2024特应性皮炎治疗近期获批药物及相关研究进展.docx

2024特应性皮炎治疗近期获批药物及相关研究进展特应性皮炎（AD）是最常见的慢性炎症性皮肤病，成人患病率为2.1%-4.9%,儿童患病率高达20.1%o其特征是反复发作的湿疹样皮损、严重瘙痒以及皮肤敏感，严重影响患者生活质量。AD的临床表型和潜在内表型因种族、年龄、疾病发作和严重程度而异。此外，驱动辅助性T细胞介导的炎症介质已被证实与AD严重程度有关，如白细胞介素13（LH-13）、白细胞介素22（LH-22）、骨膜蛋白、活化调节趋化因子、趋化因子（CCL）26、CeL27、CCLl8和CCL22等。其中一些可作为与治疗反应相关的生物标志物，并有助于确定对不同靶向疗法的最佳适用人群。在治疗方面，AD的药物干预可分为四类：（1）外用抗炎药物：糖皮质激素（TCS）、钙调磷酸酶抑制剂（TCI）和磷酸二酯酶（PDE）-4抑制剂；（2）免疫抑制剂：环抱素A、硫嘤噤吟和甲氨蝶岭等；（3）生物制剂：度普利尤单抗、Tralokinumab（暂译名：曲罗芦单抗）、Lebrikizumab（暂译名：来瑞组单抗）；（4）口服JAK激酶抑制剂（JAKi）:巴瑞替尼、乌帕替尼、阿布昔替尼（表1）。本综述介绍了最近获批用于治疗AD的生物制剂和口服JAKi最新进展，并重点介绍了处于临床开发中的新化合物。表1AD已获批准或正在进行临床试验（11I期）的系统性靶向疗法概T”tApproved(÷)or(CMeJitrialA<entAD，AsthmaOtbwapprowdIndkationsAdaptiveimmuneresponseTh2ctoklrmandreceptorsIL4Rlbl3RDupilunub(Smooths)÷6yaat)CRSwNPUddHan).EoE.PNIL13lb4Tralokinumab(III)IL13lb4LcbrikixunYib(M2yeE(III)HRCM310t(IIIO*ImmunocMuIinEICEOmdlifumab(IV)(26VMfS)CR5wNPUddcn>.CSUMstanirwHbRBopotastmbsUte*meItchingaocotedwithalbfgiccnjutfvitis(ophthalmicdutio11)Hl-RKetotienfumjrateon(IV)Lg-tcrmetopreventasthmaticsymptoms(addan).AR(>dd<x).JIergCskindiseasesMdoo)Antigenprtnt水ion0X40AG451KHK43(0-hcrobioneBacterbBroncho-VAMom<OM85BV)on(IV)Preventionofrecurrentupperandlowerrespratorytr*ctfectionespcdahfasaresultofChrOnkrpratorydxMes<.bro<ibsndsimsitif)PrurtusIL*31Ncmolsumablaan:13yearsitchHoCiatCdwithAD.wtenpriortetmentisInsuffi<mlyeffectke)(lO.NKlRSedoPltdnt(0NKlRTradipitMt-0KX)PiaidRDifdicefalh(0ModeratctoscvcrcpruritutasocitcdwhchronicIddneydiscAscinaduftpatrtsonhef11odWyisnht>itorIAKIZiAK2BaricitinibRA.AA.actiwwriteicif>athicarthritisMKlUpAddCttinb÷U12yva)RA.PiA.SpA.AS.nonQSographicaxblSPOndjflartrUC.CDIAKlAbrodtinbU18yevs)-MKlSHR0302OHPanAKiIAtinb.(HOMesenchymalstemopK(humanumblicalcord4>loodrKd)UnknownFUReSTEM(II)*JAK1选择性抑制剂短期疗效分析Janus激酶（JAKs）与底物信号转导和转录激活因子（STATs）构成JAK-STAT信号通路，参与多种细胞因子的细胞内信号转导,如Th2（IL-5、IL-4、IL-13）、Th17（IL-17A.IL-17FJL-21）、Th22（IL-22）和Th1（IFN-丫、IL-2、TNF-）的细胞因子,从而影响细胞功能并阻止AD的发生、发展。JAKi是对一种或几种JAKs具有剂量依赖性的小分子，可口服或局部使用，具有起效迅速的特点。在NMA研究中，每天服用乌帕替尼30mg和阿布昔替尼200mg在成人AD患者中显示出最佳的短期疗效。与安慰剂相比，乌帕替尼30mg单药治疗的湿疹面积和严重程度指数评分改善75%EASI-75)的应答率最高(OR=18.90)其次是阿布昔替尼200mg(OR=11.26),乌帕替尼15mg(OR=10.89),度普利尤单抗300mg,每两周一次(QR=6.25)。度普利尤单抗长期安全性和有效性数据度普利尤单抗是一种靶向白细胞介素-4受体亚基O(IL-4Ra)的全人单克隆抗体，能够抑制IL-4和IL-13信号通路。2022年，食品药品监督管理局根据一项In期研究批准度普利尤单抗可以用于年龄6个月的AD患者。研究结果显示在接受16周的治疗后,与安慰剂相比，度普利尤单抗可显著改善AD患者的EASI-75评分(53%VSl1%)。此外，一项开放标签研究的最新延长期数据显示，不论是成人(第204周时EASI-75:90.9%)还是青少年(第52周时EASI-75:81.2%)AD患者，度普利尤单抗的长期有效性均有较好表现。虽然在随机临床对照研究中，与安慰剂组相比，度普利尤单抗的总体感染风险没有增加。然而，真实世界研究数据显示，却有不同结果。接受度普利尤单抗治疗的患者中有45%出现眼部副作用，但大多数为轻度或中度。曲罗芦单抗长期使用安全有效，并获批用于青少年AD患者曲罗芦单抗是一种特异性结合IL-13的完全人源化免疫球蛋白IgG4单克隆抗体。在中度至重度AD成人患者中进行的OLE两年研究数据显示,持续使用曲罗芦单抗治疗的EASI-75应答率为82.5%,同时瘙痒症状和生活质量也有所改善。此外，在安全性方面，曲罗芦单抗与安慰剂组无显著差异。来瑞组单抗获批用于中度至重度青少年和成人AD患者来瑞组单抗是一种靶向IL-13的新型单克隆抗体，可选择性阻止IL-13Ra1IL-4Ra异源二聚及其下游信号传导。在In期试验中,与安慰剂相比，在第16周时,无论是单一疗法(EASI-75:58.8%52.1%vs16.2%18.1%)还是与TCS联用(EASI-75:69.5%VS42.2%),来瑞组单抗对于中重度青少年和成人AD患者疗效更优，他们的瘙痒症状和生活质量也有所改善。在安全性方面，来瑞组单抗与安慰剂组不良反应发生率相似，并且大多数为轻度或中度。JAKi适应症.长期安全性和有效性巴瑞替尼在欧洲已获批用于2岁以上中度至重度成人和儿童AD患者、中度至重度活动性类风湿关节炎(RA)、重度斑秃(AA)以及2岁以上儿童活动性幼年特发性关节炎（JIA）o研究显示，对于中度至重度AD患者，巴瑞替尼疗效持续52-68周（第16周时，EASI-75:70%;第68周时，EASI-75:55.7%）,同时，患者瘙痒症状、睡眠状态和生活质量也得到显著改善。乌帕替尼已获批用于成人和青少年AD患者、溃疡性结肠炎（UC）、RA、活动性银屑病关节炎（PsA）。研究显示，乌帕替尼单药治疗或联合TCS治疗的疗效可持续到52周，患者症状和皮损严重程度均得到明显改善。阿布昔替尼对成人和青少年中度至重度AD患者中有较高的短期疗效，同时与早期瘙痒缓解及第12周几乎无瘙痒症状相关。在一项开放标签的随机对照研究中，第40周时，虽然停用阿布昔替尼的复发率为80.9%,但是继续使用阿布昔替尼支持治疗的复发率仅为18.9%。高风险患者JAKi的使用建议2023年1月，欧洲药品管理委员会（EMA）批准药物警戒风险评估委员会（PRAC）的建议，即只有在没有合适替代治疗方法的情况下,才可以在高危患者群体中使用JAKi,必要时可使用较低剂量。高危患者包括年龄65岁、长期吸烟者，以及其他有严重不良反应风险的患者，如主要不良心血管事件（MACE）、静脉血栓栓塞（VTA）和恶性肿瘤发生风险。因为有研究显示，与肿瘤坏死因子-(TNF-)抑制剂相比，托法替尼的MACExVTA.恶性肿瘤、严重感染和全因死亡率发生风险更高。近年来，AD的治疗取得了显著进展，已经拥有大量获批高效、安全的外用和系统疗法。不过考虑到治疗反应的多变性和成本效益比，AD患者更应接受精准医疗。目前面对的挑战包括识别应答者、进一步了解AD以及合并症特点、治疗方案的潜在组合以及能否进一步实现通过免疫调节方法在不同的机会窗口期预防AD的发生发展。以上仍是我们未来需要攻克的难题。参考文献1.MullerS1MaintzLBieberT.Treatmentofatopicdermatitis:Recentlyapproveddrugsandadvancedclinicaldevelopmentprograms.Allergy.PublishedonlineJanuary8,2024.doi:10.1111/all.16009