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2024肝胆肿瘤临床诊疗实践系列指南解读摘要原发性肝癌是一种起病隐匿且高度恶性的消化道肿瘤，常伴有局部进展或远处转移等特征。手术通常是局部可切除患者的首选治疗方法，但术后高复发率仍然是影响患者长期生存的最大障碍。鉴于原发性肝癌的巨大异质性和治疗的复杂性，目前通常采取包括手术切除、系统治疗（如靶向治疗、化学治疗、免疫治疗）和（或）局部治疗的多模式综合方案。而随着原发性肝癌领域研究的不断进展，对于外科肿瘤学家而言，了解并掌握最新的外科诊疗方法和最佳的患者选择以及管理策略至关重要。因此，笔者深入解析原发性肝癌外科治疗的最新实践指南，系统介绍原发性肝癌（主要包括肝细胞癌和肝内胆管癌）的评估要点和临床治疗的相关建议，旨在为原发性肝癌患者的临床管理和决策制订提供更多基于循证医学的证据。关键词肝肿瘤，原发性；诊断；外科手术；围手术期；管理；指南；解读原发性肝癌是一种起源于肝脏和胆道的具有高度侵袭性的恶性肿瘤，主要包括肝细胞癌、肝内胆管癌（intrahepaticCholangiocarcinoma,ICC）和混合型肝细胞癌-胆管癌（combinedKepatocellular-Cholangiocarcinoma,CHCC-CCA）3种不同病理学类型。尽管在肿瘤学领域取得了进展，但这些肿瘤被发现时多为晚期且具有高度侵袭性，预后通常较差。对于局部病灶可切除的患者，手术通常是最佳的治疗方法。但即使患者接受根治性手术其术后复发风险依然很高。因此，原发性肝癌患者通常采取多种模式治疗，包括切除、全身治疗（如靶向治疗、化学治疗、免疫治疗）以及（或）局部治疗的综合方案。鉴于治疗的复杂性和外科技术不断进步，国外关于原发性肝癌实践指南层出不穷，2017年至2023年AJCC、NCCNs欧洲肝脏研究协会（EuropeanassociationforthestudyoftheliverzEASL）、日本肝病学会等陆续发表系列系统性的实践指南，笔者特别结合我国原发性肝癌诊疗指南（2022年版）及原发性肝癌诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识（2022版），解读国内外最新实践指南中关于原发性肝癌（尤其是肝细胞癌和ICC）外科治疗的要点以及围手术期治疗的注意事项。一、肝细胞癌（一）筛查、诊断和分期肝硬化或慢性乙型肝炎病毒感染患者是发生肝细胞癌的高危人群，应进行常规定期筛查1大多数临床实践指南推荐肝脏超声检查和检测AFP水平作为筛查方法。NCCN指南建议：在AFP升高的情况下或超声检查发现长径1cm的结节时，应进行增强CT或MRI的影像学检查。如果AFP正常，但发现长径1cm的结节，则建议36个月内复查。对于高危人群，超声检查、AFP检测正常的患者应每6个月复查1次1。肝细胞癌的诊断通常不需要进行肝脏活组织病理学检查（以下简称活检）,尤其是肝硬化患者。包括美国肝病研究协会（AmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases,AASLD）、EASL器官获取和移植网络以及肝脏影像报告和数据系统在内的几个组织采用相同的影像学检查标准诊断长径1cm结节病变的高危肝细胞癌患者。此类标准包括：结节在动脉期显著强化、非周边廓清、包膜强化和病灶体积增大（定义为6个月病灶增大50%）【2】。影像学检查符合肝细胞癌的低危患者，同时伴有CA19-9或CEA升高，以及患有心源性肝硬化、先天性肝纤维化或继发于血管疾病（如Budd-Chiari综合征）的肝硬化患者，应进行肝穿刺空芯针活检【1】。如果患者符合器官共享联合网络的移植标准，则建议在活检前进行移植评估。器官共享联合网络标准包括AFP1000gL,单个病变长径为25cm或23个病变长径为13cm1"。患者应评估肝功能（Child-Pugh评分）和其他实验室检查，包括肝炎相关检查、胆红素、转氨酶、碱性磷酸酶、凝血功能、基础代谢水平和AFP水平；同时通过胸腹部增强CT检查对分期进行评估；对有症状的患者应考虑进行骨扫描；对有潜在肝功能障碍的患者应转诊给肝病科医师【1】。（二）手术治疗目前的NCCN和BCLC分期指南一致认为：对于肝功能良好（Child-PughA或B级）无门静脉高压症、肝储备和（或）剩余肝脏体积（futureliverremnant,FLR）充足的患者，当肿瘤在解剖学上可切除时应考虑进行解剖性肝切除术1,3。适合手术的患者应具备良好的肝脏储备功能、单发肿瘤以及无大血管侵犯。对于局限于部分肝段或肝叶、外科可切除的多发肿瘤以及有大血管侵犯的患者，尽管因为术后复发率较高而对是否行手术治疗存在争议，但仍可以在特定情况下考虑手术切除1，4-6。日本肝病学会发布的肝细胞癌临床实践指南推荐：肝脏储备功能良好且3个结节的患者行多发肿瘤切除，但不建议24个肿瘤的患者行手术切除【7】。但BCLC指南建议无论肿瘤数量多少均推荐行肝脏肿瘤消融或肝移植，而不是手术切除(图1)【3】。此外，对于初始不可切除的肝癌患者，如果对全身综合治疗反应良好也可以考虑后期手术切除，但手术切除的绝对禁忌证包括肝外转移或FLR不足【1】。注:极称现彳i的科学计腐.假期结果以杼个肿卷分明的中位生存时间我示.个体化的幅床决策由负我修介所行可川数据知处3个人医疗档案的团队制W:*'P为甲陋贵门：ALBI分级为门蛋门-航红水分级;BCLC分期为巴塞罗那临味肝Ie分期:BsC为毁仕支特治疗:Ea)GpS评分为体力状况评分标格：l.T为肝移植：MELD评分为终木期肝瞒松R怦分:TACE为设将依动状化疗衿充术；用抗力维克隆抗体图1巴塞罗哪脸诔IlF痛分期系统根IKS个分期。殁治疗Ni神建以发行加窗图Figure1M'hrnuilirliacramofMirnlrvg11(*i*lu"rd<>n5*Uge*ofthrBunrlnmiClinirUvrrCanrurcj%*i11rtiMMiandfimllirInaJitmmlrrc<xnnrrdalion*肝癌手术的重要目标是保证切缘阴性。但由于大部分数据来自回顾性研究并且受到选择偏倚的影响。因此，对最佳切缘宽度没有形成共识。1项RCT比较肝功能良好的单发肝细胞癌患者行1cm和2cm切缘宽度的差异【8】。其结果显示：与切缘宽度为1cm的患者比较，切缘宽度为2cm的患者术后复发率更低，生存率更高8。肿瘤具有沿血管转移的倾向，而解剖性肝切除则可切除存在潜在转移的门静脉分支。因此，根据EASL指南，尤其是对于长径2cm的肿瘤，在满足手术适应证时优先选择解剖性肝切除术【9】。1项RCT评估105例Child-PughA级单发肝细胞癌患者行解剖性肝切除术或非解剖性肝切除术的临床疗效，结果显示：解剖性肝切除术与局部复发率下降以及出现复发时间延长独立相关口。L除非术前影像学显示淋巴结转移，否则不推荐行淋巴结清扫术。根据NCCN.BCLC和AASLD指南,手术可通过开放或微创入路进行1，3,9,W,但术前必须特别关注FLR的质量和体积【12】。根据AASLD指南，无肝硬化患者FLR应30%,肝硬化患者FLR应40%以防止术后发生肝功能不全【11,a”。FLR可通过CT或MRI检查的体积分析来计算。为了促进FLR生长zNCCN和AASLD指南建议:FLR不足的患者在术前接受门静脉栓塞等手术”，16】。即使在解剖切除的情况下，也强调保留肝实质的策略以尽量降低术后肝功能不全等并发症的发生。（三）围手术期治疗对于HBV或HCV感染患者，建议通过抗病毒治疗抑制HBV和HCV的病毒学反应，从而防止病情进展为肝硬化甚至形成肝细胞癌【1，9】。HCV感染相关的肝硬化患者，在接受针对肝细胞癌的根治性治疗后，即使接受有效的抗病毒治疗仍然面临高复发风险。持续升高的肝细胞癌发生风险可能与肝硬化本身有关，也可能与新型抗病毒药物的直接作用有关1，9。NCCN指南建议：将患者转诊给肝病科医师进行HBV和（或）HCV抗病毒的专科治疗。目前肝切除术后没有推荐的辅助治疗方法。印期STORM试验未能证实在切除或消融后辅助应用索拉非尼的生存获益17。鉴于IMbrave150试验显示阿替利珠单克隆抗体（以下简称单抗）联合贝伐珠单抗方案在晚期肝细胞癌患者中的成功，近期研究开始关注如何利用肝脏独特的免疫微环境治疗晚期肝细胞癌，以及通过新辅助和（或）辅助治疗降低患者的肿瘤负荷或预防术后的复发18。正在进行的IMbrave050试验是1项11I期RCT,旨在评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在高危肝细胞癌切除术或消融后辅助治疗中的疗效。中期研究结果显示：中位随访时间为17.4个月，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合使用可显著提高患者的无复发生存率I19Io此外也有部分医学中心的小规模新辅助相关的研究也获得了令人满意的结果，部分研究目前仍在进行中【2。Je二、肝内胆管癌（一）诊断和分期ICC是一种起源于肝脏内二级及以上的胆管上皮的原发恶性肿瘤【21。患者在肿瘤发生的前期通常没有症状，但也有部分患者可能表现出腹痛、全身不适和（或）体质量减轻等非特异性症状【22。因此，部分患者在诊断时病情已经发展到晚期。在过去几十年中，ICC的发病率显著增加，可能与诊断方法的改进以及非酒精性脂肪性肝病的增加有关123-24o肝脏影像报告及数据系统的主要目的是在影像学检查确定肝脏包块为肝细胞癌的可能性。此外，肝脏影像报告及数据系统报告指南可以帮助诊断非肝细胞癌的肝恶性肿瘤，如原发性ICC25。具有纤维化基质的ICC的周边细胞密度在影像学上呈现靶样表现【25。通常，ICC在动脉期和门静脉期表现为外周边缘增强，在延迟期表现为肿瘤中心信号逐渐增强【26-28o其他的CT检查影像学特征还包括包膜强化、卫星结节和肉眼可见的血管浸润27oMRI检查影像学特征表现为T2加权像呈高信号，在T1加权像呈低信号；MRl检查增强扫描可表现为动脉期肿瘤周围增强，随后表现为增强信号同心向填充，延迟期信号中心性缓慢增强【25。铝塞酸二钠是一种增强MRl检查肝脏特异性对比剂最初分布到血管和血管外间隙，然后在肝胆期进展到肝细胞和胆管。在ICC患者中，铳塞酸二钠增强MRl检查的影像学特征是造影剂在纤维化间质中保留，在肝胆期周围低信号【29-31。目前没有与ICC特异性相关的肿瘤标志物，但NCCN指南建议检查CA19-9.CEA和AFP以协助诊断。在肝细胞癌中，AFP升高更明显，而在ICC中CA19-9升高的可能性较大【32-33o为评估肝功能并制订治疗策略应进行完善的实验室检查，包括肝功能、肝炎、凝血功能和血常规。胸部CT扫描检查可用于明确肺部转移情况。在可切除肿瘤的患者中术前活检并不是必要的。如果需要活检，则可选择空芯针活检。EASL和NCCN指南推荐，在不可切除或发生转移的情况下应进行分子检测以指导后续靶向精准治疗34-35o（二）手术治疗对于局部可切除的ICC患者，建议进行手术治疗（图2,3）34-35。在手术前需要评估肝脏的局部和远处转移情况,以及门静脉或肝动脉的侵犯情况，并测量肝脏体积36。NCCN和EASL指南推荐，手术切除的适应证包括：单发病灶、解剖上可切除的病灶、足够的FLR和无严重合并症134-35根据EASL指南,对于中央型肿瘤，以下情况不推荐直接手术：累及双侧二级胆管、单侧肝萎缩伴对侧胆管或血管受累、胆管浸润伴对侧血管受累的肿瘤【35"然而xEASL指南指出：对于累及肝总管或肝管分叉的肿瘤，肝切除联合胆道切除术是可行的。此外，尽管对于大血管切除的数据有限，但大血管侵犯是1项不良的预后指标，预示着更差的临床结局。但是，EASL指南指出：如果对有血管侵犯的ICC可以实现RO切除则应该进行多学科讨论以明确手术方式【35Je手术的绝对禁忌证包括晚期肝硬化和肝外转移【34,37】。注:t可切除的疑似肝内胆膏旅可避免活组织病理学检1.闪为F术标本可很的明确的组织病理学证实；*仆对携带这类把向突变的患者;MRl为磁大极成像:PET为正电F发财断以扫描:ECOC为美国东部肿树脚作姐;单杭为中.克隆抗体;FOLFoX为奥沙利钠/象尿喘F（；FR为成纤维细胞生长因广爻体;IDH为升柠悔殷脱&篇;MShH川MMK为高度微卫星不稳定懦尼修更缺陷图2杆内原!管媚的诊断和治疗Kigurc2l）iagMM*imiMlIrratmenl>e*j*ofilnhMi<,<<M>lagi<aa11'iMNii大约1/3的肝胆恶性肿瘤患者存在隐匿性转移或局部晚期状态【3839NCCN指南指出：在明确手术方案后优先进行腹腔镜探查以检测腹膜转移情况或局部晚期程度，避免不必要的开腹手术134】。意大利、EASL和美国肝胰胆协会指南更为具体地指出：尽管不建议进行常规腹腔镜探查，但应联合腹腔镜超声检查以确定多发性肿瘤、高CA19-9水平、可疑血管侵犯或疑似腹膜转移患者的可切除性35，40-41当患者存在多发肿瘤时，如何选择在手术切除后获得最大肿瘤学益处，同时又能平衡发病率和死亡率仍然不清楚。最近，欧洲胆管癌研究网络提议：增加1个新的Mla期，包括肝转移（多发肿瘤，伴或不伴血管侵犯）【42】。目前将没有淋巴结转移的多发肿瘤患者分类为早期疾病，但这类患者的预后通常比单发肿瘤患者差，但比肝外转移患者预后好。NCCN指南不建议对多发肿瘤患者行手术切除34。但EASL指南指出：经过MDT评估手术风险和新辅助治疗后，可以考虑对多发肿瘤并局限于肝脏单叶内的ICC患者进行手术。经过新辅助化疗后，肿瘤的稳定性或有反应性可能表明肿瘤生物学更好，并值得进一步考虑手术切除【35】。手术治疗应包括切缘阴性和肝门淋巴结清扫术。在主要的指南中,ICC解剖切除与非解剖切除的重要性仍然存在争议34-35。根据EASL指南，对于局限于单个肝段的小的外周病变患者，可施行非解剖性切除术。然而，病灶较大且累及多个肝段的患者应行解剖性肝切除术135,43。这些建议部分基于Si等44的研究。该研究使用倾向评分匹配法评估702例ICC患者，并发现与非解剖切除术比较，IB期或无血管侵犯的11期肿瘤患者施行解剖性切除术有更高的生存率44。与非解剖性切除术比较，解剖性肝切除术并未带来生存优势。相反，切缘状态（即Ro或1-cm宽度）与长期生存独立相关45。尽管在最佳切缘宽度上没有达成共识，但一致认为RO切除可以改善长期生存，值得推荐【46-52。册内麻31手术治疗肝内(iCCA)WfJW (pCCA>壮壮（dCCA）肝切除（1.R）AifM断切KiI的选择及*于肿瘤.魁断相关典*道应证外科手术-rU正常 MltFLR>25%慢件 IHIWFLR>40%发IW率正在增加 通生在晚剜澹折整后不RURrit 不 J 林准疗法！在iCCA中使用肝移植和这”密存的遑择尿也正在枳极球究中.肝移Jftid川PlU 尸位!«原因无法切除.时功健障碍或双叶佚病的思AIRttiCCA*的效的治疗方法,国徒只 12Y0%的电 *J½M5除的.，年性存率为2S4O%.聆电震发率为 S0-70.M内界竹篇（iCCA）是 种F5膨成肿帙的M内IM令布淋巴性Si性肿痛，它是仅次卜HCe的第：大常见原发性*SMirJV½. JHiCCAffJtttt* it ft Wl肝林粒（LT）11«IIE在以史产格的选界kit进忏M蟆性研究.Jft teWtl.的个肿斓<25»的移帧4；5年前生京 65%AiIft 量的 FLR贝叱的iCCA边缘位冏（低发IW轲死亡率） 正常肝FLR>23% 慢性科/FLR>40% 怪Wi曜的FLR <胤防变性.苍布.杆硬化.好推化）（相对的）腹膜或远处找移 远处淋巴结找移 中央（9 （ItlH的）（高发癌率/死亡率） lfl¾g（相对的）KmiuiMiCCa孤立的肿W2cm),油喳削的ICCA新辅助治疗有依 我好的肿总生物学不可切除（例如介井WftdtFLR）外科手术 lff侵犯科外转移淋巴结丁敢-WWttHIiCCA精捕助治疗无效不好的肿电生物学蹲刑性肝切除死亡供*1»IIft腹腔悔切除肝” IK淋巴Wi分期与Jlui收复切除亚发性iCCA何接受的发!率/死亡Z血肝切除 设；MftjCCA类似的结果淋巴站清打术（16枚潜 巴结以便于分明）外科手术与虑供体附般的朱次和格断网淋巴结的佚取外科手术 手术按木是研究的At点，以改Ilfll后和提高可切除惟活体供肝移植耍注:MCA为远端服管癌;DDLT为已故供肝移临；FLR为轲余肝体积:iCCA为肝内胆管密;LDLT为活体肝移植；IM为肝切除;LT为肝移帆;PCCA为肝门周唱胆臂«?;H0切除为显微边缘阴性切除”图3肝内胆膏痛的手术治疗Figure3SiirgicalIrcutmcntofintrahcaticch<*langi<M'4ircinoma最新的NCCN指南建议：在肿瘤切除时行门静脉淋巴结清扫术；AJCC分期指南建议：切除6枚淋巴结以确保分期的准确【34-35】。第8版AJCC分期指南还建议根据ICC的解剖位置对不同的淋巴结区域进行清扫53。肿瘤位于左半肝的患者应对肝十二指肠韧带、膈下和胃肝淋巴结进行清扫，而位于右半肝的患者应对肝十二指肠韧带、十二指肠周围和胰周围淋巴结进行清扫【54。根据NCCN指南，在不影响切除手术肿瘤学结果的情况下，支持使用微创入路的手术方式【34-35o已有研究结果显示：不同大小和位置的肿瘤选择微创手术进行治疗，其预后没有差异【35】。（三）围手术期治疗根据BILCAP试验,对包括ICC在内的胆道癌患者建议行基于卡培他滨的辅助治疗155oBILCAP试验是1项W期临床试验，将胆道癌患者随机分配到切除术后接受卡培他滨辅助治疗组或观察组。对总生存时间的按照方案分析（PP分析）显示：两组研究比较，差异有统计学意义（卡培他滨组为51.1个月，观察组为36.4个月,P<0.05）。长期随访评估的意向性分析（ITT分析）也证实了上述结果156。目前，NCCN和美国临床肿瘤学会指南也推荐卡培他滨作为辅助治疗方案34,57。值得注意的是，有2项独立的随机In期试验评估了基于吉西他滨辅助治疗方案在胆管癌中的应用，但并未观察到生存差异【58-59。2022年发表的TOPAZ-1试验比较了转移性胆道癌患者使用度伐利尤单抗或安慰剂联合吉西他滨和顺粕。该试验指出度伐利尤单抗的加入改善了总生存时间、无进展生存时间和客观缓解率6。11期单臂NEO-GAP试验评估了吉西他滨+顺粕+白蛋白结合型紫杉醇新辅助治疗对可切除的高危ICC患者（定义为肿瘤长径>5cm、多发性、主要血管侵犯或淋巴结侵犯）中的治疗价值61。该方案被认为是安全的且对手术结果没有不良影响。已有研究结果显示：局部晚期ICC患者可以通过新辅助化疗降低分期62此外，联合局部治疗与全身治疗的可能会使部分患者降期从而获得手术机会62。三、结论与展望原发性肝癌一旦早期确诊可以通过根治性手术获得治愈性效果。基于肿瘤特性和患者状况，为了制订最佳治疗方案，同时遵循实践指南，患者应接受多学科团队会诊。部分初始不可切除的晚期肿瘤患者可能通过全身或局部治疗来降低疾病分期。在手术前，需要评估患者的合并症和FLRo合适的患者选择、切缘阴性、以及准确使用全身化疗都是确保患者长期生存的关键。尽管目前的实践指南提供了重要的指导，但原发性肝癌患者仍需要个体化精准综合治疗策略。为更好地对比国内外临床实践指南关于肝细胞癌和ICC的治疗规划，笔者团队梳理成表，以供参考。见表1。表I国内外关肝细胞癌和肝内胆管梯的临床实践指南对比Table1Comparisonofclinicalpracticeguidelinesforhepatocellularcan*inomaun<linlrahcNiticrhlangiocarcinomuathomeandabroad项口国外临床实践指南中国临床实践指南肝细腮癌,j肝内胆管脩肝细胞蒯肝内胆管麻'w手术禁忌证忸对：多发肿桐'大血管侵犯IflW:多发肿痛.肝门淋巴结转移相对:肿椅8dl>3个、门林脓癌栓而无肝外转移相片：多发肿蛹、大血管侵犯绝对：晚期肝硬化.肝外转移、期余肝体枳不足绝时:肝门外淋巴加转移、肝外转移、!余肝体积不足.晚期肝硬化绝对:PS3T分、晚IW肝硬化M外转移M余肝体积不足绝对:肝门外淋巴结轨移.肝外转移.婀余肝体枳不足、晚期肝侵化手术规划肿脚解制学评估肿痛斛制学评估肿电解剖学评估肿解解剖学评估肝脏体枳溶城肝脏体积测t肝脏体积测显肝脏体积测最腹腔统检代迸行分期否是否是切除类型考虑到肝细胞癌沿着If转移的削向,首选第例性肝切除术.隹1#解例性肝切除术也可接受作解剖性肝切除是可以接受的首选斛制性肝切除术.但小解剖性肝切除术也可接受非解剖性肝切除术是可以接受的淋巴统清扫术不推荐.除非影像检在提示是（6枚淋巴结）左半肝肿柿：肝卜二指肠韧带、麻下淋巴结和胃肝淋巴结方半肝肿:肝十二指ISM带、十二指断周闱淋巴结和冏淋巴结不推荐.除把影像上槌示是（6枚淋巴结）左半肝肿*:肝十：lSeHffl带、小网股至"小商.贵门附近淋巴结右半肝肿急:肝十二指肠韧带、门腔间隙和睽朦后淋巴结边距宽度无共识.推荐RO切除无共IR.推程RI）切除无共识.推作RO切除人切除的切缘宽度>1<m新辅助化疗目前设由新辅助治疗的拊程,他正在进行研究口胸没有可切除肿嘲的推.但可以芍虑新辅助治疗.餐试将患齐降期为可切除肿端正在研究高危患哲的新辅助治疗目前没“新城助治疗的推伴,m正在进行研究目前没有新辅助治疗的推吞.但正在进行研究辅助化疗推荐抗乙型肝炎或丙十肝炎病毒治疗卡培他演推柞抗乙型肝炎或内型肝炎病毒治疗,可以应用中医中药卡塔他演目前没彳i,但研究正在进行中据程级全。治疗方案.但研究正在展行中注J中凤原发性肝解诊疗指南2022年版。:二联发性肝痛诊疗指南之肝内胆管例诊疗中国I家共识（2022版认PS为功能状态普分