5%,是婴幼儿期最常见的良性肿瘤之一。IH通常在出生后几周被发现，有自愈的特点，但对快速增生期的病变如不及时进行早期治疗，则可在数周内瘤体迅速增大，造成严重的外观破坏、出血、感染和溃疡，位于深部者可累及重要脏器，严重者可危及患儿生命。有研究显示，IH中存在血管内皮生长因子(VEGF)A信号通路异常，涉及血管内皮细胞增殖的整合素样分子肿瘤内皮标志物8(TEM8)和VEGFR2胚系突变,负向调节整合素活性和NFAT转录功能，导致VEGFR1转录活性下调，表达降低。2 .CH:是一种起自于产前宫内胎儿期至出生时完成增殖的良性血管瘤。CH总体发病率低，约为0.3%。Ayturk等通过基因测序研究发现CH中存在GNAQ和GNA11基因谷氨酰胺209(Glu209)错义突变，导致MAPK和/或YAP信号转导的组成性失活,进一步研究也证实MAPK抑制剂是CH靶向治疗的有效方法。大部分CH出生时即有明显病灶，缺乏出生后增殖现象，ISSVA分类中根据CH临床进展的不同,主要分为3种亚型：快速消退型CH(rapidinvolutingcongenitalhemangioma,RICH不消退型CH(non-involutingCongentialhemangioma,NICH)和部分消退型CH(partiallyinvolutingCongentialhemangioma,PICH3 .LCH:又称化脓性肉芽肿(pyogenicgranuloma肉芽组织型血管瘤(granulationtissuetypehemangioma),是生长迅速的息肉状生长的外生性病变，多数发生在表浅创伤部位的皮肤或布膜表面。LCH表面常有溃疡形成及炎性细胞浸润，但本质是良性毛细血管瘤。LCH中显示MAPK/ERK信号通路激活，部分存在BRAFxKRAS、HRASxNRAS等基因突变，其中BRAFV600E突变是主要的驱动突变并促进血管生成。4 .EH:曾被称为血管淋巴组织增生伴嗜酸性粒细胞增多症(angiolymphoidhyperplasiawitheosinophilia,ALHE)或组织细胞样血管瘤(histiocytoidhemangioma,HH%EH曾与Kimura病混用,二者组织学与临床均有一定的相似性，但本质上属于两种不同的病变。曾有学者推测EH是一种反应性的增生，其形成与动静脉屡或者外伤有关，目前研究认为EH是一种血管内皮呈上皮样的良性血管肿瘤，部分存在FOS和FOSB基因融合。5 .其他良性血管瘤：SCHxAH及其他亚型均罕见。SCH最初被称为梭形细胞血管内皮瘤，认为是中间型或低度恶，的中瘤，但随后一系列研究显示本病是良性病变，SCH生长缓慢，但部分病例切除后可复发，也可在不同的临床综合征中发生。SCH中存在IDH1/2基因体细胞镶嵌突变,此种突变形式导致病灶多中心发生，可能是导致复发的主要原因。AH形态学易与高分化血管肉瘤混淆，但AHT殳不复发或转移。AH存在GNAQ体细胞突变,多位于第209位密码子，也可出现GNA14和GNA11突变，而血管肉瘤中目前未发现此类突变。二、常见良性血管瘤临床病理特征对比1.临床特征对比：IH女性多见,男女比约为1：34,好发于头面部,口唇、眼睑尤为多见，其次是颈部、躯干和四肢，依据病变数目和大小可分为单发型、多发型（6个，可合并肝血管瘤、心功能衰竭、甲状腺功能低下等X中间型和节段型（指沿特定皮肤结构分布的血管瘤，常与胚胎残留动脉及其变异血管的分布有关，与皮节、神经分布及Blaschko线无关,病变最大径5cmIIH病变发生位置常表浅，呈界限清楚的鲜红色或暗红色斑块，皮肤外观颜色常随病变累及深度而不同（图1IIH约一半患儿有先驱症状，即出生后2周出现单个或散在的虫咬状红斑。出生后6个月内增长常快于幼儿发育速度，颜色鲜红，触之较韧；712个月增长逐渐变缓，颜色变暗或淡紫色，触之较软；13岁基本不再增大，质软，呈紫色，后随年龄增长瘤体逐渐缩小，或恢复正常肤色，疾病进程依次分为增殖期、消退期和消退完成期,即所谓的一部三幕剧。CH男女发病率约为1：1,多为单发病灶，常见于颜面部及四肢。CH主要累及浅层皮肤，表现为边界清楚的外生性紫红色皮肤斑块，表面可见迂曲扩张粗细不等的毛细血管，周围可见白色晕环，病灶周围可见放射状分布的浅表扩张静脉，触诊质软，压之不褪色，局部皮温明显升高(图21RICH在出生时保持稳定状态,并于出生后数天或数周开始消退，614个月消退完成，消退时间明显快于常见类型的血管瘤。NICH在出生时与RICH难以鉴别，随身体发育比例增长，无明显增殖或消退现象，皮损表面血管较RICH粗大。PlCH在出生后先出现RICH样快速消退，未消退完成时则停止消退,出现类似于NICH的临床特征，因此有学者认为PICH可能是RICH转化为NICH的临床证据，但PICH发病率在3种CH中最为少见。LCH男女比约为1.5：1.0l高峰年龄1020岁，一般不发生于新生儿或婴幼儿。LCH常见于浅表皮肤和黏膜，少数位于皮下或血管内，好发部位依次为头颈部、上肢、躯干和下肢，且大部分病变位于口腔和鼻腔。约1/3病例有轻微外伤史，表现为孤立带蒂或宽基底隆起的红色息肉样肿物，容易出血和表面溃疡，生长迅速，多在几周内达到数厘米大小，病程常在2个月之内，一般无自行消退，后期可发生退变。皮下LCH临床表现为皮肤隆起性结节，无溃疡、出血等表现。血管内变异型LCH主要位于手掌、颈部及上肢，表现为棕红色静脉内息肉状物。此外，LCH还可继发于葡萄酒色斑(port-winestain)激光治疗后或妊娠期间，需首先排除前期存在LCH病史后才能诊断继发性LCHo葡萄酒色斑是以血管扩张为主的先天性毛细血管畸形，激光治疗后常可诱发LCHo妊娠相关性LCH多发生在牙龈表面，在妊娠的前3个月突然起病，分娩后肿块迅速缩小、消退，再次妊娠时可再次生长。EH女性比男性多见，发病高峰为20-40岁中青年。最常发生于头颈部的浅表部位，如前额、耳周和头皮，四肢末端尤其是指/趾端和躯干也可发生。大多数患者以体表肿物就诊，表现为真皮或皮下的单发小结节结节周围界限相对较清楚,大小一般为0.52.0cm少数可5cm或呈多灶性。EH早期病变为暗红色斑块伴瘙痒，表面皮肤常有结痂、脱落、出血及色素沉着，部分病例有外伤史，临床上常诊断为表皮样囊肿或化脓性肉芽肿。病程较短，一般在数月或1年。皮肤上皮样血管瘤样结节是EH的一种变异亚型，好发于男性中青年，常见发生于头颈部、躯干和四肢皮肤表现为实性生长方式为主的真皮结节病程多为2周到4个月。其他良性血管瘤大宗研究报道较少，SCH及AH男女发病均无明显性别差异，可发生于件可年龄。SCH近一半位于手、足区，表现为生长缓慢的暗红色结节，部分患者病程可达数十年。AH好发于泌尿生殖系统，肾脏最常见，肾外常发生于脊柱旁软组织，罕见发生于皮肤或皮下组织。AH无明显临床症状，多为影像学检查时偶然发现的孤立的境界清楚的圆形或类圆形肿块。图1婴儿性血管瘤（IH）;患儿女，5个月，胸壁单发型IH,皮肤鲜红色,隆起，界限清楚图2先天性血管瘤,不消退型（NICH）；患儿男，9岁，右侧腹壁隆起型肿块，表面呈青紫色，周围可见白色晕环图3婴儿性血管瘤（IH）;增殖期（左），血管内皮细胞肥胖，胞质粉染，微血管腔不明显HE高倍放大；消退期（右），血管内皮细胞扁平，数目减少，微血管腔形成HE高倍放大图4婴儿性血管瘤免疫组织化学显示，IH血管内皮细胞呈葡萄糖转运蛋白1（GLUT-1）阳性EnViSion法高倍放大图5先天性血管瘤，快速消退型（RICH）;肿瘤组织呈分叶状结构，其内可见薄壁引流性血管，间质分布畸形血管HE低倍放大；小叶内血管内皮细胞呈卵圆形，间质可见簇状核深染幼稚红细胞，为髓外造血现象（左上）HE高倍放大图6先天性血管瘤,不消退型（NICH）;肿瘤组织呈大小不等的分叶状结构，小叶内可见新生血管腔，间质可见畸形血管HE低倍放大；分叶状结构内新生血管腔被覆内皮细胞呈立方形或钉突样，管腔大小不一（左上）HE高倍放大图7分叶状毛细血管瘤（LCH）;肿瘤组织呈分叶状结构，小叶边缘可见厚壁肌性滋养血管，小叶内新生血管腔大小不一HE低倍放大；小叶状结构内可见新生的毛细血管，管腔大小不等，内皮细胞呈扁平或立方状（左上）HE高倍放大图8分叶状毛细血管瘤（LCH）免疫组织化学显示血管内皮细胞呈CD34阳性EnVision法中倍放大；LCH肿瘤组织呈GLUT-1免疫组织化学阴性表达,管腔内红细胞呈阳性表达（左上）EnVision法高倍放大图9上皮样血管瘤（EH）内皮细胞呈肥胖的上皮样或组织细胞样，胞质丰富、嗜双染或嗜酸性，间质内多量嗜酸性粒细胞浸润HE高倍放大；免疫组织化学显示EH中上皮样血管内皮细胞呈ERG阳性（左上）EnVision法中倍放大2.病理特征对比:IH大体呈鲜红色/暗红色瘤体，边界清晰，无包膜，加压不褪色，亦不缩小。镜下肿瘤组织呈分叶状生长，依据血管内皮细胞和周皮细胞的形态、数量、微血管数量和管腔形成程度分为增殖期、消退期和消退完成期。增殖期镜下可见大小不等的分叶状结构，血管内皮细胞肥胖，呈卵圆形或上皮样形态，细胞界限不清，可见胞内空泡，细胞核大且不规则，核仁不明显，核碎片、凋亡小体及核分裂象易见；微血管数量少，血管内皮细胞与周皮细胞难以区分。消退期镜下分叶状结构内微血管数量多，血管内皮细胞数量减少，排列较稀疏，呈纤细梭形或扁平状，核小而深染；周皮细胞稀疏呈纤细梭形（图31随着分期的演进，基底膜沉积物逐渐增多并多层化，内皮细胞体积逐渐变小、数量变少，微血管腔逐渐清晰，间质成分逐渐增多。不同时期均可见散在分布的肥大细胞，在消退早期数量较多。IH免疫组织化学可见血管内皮细胞均强表达CD31、CD34、ERG、CDl5、葡萄糖转运蛋白1（GLUT-I）,增殖期内皮细胞呈CD15和GLUT-1小簇状或短条索状棕黄色着色，消退期微血管腔呈线性深褐色着色（图4%平滑肌肌动蛋白（SMA）阳性周皮细胞在增殖期夹杂于血管内皮细胞之间，消退期分布于微血管腔周围。通常增殖期Ki-67阳性指数较高，消退期较低。CH大体多呈暗紫红色圆形或卵圆形瘤体，略突于皮肤表面，部分病变消退后，原病灶所在部位皮肤可萎缩、松弛。镜下呈现界限清楚的分叶状结构，主要位于真皮层和皮下组织，与皮肤附属器混杂存在；小叶由多少不等的新生血管组成，腔内血管内皮细胞突入管腔生长，呈立方形或钉突样外观。RICH分叶状结构较小，血管内皮细胞呈卵圆形密集排列，夹杂短梭形周皮细胞，新生血管腔相对较少；小叶内可见簇状聚集的幼稚红细胞，提示髓外造血现象，可伴随含铁血黄素颗粒沉积、钙化等，局部可见退化现象；小叶间的间质成分相对少，可见淋巴细胞及少量畸形的肌性血管（图51NICH中小叶数量较RICH少，但小叶结构相对大。小叶中央可见管径较粗星状引流血管，PICH次之,RICH最细。引流血管周围可见大小不等多量新生血管腔，内皮细胞数量比RICH少。小叶间畸形血管和小叶结构数量存在差异，部分NICH分叶状结构模糊,小叶内新生血管逐渐畸形化与间质血管难以区分（图6%免疫表型上，内皮细胞表达CD31、CD34、ERG等血管内皮细胞标志物，血管周细胞呈SMA阳性，但不表达GLUT-1和D2-40;RICH中髓外造血现象可通过CD71等相关标志物显示簇状深染幼稚红细胞。RICH中内皮细胞Ki-67阳性指数较高，NICH大多较低,且多无髓外造血现象。典型LCH位于表浅皮肤和黏膜，呈息肉样生长，边界清楚，表面皮肤或黏膜可形成溃疡，继发感染，蒂部与周边组织连接处常形成衣领状改变。镜下主要由簇状或分叶状增生的毛细血管组成，小叶内增生性的小血管多围绕一个管径较大的肌性血管，增生的毛细血管管腔形成程度不等、大小不一，部分毛细血管可因挤压腔隙不明显，血管内皮细胞扁平或立方形，可见胞内空泡,间质疏松水肿，不同程度黏液样变及纤维组织增生，伴混合性炎性细胞浸润，有时可见较多的核分裂象（图7I皮下和血管内变异型LCH常缺乏炎性间质、坏死、溃疡等改变。免疫组织化学标记可显示肿瘤性血管内皮细胞均弥漫强表达CD34、CD31、ERG,血管周皮细胞表达SMA,不表达D2-40、GLUT-I（图81EH大体呈红色或淡红色结节样病变，一般与肌性动脉有关，常位于皮下和真皮内，与周围软组织界限清楚。镜下主要由略呈分叶状的成簇毛细血管样血管组成，围绕一个中等大小的血管排列。高倍镜可见内皮细胞呈肥胖的上皮样或组织细胞样，墓碑样凸向血管腔，胞质丰富、嗜双染或嗜酸性，部分胞质内可见空泡，可形成原始血管腔或管腔形成不良，但有单层内皮细胞层和完整的周皮细胞/平滑肌层。间质内有明显炎性细胞浸润，较多的嗜酸性粒细胞，淋巴细胞可聚集形成淋巴滤泡并可伴有生发中心形成。上皮样血管瘤样结节是一种新近报道的上皮样血管病变，与EH属于一个瘤谱。镜下病变位于真皮浅层，呈境界清楚的结节状或小叶状，由实性片状增生的圆形或多边形的上皮样细胞组成,胞质丰富，透亮状或嗜伊红色，胞质内常含空泡，核呈空泡状，核仁明显。EH的上皮样内皮细胞免疫组织化学标记呈CD31、CD34、ERG、FIiI和VnI因子阳性，但CD34T殳强度较弱。SMA和肌特异性肌动蛋白（MSA）可显示血管周皮细胞层,Ki-67阳性指数一般不高（图91SCH及AH大体多为界限相对清楚的无包膜结节或肿块。SCH镜下可见不同比例的静脉畸形样区域和实性区。静脉畸形样区域内为大小不一、扩张的薄壁血管，内衬扁平内皮细胞。实性区可见温和的梭形细胞、不规则裂隙样血管腔隙和小簇分布的圆形上皮样空泡状细胞。AH低倍镜下病变呈弥漫或模糊的分叶状结构；高倍镜下紧密排列的小血管相互吻合形成显著的交织状结构，内皮细胞扁平至立方样，突出腔面呈靴钉样，无异型性和核分裂象。SCH实性区上皮样细胞和AH瘤细胞免疫组织化学表达血管内皮细胞标志物；SCH实性区梭形细胞不表达血管内皮标志物,但不同程度表达SMA;SCH和AH二者Ki-67阳性指数均低。三、常见良性血管瘤病理诊断流程良性血管瘤是最常见的软组织肿瘤之一，一般不发生转移并极少发生恶变，但需除外经过放疗的特殊病例，一些转移性的血管瘤本质上可能是含有高分化区域的血管肉瘤，因此作出血管瘤的诊断需格外当心。对于常见的良性血管瘤在诊断和鉴别诊断时需谨记相关诊断流程和原则。1 .详细收集临床资料：不同类型血管瘤患者的年龄、发生部位和生长速度存在一定的特殊性。血管肉瘤可发生于真皮等浅表组织，良性肿瘤突然长大并非一定是发生恶变，在诊断及治疗时应予高度注意。2 .深入细致的病理观察：大体观察应注意肿瘤大小、界限、部位及质地，有无出血和坏死等。镜下观察尤其要注意以下几点：（1）组织结构和排列方式：良性血管瘤多呈分叶状结构和周界清楚的膨胀性边界，而恶性肿瘤则呈浸润性或侵袭性生长，与周围组织分界不清。（2）内皮细胞形态和分化程度：最常见的细胞形态为胖梭形、鞋钉样、扁平状和上皮样，根据细胞形态可缩小诊断范围，进一步应采取相关免疫组织化学及分子检测来明确诊断。需要注意的是,有些良性血管瘤如LCHsIH中，内皮细胞核大，呈胖梭形或上皮样，甚至可见核分裂象,增殖期IH分叶状结构内细胞凋亡和核分裂象易见，极易与恶性肿瘤发生混淆，但上述病变常无病理性核分裂象，在病理诊断中应提高警惕，避免过度诊断。(3)间质的改变和伴随现象：应注意肿瘤间质的数量和性质。良性血管瘤的间质多为胶原纤维和脂肪组织，也可见畸形血管和黏液变性，少数情况下伴有钙化、含铁血黄素颗粒沉积、髓外造血等。3 .免疫组织化学及分子检测：良性血管瘤内皮细胞一般强表达CD31、CD34、ERG、VIn因子等血管内皮相关标志物，EH中内皮细胞CD34表达较弱，IH血管内皮细胞特异性表达GLUT-1和CD15,但不同分期着色情况存在差异。血管周皮细胞SMA和MSA阳性。CD117和CD71可特征性的显示肥大细胞和幼稚红细胞，对诊断和鉴别诊断有一定的提示作用(图IIl分子遗传学上JH表现为VEGF2、TEM8等多基因共同参与肿瘤发展，CH大多存在GNAQ(R183QGNA11基因突变，典型LCH多存在BRAF(V600E)突变，葡萄酒色斑相关性LCH可存在GNAQ(R183Q)错义突变，部分EH存在FOS和FOSB基因重排，但相关分子遗传学改变需大宗病例进一步研究。少见亚型SCH和AH中分别存在IDH1/2基因和GNAQ体细胞突变。综上所述，常见良性血管瘤病理诊断要紧密结合临床及病理特征，少见及特殊亚型有待后续工作进一步跟进和总结，如血管内变异型LCHxPICH等。熟悉常见的良性血管瘤分类能很好的指导临床疾病管理，同时应尽量避免诊断术语如毛细血管瘤、幼年性血管瘤、海绵状血管瘤等的混乱使用，有效提高病理诊断的价值，给予临床更具专业性的病理指导意见。