2024肝癌综合治疗新格局.docx

2024肝癌综合治疗新格局摘要外科手术是肝癌最主要的根治性治疗方式。我国中晚期肝癌比例高，初诊时手术切除率低，且术后复发率高，严重威胁人民生命健康。随着新型治疗药物的问世和治疗理念的更新，肝癌综合治疗进入全新时代。以靶向治疗、免疫治疗为代表的系统治疗，以介入、放疗为代表的非手术局部治疗，以及系统治疗和局部治疗的联合，显著提高了治疗有效率，为患者带来希望。笔者回顾既往研究，总结团队诊断与治疗经验，系统阐述靶向、免疫治疗时代以外科治疗为主的肝癌综合治疗策略。关键词肝肿瘤；新辅助治疗；转化治疗；外科手术；多学科团队；疗效原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其发病人数位列所有恶性肿瘤第4位、死亡人数位列第2位，严重威胁我国人民健康1。肝细胞癌（以下简称肝癌）约占原发性肝癌的75%90%2-3LHBV感染是我国肝癌发生、发展最重要的危险因素，但近年来非酒精性脂肪性肝病导致的肝癌占比呈逐渐上升趋势。目前，外科根治性手术切除仍然是肝癌治疗的首选方式。通过外科手术切除、局部消融、肝移植等根治性治疗的早期肝癌患者，其中位生存时间可5年。但由于肝癌起病隐匿，70%的患者在初诊时已处于中晚期，失去根治性手术机会；并且肝癌术后复发率高，术后5年复发率高达70%左右4o因此，如何提高根治性手术切除率、降彳氐术后复发率对于实现健康中国2030规划纲要中总体癌症5年生存率提高15%的目标至关重要。近年来，随着肝癌新型治疗药物的问世及治疗理念的更新，以靶向、免疫治疗为代表的系统治疗，联合局部治疗（外科手术，非手术治疗如介入、放疗）的个体化综合治疗模式为肝癌患者带来了希望。在多学科诊断与治疗（multidisciplinary,MDT）的规范化、标准化、微创化、个体化、人文化理念指导下，运用非手术治疗方式开展新辅助治疗、转化治疗是提高肝癌根治性手术切除率、降低术后复发率的有效手段，也是目前肝癌综合治疗领域研究热点。笔者回顾既往研究，总结团队诊断与治疗经验，系统阐述靶向、免疫治疗时代以外科治疗为主的肝癌综合治疗策略。一、肝癌新辅助治疗在肝癌综合治疗中的重要价值（一）新辅助治疗定义、目标人群及治疗周期新辅助治疗是指对于技术上可切除（可达到RO切除、功能性剩余肝体积足够）、同时伴有高危复发风险因素的肝癌患者，在术前进行系统治疗联合和（或）不联合局部治疗。其目的在于通过术前治疗缩小肿瘤，尽早消灭不可见微小病灶或增加手术切缘，从而降低术后局部复发及远处转移的风险。对于初始可根治性切除，主要是指中国肝癌临床分期（ChinaIivercancerstaging,CNLC）Ia11Ia期，同时伴有术后复发高危风险因素（影像学可见癌栓、包膜不完整、肿瘤数目3个、肿瘤长径5cm、卫星结节、AFP400gL等）的肝癌患者，均可考虑行新辅助治疗5o由于目前缺乏新辅助治疗高级别循证医学证据，对于CNLCIa期、Ib期及部分11a期可实现根治性切除的患者通常不建议行新辅助治疗，如伴有明确术后复发高危风险因素并且无法保证理想手术切缘的患者经MDT团队讨论决定后可行新辅助治疗。CNLCIlb期和11Ia期患者因伴有明确的术后复发高危因素，建议行新辅助治疗，从而降低术后复发、转移风险。新辅助治疗的周期通常推荐为1.53.0个月（最长4个月对于新辅助治疗，应尽量控制其失败率”。（二）新辅助治疗方案现状及选择肝癌新辅助治疗应尽量避免因肿瘤进展导致失去根治性切除的机会，因此,在方案选择上应选择局部控制率高、起效快、治疗失败率低及不良反应可控的治疗方案。1 .介入治疗。目前临床常用的新辅助经动脉介入治疗主要包括TACE和肝动脉灌注化疗术（hepaticarterialinfusionchemotherapy,HAIC多项研究结果显示：对于可切除肝癌，术前TACE治疗并未改善患者总体生存预后6-70近年来HAIC在肝癌新辅助治疗领域展现一定疗效。1项全国多中心、前瞻性In期临床研究在2023年美国临床肿瘤学会年会上汇报了最新的研究结果。该研究采用新辅助HAlC（FoLFOX方案）用于超米兰标准的BCLCA/B期肝癌患者,新辅助HAlC治疗组（181例）1、2、3年总生存率分别为98.7%、91.1%.79.7%,直接手术组（184例）1、2、3年总生存率分别为89.2%.79.3%、67.7%;新辅助HAIC治疗组和直接手术组患者的中位无进展生存时间分别为22.7个月和10.2个月,新辅助HAIC治疗组总生存率和无进展生存时间均显著优于直接手术组，差异有统计学意义802 .放射治疗。放射治疗对伴有门静脉癌栓的肝癌患者疗效显著。1项新辅助放疗用于伴有门静脉癌栓的可切除肝癌全国多中心、RCT结果显示：新辅助放疗组（82例）1、2年总生存率分别为75.2%、27.4%,直接手术组（82例）1、2年总生存率分别为43.1%、9.4%;新辅助放疗组1、2年无疾病生存率分别为33.0%、13.3%,直接手术组1、2年无疾病生存率分别为14.9%、3.3%90另有1项纳入11920例肝癌患者的回顾性研究（其中134例接受新辅助放疗）结果显示：新辅助放疗组与直接手术组调整后5年总生存率分别为65.3%和46.6%调整后COX比例风险回归分析结果显示：新辅助放疗与总生存率获益显著相关:HR=0.549,95%Q为0.3270.921zP=0.023）1013 .靶向治疗和免疫治疗。靶向治疗和免疫治疗是中晚期肝癌系统治疗的重要手段，因单药靶向治疗或单药免疫治疗的客观缓解率有限，目前多采用靶向联合免疫治疗用于肝癌的新辅助治疗。新辅助治疗需要避免因治疗导致失去手术机会，因此，笔者建议：选择系统治疗时应尽量选择疾病进展率低的治疗方案。1项采用阿帕替尼联合卡瑞丽珠单克隆抗体（以下简称单抗）用于肝癌新辅助治疗的前瞻性单臂II期临床研究（20例）结果显示:1例患者因疾病进展无法行根治性手术，总体疾病控制率为94.4%,术后主要病理学缓解率为29.4%,病理学完全缓解(pathologicalcompleteresponse,pCR)率为5.9%110另1项采用阿帕替尼联合卡瑞丽珠单抗用于肝癌新辅助治疗的全国多中心1111I期RCT(60例)结果显示：最终52例患者接受手术治疗，总体疾病控制率为86.7%,术后主要病理学缓解率为40.0%,PCR率为5.0%120笔者团队主持的1项TQB2450(PD-L1)联合安罗替尼用于具有高危复发风险因素肝癌新辅助治疗的前瞻性、多中心、单臂工b期临床研究纳入20例患者，其中13例患者最终接受手术治疗，总体疾病控制率为94.1%,术后pCR率为23.1%130免疫治疗联合靶向药物(以下简称靶免联合治疗)为肝癌新辅助治疗提供了新思路。为保证较高疾病控制率，笔者中心多采用靶免联合治疗用于肝癌新辅助治疗。二、转化治疗是提高肝癌外科手术可切除率的重要治疗策略(一)转化治疗定义和目标人群转化治疗是指对外科技术上不可切除或肿瘤学不适合手术的肝癌患者，通过局部治疗、系统治疗或系统联合局部治疗，消除手术不可切除因素，达到可手术切除的标准。其目标是消除肝癌不可切除因素，达到能够安全实施RO切除的手术标准，因此，转化治疗的周期较新辅助治疗延长，治疗时间不受严格限制。转化治疗的目标人群包括两部分：(1)根治性切除术后功能性剩余肝体积不足。(2)无法达到RO切除，或肿瘤学不适合手术切除。(二)针对功能性剩余肝体积不足患者转化治疗方案选择应通过特定的手段促进保留侧肝体积的快速增生，满足功能性剩余肝体积的需要，同时应避免肿瘤进展导致的肿瘤学不可切除。常用的促进肝脏增生的方式包括门静脉栓塞及联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术（associatingliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomy,ALPPSALPPS肝脏增生效果较好，通常可在12周左右诱导高达47%192%的功能性剩余肝体积增生率，但Clavien-Dindo分级Inb级以上并发症发生率约为27%1415Ol项前瞻性研究结果显示：与门静脉栓塞比较，ALPPS具有更强的剩余肝体积增生效能；两者术后并发症发生率和远期预后比较,差异无统计学意义口60因此，笔者建议：应根据患者肿瘤类型、局部进展情况、肝脏背景、肝脏功能储备以及患者全身手术耐受程度严格把握适应证。（三）针对肿瘤学不可切除肝癌患者的转化治疗方案选择对于潜在可转化成功的患者在治疗方案的选择上应偏重于高强度、多种治疗模式联合的治疗方案，同时兼顾客观缓解率高、达到缓解时间短、缓解持续时间长以及不良反应可控等内容。笔者推荐：在MDT团队综合评估下采用介入治疗+靶向治疗（以酪氨酸激酶抑制剂为代表）+免疫治疗的转化治疗策略5o1.靶向治疗和免疫治疗。系统治疗的发展为肝癌转化治疗提供了新方向。1项仑伐替尼联合PD-1抑制剂（信迪利单抗/帕博利珠单抗/特瑞普利单抗/替雷利珠单抗）治疗不可切除中晚期肝癌的单臂11期临床研究（56例）结果显示：手术转化成功率为55.4%,术前客观缓解率为53.6%改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）17o2023年在美国临床肿瘤学会报道的1项采用贝伐珠单抗联合信迪利单抗用于潜在可切除肝癌的转化治疗11期临床研究（30例）结果显示：手术转化成功率为56.7%,术前客观缓解率26.7%实体瘤用期平价标准1.1版（RECIST1.1）18o2.介入治疗联合系统治疗。介入治疗联合系统治疗在肝癌转化治疗中的临床应用已得到多项研究结果证实19-210笔者建议：在MDT团队指导下，遵循指南及循证医学证据，同时兼顾治疗强度和治疗安全性选择治疗方案。早在2017年，国内即有专家学者探索TACE联合索拉非尼在不可切除肝癌转化治疗中的应用价值，该研究纳入142例患者，降期后行手术切除患者比例约为14.8%190随着免疫治疗药物的发展，逐渐出现介入治疗（主要是TACE或HAlC）联合靶向+免疫治疗方案探索肝癌转化治疗可行性的临床研究。1项采用TACE+仑伐替尼+卡瑞丽珠单抗用于不可切除肝癌的前瞻性、单臂、多中心临床研究（55例）结果显示：手术转化率为55.3%,术前客观缓解率为72%（mRECIST）,术后pCR率达23.1%20o1项采用HAIC（FOLFOX方案）+仑伐替尼+替雷利珠单抗用于不可切除肝癌的回顾性临床研究（18例）结果显示：手术转化率为61.1%21L3.放射治疗联合系统治疗。目前放射治疗联合系统治疗用于肝癌转化治疗领域的循证医学证据欠缺，多为单中心、小样本量研究。门静脉癌栓是影响肝癌生存预后重要的危险因素之一。国内1项放射治疗联合索拉非尼治疗肝癌伴门静脉癌栓的11期临床研究结果显示：放射治疗联合索拉非尼治疗肝癌门静脉癌栓的有效率达87%,中位无进展生存时间为6.8个月，中位总生存时间达16.8个月，优于目前报道的靶免联合治疗肝癌门静脉癌栓的研究数据22o该研究为不可切除肝癌伴门静脉癌栓患者的转化治疗提供了新的探索方向。三、综合治疗时代下的外科治疗外科治疗目前仍然是肝癌最主要的根治性治疗手段。肝癌术前治疗（新辅助治疗、转化治疗）的发展显著提高了外科手术切除率，同时降低了术后复发风险。对于接受新辅助治疗或者转化治疗的肝癌患者，术前应进行充分的手术时机评估和肝脏储备功能评估。结合既往研究数据，大部分研究建议术前酪氨酸激酶抑制剂类药物停药12周、免疫检查点抑制剂停药24周、贝伐珠单抗停药6周以上;如果进行TACE或放射治疗,手术需在末次治疗4周后进行5L接受新辅助治疗和转化治疗的患者，术前应充分评估患者全身状况、肝脏储备功能情况，对于肝硬化程度重、需要进行大范围肝切除的患者，建议术前通过三维可视化评估测算功能性剩余肝体积,尽可能降低术后急性肝衰竭发生风险。具体术前评估办法可参考原发性肝癌诊疗指南（2022年版）和肝癌转化治疗中肝功能全程管理中国专家共识（2022版）23-240新辅助治疗和转化治疗后手术方式以及切除范围的选择应同时结合治疗前、后的影像学检查结果、肝功能及患者全身状况等予以决定。在术前治疗有效的前提下，对于部分患者，手术切除范围可能不再需要追求解剖性切除或宽切缘，仅将肿瘤进行局部切除即可达到根治目的，以保留更多正常的肝组织，减少并发症发生，注重肝癌综合治疗的长程管理。术后可根据病理学检查结果及肿瘤学特点进行个体化的辅助治疗,降彳氐术后复发风险。目前肝癌术后辅助治疗缺乏高级别循证医学证据，以靶向药物、免疫检查点抑制剂为代表的系统抗肿瘤治疗和局部治疗单独或联合应用的辅助治疗策略正在积极探索中，对于伴有肿瘤长径5cm、肿瘤多发、微血管或大血管侵犯等高危因素的肝癌患者，可考虑术后行辅助治疗25o笔者团队目前正进行1项抗PD-1抗体联合阿帕替尼辅助治疗肝癌根治性切除术后高复发风险患者的多中心、随机、对照口期试验。该研究中期数据显示：与对照组（术后辅助TACE组）比较，试验组（抗PD-1抗体联合阿帕替尼辅助治疗组）可明显改善患者术后中位无进展生存时间。四、MDT在以外科治疗为主的综合治疗体系中的重要性肝癌异质性高，随着新型治疗药物的问世以及治疗理念的更新，中晚期肝癌综合治疗方案的选择存在一定的复杂性和个体差异性。MDT模式的核心是以患者为中心，由多个相关学科专业医师共同讨论后作出明确诊断并制订治疗方案，以期获得最佳疗效。MDT对于中晚期肝癌综合治疗（新辅助治疗、转化治疗以及辅助治疗）以及某些位于外科手术困难位置的早期肝癌具有重要的临床应用价值。肝癌综合治疗的MDT团队讨论建议包括肝胆外科、肿瘤内科、介入科、放疗科、影像科、病理科、肝病科等专业团队，甚至需要包括处理靶向+免疫治疗不良反应的相关内科专业团队。MDT团队专业人员及讨论时间应相对固定。应结合患者自身特点、治疗目标等确定具体的治疗方案、局部治疗介入时机及方式、不良反应管理等,定期开展MDT团队讨论，并根据患者治疗反应及时调整治疗策略及治疗模式，使患者最大程度获益。在MDT中也应体现人文关怀的理念，在患者接受规范、科学治疗的同时，也让患者感受到医师团队以人为本的温度。五、结语新辅助治疗和转化治疗是近年来肝癌综合治疗领域研究热点，也是解决肝癌诊断与治疗卡脖子临床难题（手术切除率低、术后复发率高）的重要探索。笔者建议：在这个过程中，临床医师也应该针对出现的未被满足的临床需求，比如目标人群的选择、外科手术介入时机的选择、术后辅助治疗策略的确定以及疗效预测模型的建立等进行相关科学研究，为临床诊断与治疗指南提供系统性高级别循证医学证据；同时在MDT指导下，建立肝癌精准化、规范化综合诊断与治疗体系，改善患者生存预后。