2024微生态制剂在儿童中的应用.docx

2024微生态制剂在儿童中的应用摘要随着肠道菌群与人类健康和疾病关系研究的深入，微生态制剂越来越受到儿科医务人员和公众的关注，微生态制剂包括益生菌、益生元、合生元和后生元，其中益生菌是目前应用最为广泛的制剂。益生菌能够通过拮抗潜在致病菌、增强黏膜免疫功能和肠道屏障功能、激活和调节全身免疫应答、改善肠道代谢等，发挥对某些疾病的防治和健康促进作用。益生菌可以以药物、配方奶添加、食品添加和保健品等方式补充。益生菌具有菌株特异性、剂量依赖性和个体或人群差异性的特点，是临床进行益生菌应用选择、推荐和评价的主要依据。关键词微生态制剂；益生菌；儿童人体微生态学或医学微生态学(medicalmicroecology)是研究人体内共生微生物群的分布、功能结构及其与人体之间相互关系的科学。在人体与外界相通的器官(口腔、肠道、呼吸道、泌尿生殖道)和皮肤表面存在着大量的共生微生物，主要是细菌和真菌，由于种类繁多、数量巨大，称为共生微生物群(commensalmicrobiota),简称为菌群(microbiota),人体内所有微生物基因组的总和称为微生物组(microbiOme),也有学者把microbiOme译为微生态,表示共生微生物群及其基因与人体的相互关系。大约80%以上的菌群定植在肠道，肠道也是菌群发挥作用的最重要场所。正常情况下，肠道菌群的种类和比例处于动态平衡，参与了人体的生命活动,与宿主细胞进行着物质、能量和基因的交流,在宿主生长发育、生物拮抗、调节免疫和代谢等方面发挥不可替代的生理功能，共同维持生命过程。肠道菌群的失衡或紊乱将导致亚健康和疾病，不仅在消化系统，在消化系统以外也会导致疾病，如在免疫系统（过敏、自身免疫疾病）、内分泌系统（代谢性疾病：高血脂、高血糖等神经系统（孤独症谱系障碍、焦虑症、渐冻症等X呼吸系统（病毒感染等）疾病甚至肿瘤等的发生和发展中发挥了作用。调整肠道微生态已经成为防治疾病和健康促进的重要策略和手段，包括饮食调整、合理使用抗菌药物、使用微生态制剂和粪菌移植等，其中微生态制剂是目前调节肠道微生态的主要手段。随着肠道菌群与人类健康和疾病关系研究的深入，微生态制剂越来越受到儿科医务人员和公众的关注。中华预防医学会微生态学分会儿科学组2010年制定的微生态制剂儿科应用专家共识（2010年10月）1,是国内首个益生菌临床应用共识；2017年学组对该共识进行了更新，制定了益生菌儿科临床应用循证指南20为了进一步提高临床医生和公众对微生态制剂的认识，合理选择和应用益生菌，中国实用儿科杂志在本期刊出更新的益生菌儿科临床应用循证指南（2023），敬请关注。1益生菌、益生元、合生元和后生元微生态制剂（microecologicalpreparation）又称微生态调节剂，是根据微生态学原理，利用对宿主有益的正常微生物或其促进物质制成的制剂，具有维持或调整微生态平衡，有防治疾病和增进宿主健康的作用，包括益生菌、益生元、合生元和后生元。益生菌(probiotics)是指给予一定数量、能够对宿主健康产生有益作用的活的微生物。益生元(Prebiotics)是指能够选择性地刺激1种或几种肠道内有益菌的生长繁殖或活性、增进宿主健康作用的一种不被宿主消化的食物成分。目前得到公认的益生元几乎都属于碳水化合物，包括低聚果糖(FOSX菊粉、低聚半乳糖(GOS乳果糖和母乳低聚糖(HMOs)等,除了乳果糖作为药物在临床使用以外,其他益生元主要应用于保健品和食品添加，目前我国尚未颁布益生元相关的法规和国家标准3o合生元(Synbiotics)是指益生菌与益生元制成的复合制剂。鉴于近年来研究发现正常微生物群的成分及其代谢产物对宿主也具有重要的有益作用,最近提出了后生元的概念,后生元(Postbiotics)是指对宿主健康有益的无生命微生物(死菌)和(或)其成分(包含代谢产物)制剂，目前尚没有公认的后生元制剂应用于临床疾病的防治4o2益生菌特征益生菌是临床应用于疾病防治最主要的微生态制剂，按照其定义，益生菌具有以下特征：(1)为活的微生物；(2)经过培养、生产和贮藏，在使用之前仍然保持存活和稳定；(3)能够耐受胃液、胆汁和胰酶的消化，维持活性；(4)进入机体肠道以后，能够引起宿主反应；(5)在功能或临床上，对宿主产生有益作用；(6)经过严格的安全性评价，证实安全5o在概念上益生菌经常与有益菌混淆，有益菌(beneficialbacteria)是从菌群与宿主关系的角度分类，通常把菌群分为有益菌和有害菌。而益生菌是经过鉴定并证实有益于健康的特定菌株，满足以上特征。另外还要注意，益生菌不等同于乳酸菌。乳酸菌(IaCtiCacidbacteria,LAB)是细菌的功能分类，泛指能够利用碳水化合物产生乳酸的无致病性、无毒的细菌，包括乳杆菌、乳球菌、链球菌等，一些益生菌属于LAB,如干酪乳杆菌、植物乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、副干酪乳杆菌等,但另一些益生菌不属于LAB,如双歧杆菌、芽胞杆菌、酪酸梭菌、酵母菌等。3益生菌作用机制益生菌通过以下1种或多种机制发挥对宿主的有益作用6-7I)(I)调节肠道菌群构成，通过占位效应、营养竞争、分泌抑菌或杀菌物质、产生有机酸等，实现对潜在致病菌的拮抗作用；(2)刺激黏膜分泌SIgA,增加肠紧密联接蛋白的合成，刺激和促进黏蛋白的表达与分泌，增强肠上皮细胞的完整性，增强肠道的屏障功能，防止肠道细菌和内毒素的移位；(3)益生菌菌体成分及代谢终产物如短链脂肪酸等，作为信号分子激活和调节免疫反应，如下调过度的炎症反应,调节Th1Th2免疫应答，增加分泌白细胞介素(IL)-IO和转化生长因子-(TGF-B)的调节性T细胞的数量和功能等；(4)参与肠道中碳水化合物、蛋白质、胆汁酸等代谢。益生菌针对某一种特定疾病的作用机制仍然不完全清楚，可能是以上综合作用的结果。4益生菌作用特点益生菌与化学药及其他生物制剂(如单克隆抗体等)不同，其作用的独特特点是菌株特异性、剂量依赖性和比较明显的个体差异性。这些作用特点是评价、选择和推荐益生菌的主要依据。遗憾的是目前针对特定疾病的防治，进行不同菌株之间的比较、同一菌株不同剂量的比较，以及针对不同人群的比较研究非常少，是目前益生菌临床研究结果不一致的主要原因，今后应该加强。4.1 菌株特异性菌株（Strain）是指特定来源分离的同一种或同一亚种的细菌，也称为该菌的不同菌株，益生菌菌株作用的特异性是指特定的菌株具有的作用是该菌株特有的，不代表所有该菌种或该菌属均有这T乍用。目前应用的益生菌菌株主要来自乳杆菌属、双歧杆菌属、酪酸梭菌属、芽抱杆菌属、肠球菌属、链球菌属、片球菌属、明串球菌属和酵母菌等，同一菌属进一步可以分为不同的菌种或亚种，如国内第1个益生菌药物的菌株属于双歧杆菌属，青春型种,菌株编号为DM8504,全称为青春型双歧杆菌DM8504株。益生菌药物或保健品有的是单一菌株，有的是二三个菌株，甚至由10余个菌株组成，分属1个菌属或多个菌属。多种菌株组合的作用是否强于单一菌株，取决于各个菌株的特性及不同菌株之间的协同作用，不能简单认为益生菌含有菌株越多效果越好。在益生菌安全性评价方面同样也存在着菌株特异性，如肠球菌属于条件致病菌，已成为医院内感染的重要病原菌之一，其对万古霉素耐药菌株日益增多，已经引起密切关注。但是研究已经证实，作为益生菌使用的特定菌株并没有携带耐药和毒力基因8L4.2 剂量依赖性益生菌剂量是以活菌数表示的，即每个包装（片、袋）含有的细菌菌落数（colonyformingunits,CFU1针对不同疾病的防治，益生菌发挥作用的剂量是不同的，并不是越多越好。此外由于每种药物所含的益生菌菌株不同，其作用存在差异，进行不同益生菌之间的剂量多少比较欠缺科学依据。但同时应注意到，国外共识或指南中推荐的益生菌药物剂量普遍高于国内，因此在临床上对一些治疗效果不佳者，使用国内研制的益生菌时有理由加大剂量使用。4.3 个体差异性益生菌的作用是通过补充和调整宿主的肠道菌群发挥的，由于个体或人群饮食结构和习惯不同，其肠道中基础的固有菌群结构和组成也不同，因此益生菌作用更容易出现个体或人群的差异性，造成益生菌对每个人的效果差异。研究发现，外源性益生菌菌株在不同个体肠道中的暂时定植情况存在明显差异,部分个体容易定植,部分难以定植9o如最近的一项采用地衣芽抱杆菌颗粒预防儿童抗生素相关性腹泻多中心、随机双盲、安慰剂对照临床试验显示，干预前肠道基础菌群以肠球菌属（E型）为主或以普氏菌和拟杆菌属（PB型）为主的儿童，更容易受抗生素和益生菌的影响，益生菌干预可能取得更好的效果；而以拟杆菌属（B型）为主的儿童，益生菌干预的影响小10O益生菌长期定植通常意味着在停止给药数周或数月后仍可从宿主中检测到急性施用的菌株。对于口服益生菌，这意味着菌株必须在肠道长期复制，并且已经在宿主体内持续存在。迄今为止，从粪便中回收的益生菌的证据表明，目前大多数益生菌不会长期定植在肠道。5益生菌应用选择及评价在使用益生菌防治特定疾病时，主要依据有循证医学依据支持的菌株及建议使用的剂量，选择应用同时要注意个体或人群差异。在一种益生菌没有取得预期效果时，可以考虑更换另一种益生菌。需要特别注意的是，国内临床使用的益生菌菌株与国外明显不同，作为药物，在2010年第9版国家药典中，首次把益生菌列入了微生态活菌制品总论一章，至今我国研制的22种益生菌药物已经批准上市，其中胃肠道使用21种，阴道使用1种11,目前还有3种国外研制的益生菌药物（布拉氏酵母菌、酪酸梭菌、酪酸梭菌糖化菌肠球菌）也获批在国内临床使用。国内研制的益生菌菌株几乎没有或很少在国外使用或以英文发表，因此关于益生菌菌株的临床应用评价和推荐，国际或国外的共识或指南没有纳入国内研制的益生菌菌株7,12-14,不太适合于国内临床。为此2011年发表的微生态制剂J困应用专家共识（2010年10月）112017年更新的益生菌儿科临床应用循证指南2和2022年发表的微生态制剂儿科处方审核建议15针对的仅是国内可及的益生菌药物。随着我国市场的开放，近年来，益生菌以配方奶添加、膳食添加、保健品等方式的应用越来越多，特别是国外的一些菌株越来越多进入国内市场，临床医生和公众对益生菌的可及性和选择性越来越广泛。因此在本次更新的2023版益生菌J科临床应用循证指南中，补充了国内可及、国外研制的益生菌菌株，以便更好地满足儿科临床医生和公众对科学选择益生菌的需求。在我国益生菌既可以作为药物，又可以应用于配方奶添加、食品添加、保健品等，原国家卫生部先后于2010年、2011年发布了可用于食品的菌种名单和可用于婴幼儿食品的菌种名单，2022年进行了更新16o通常情况下作为药物使用的益生菌具有更高水平的证据和更严格的监管,与食品中使用的益生菌针对的人群及使用的目的不同，但是各个国家对益生菌相关的法规不同，有的国家如美国等，仅把益生菌纳入到食品添加和保健品管理，益生菌作为非药物应用更为广泛，消费者获得益生菌的途径更容易，选择的益生菌种类更多。市场营销及扩大宣传难免会夸大益生菌的作用，甚至成为万能药。J用医生有责任向家长宣传普及益生菌的相关知识，帮助家长进行科学的选择。6益生菌应用展望关注益生菌应用的新领域。目前益生菌的临床应用仍然以预防和治疗消化系统疾病为主，如预防或治疗各种腹泻（急性腹泻、抗生素相关腹泻、艰难梭菌关联性腹泻、化疗或辐射诱导腹泻、肺炎伴发腹泻等），预防或治疗新生坏死性结肠炎，辅助治疗幽门螺杆菌感染、炎症性肠病、肠易激综合征、便秘、非酒精性脂肪肝和肝性脑病等。随着肠道菌群在肠道外疾病发生发展中作用机制研究的深入，益生菌也在一些疾病的防治中得到应用并取得积极效果，如预防反复呼吸道感染、防治儿童特应性皮炎等。将来还要关注益生菌在呼吸道病毒感染（包括新型冠状病毒感染）、孤独症谱系障碍、高血脂、肥胖等疾病防治中的研究。关注新一代益生菌。目前的益生菌大多数是从传统发酵食品或环境中随机选择的，对特定疾病的作用针对性有限。基于特定疾病的菌群测序数据比较和分析,筛选或改良针对性强的益生菌菌株，称为新一代益生菌(nextgenerationprobiotics,NGPs),潜在的NGPs包括嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansiamuciniphila,Akk)、柔嫩梭菌(FaecalibacteriumPrausnitzii)(又称普氏粪杆菌)、罗斯菌(Roseburiaspp.)和拟杆菌属(Bacteroides.spp)等17-18o特别要关注Akk菌,Akk菌属于疣微菌门阿克曼菌属(kkermansia),是一种定植于肠道黏液层的革兰阴性厌氧菌，于2004年首次被发现。由于发现Akk菌在肥胖、糖尿病、高血压、炎症性肠病和渐冻症等患者体内该菌含量显著降低，增加肠道菌群数量可能改善疾病状况。研究证实，Akk菌能够调节肠道菌群多样性、修复和增强肠道黏膜屏障功能、调节黏膜免疫应、调节肠道菌群代谢如产生短链脂肪酸等，将来有希望在干预炎症性肠病、防治肠易激综合征、预防和治疗肥胖、调节糖尿病、防治孤独症谱系障碍、延缓渐冻症发展等方面成为新的益生菌菌株19-200关注益生菌的安全性。最近国际益生菌和益生元科学协会(ISAPP)召集专家小组会议，讨论益生菌潜在的急性和长期风险、弱势群体的风险、益生菌产品质量满足弱势群体需求的重要性以及与益生菌使用相关的不良事件报告的必要性等。强调了全基因组测序的重要性，其能够确定毒力、毒素和抗生素耐药基因，以及明确益生菌菌株身份。因此，临床上应用益生菌应建立监测系统，提高益生菌临床应用的安全性。参考文献(略)