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2024肝细胞癌术前治疗研究进展摘要我国肝细胞癌（简称肝癌）新发病人中，60%70%首诊时已处于中晚期,失去了根治的机会。提高肝癌的早期诊断率并及早进行治疗是目前提高生存率最有效的手段；但对于大量的中晚期肝癌病人，需要提供更为有效的治疗方案。随着系统治疗方案的逐渐进步以及疗效的提高，中晚期肝癌病人迎来了一个疗效提升的时机，而系统治疗联合局部治疗、外科治疗，可能有助于进一步提高中晚期肝癌病人的疗效。我国学者在这个领域的探索已获得初步的成果。未来几年将有更多高质量研究发表，有望确认这类联合治疗策略的价值。在我国，多数肝细胞癌（下文简称肝癌）病人在首诊时已处于中晚期，失去了根治的机会。随着非手术治疗特别是系统治疗技术的显著进步，人们已在积极探索围手术期治疗提高外科治疗的可能性和可行性，前期的研究结果已支持该策略，但不同治疗模式的联合也会产生一些新的问题。高质量、多中心的临床研究将有助于回答这些问题，并推动该领域的进步。本文将从个人视角总结该领域的研究结果，以期为未来的探索、实践提供管见。1 我国肝癌的特点原发性肝癌是影响我国人民健康的重要疾病。根据国家癌症中心的数据,2016年新增原发性肝癌病例数为38.9万新增肝癌死亡例数为33.6万。前者排名第4位，后者则排名第2位1o每年新增例数和死亡例数占比均接近全球肝癌病人总例数的一半2o20032015年期间，在我国所有恶性肿瘤中，肝癌病人的5年生存率持续排名倒数第2位;尽管已有所改善,20122015年其中男性肝癌病人的5年生存率是12.2%,远低于恶性肿瘤病人5年生存率的中位值3o20032015年,我国恶性肿瘤病人的5年生存率提高了近10个百分点，而肝癌病人的5年生存率仅提高了2个百分点3o这也反映出肝癌治疗疗效提升相对缓慢。我国肝癌病人生存率较差的主要原因之一，是病人在首诊时中晚期肝癌的比例高达70%4,基本失去了根治可能。以往对于中晚期肝癌的有效治疗手段也非常匮乏，尤其缺少全身性治疗手段。因此，外科医生和病人都对中晚期肝癌病人通过转化治疗后接受以根治为目的的治疗抱有很大希望。我国外科专家在该领域的临床经验积累也很快，国内该领域的研究报道在国际上处于领先地位。2 术前治疗的探索历史长期以来,肝癌病人缺乏有效的非手术治疗方法。20世纪80-90年代,经肝动脉化疗栓塞（TACE）开始成为肝癌的治疗方法。Llovet等5和L。等6报告的随机对照研究结果显示，TACE治疗可延长病人的总生存时间。此后TACE治疗成为肝癌非手术治疗的主要手段。Qin等7在2013年报告全身化疗Folfox4方案在晚期肝癌治疗中获得阳性结果，并在我国获批成为晚期肝癌病人的标准治疗。但是，能从该方案中获益的病人仍为少数。阻碍全身化疗疗效的一个重要原因是，大多数中晚期肝癌病人合并肝硬化、脾功能亢进以及白细胞、血小板减少，病人对于化疗的耐受性较差。20世纪80年代，肝脏外科手术已逐渐在国内几个肝癌诊治中心成为常规的治疗手段。但由于小肝癌或早期肝癌的比例较低，不能切除肝癌的治疗仍是重要的临床问题。一些外科先三发现，经过全身化疗或者肝动脉结扎+插管+经导管间断性化疗，可使一些病人的巨大肝癌缩小，从而使这些病人获得切除的机会。切除后的效果显示这些病人的5年生存率可与小肝癌切除后的5年生存率相似即5年生存率为50%60%8-901998年Fan等10也曾报告过1组原本不可切除的肝癌病人，经TACE治疗后缩小后再切除的病例，术后病人的5年生存率高达56%o该研究结果不仅提示术前治疗可以实现肿瘤的缩小，而且切除之后的长期生存也可以与早期肝癌相似，提示肿瘤获得了降期的效果。2009年,Zhou等11报告了1项随机对照研究，比较对于可切除肝癌术前TACE能否改变术后病人的长期生存。该研究结果显示，术前TACE并不能改善病人的长期生存，反而会增加手术困难、增加术中出血。由于TACE治疗可导致肿瘤缺血、缺氧，进而引发肿瘤细胞的上皮间质转化、转移能力提升，而且TACE本身不具备抑制肝外病灶的能力，TACE治疗相关的肺转移报道并不罕见。3 系统治疗的进步2007年第一个靶向治疗药物索拉非尼正式获批成为晚期肝癌治疗药物。由于索拉非尼的客观缓解率为2%5%,索拉非尼治疗导致肝癌显著缩小、降期的报道不多。2018年以后，仑伐替尼、阿替利珠单抗+贝伐单抗、信迪利单抗+贝伐单抗、多纳非尼等药物相继获批成为国内肝癌一线治疗药物。此外,以抑制内皮细胞生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶为主要靶点的抑制剂（TKI）+程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）抗体的组合在国内广泛使用，比单药治疗的客观缓解率有较大幅度提高。同时，随着系统治疗相关不良反应的种类、识别、处理方法逐渐为人们掌握，系统治疗安全性有所提升。这些因素都促进了系统治疗的广泛使用，病人也从中获益。4 新的治疗策略当前的系统治疗已大幅度提高了肿瘤的客观缓解率，更重要的是提高了晚期肝癌病人的生存预期。接受系统治疗的晚期肝癌病人的中位生存时间已提高到2024个月,与晚期肝癌病人直接接受手术切除的生存时间相近12o这些情况可能会改变传统的首次治疗方式。更进一步，越来越多的临床医生开始探索将系统治疗与局部治疗，包括TACE、肝动脉持续灌注化疗（HAIC放疗等治疗方案进行联合，获得更高的肿瘤局部控制、缓解率，从而进一步提高缩瘤降期后切除的可能性13-140随着缩瘤降期的可能性增加，临床医生开始探索主动改变治疗顺序的可能性，包括：（1）对于初始不可切除的病人，进行以降期缩瘤为目的的转化治疗。（2）对于原本可切除的病人，进行以改善病人术后疗效的新辅助治疗。关于可切除人群的定义并无统一标准。一种标准是，无论肿瘤分期，技术上可切除的肝癌就是可切除的肝癌；另一个标准是，技术上可切除而且切除后的疗效显著超过其他非手术治疗的肝癌，或者说是技术上可切除的早期和部分中期肝癌（CNLC分期的Ia11a期,该人群的第一推荐治疗是手术切除I在采用不同标准的情况，一部分人群可能有不同的名称，即新辅助治疗或转化治疗。但两种治疗的意义是相同的，即希望通过术前的非手术治疗手段改变肿瘤的生物学行为，从而使病人获得更好的生存。5 新辅助治疗的方式肝癌术后复发率较高，因此，新辅助治疗的首要目标是减少术后肿瘤复发。已有6项新辅助治疗的研究报道，其中两项为评价术前的局部治疗，即HAIC.TACE的疗效11z15,且均为随机对照研究。其他4项研究为评价术前系统治疗对肿瘤和病人术后生存的影响16-19o从肿瘤分期上看，3项研究纳入了合并大血管癌栓的病人。几乎所有研究的纳入标准包括外科学可切除。以上研究结果均显示，病人术后情况与肿瘤坏死程度（即病理学缓解深度）显著相关，在评价肿瘤细胞坏死范围是否到达主要病理缓解（MPR）时，无论是采用90%标准或50%标准，达到MPR病人的术后生存都比未能达到MPR的病人更好。但在临床实践中，判断MPR还存在一些实际困难，特别是对于多结节病灶病人，如何判断存活肿瘤细胞的比例，经过治疗的肿瘤存在肉眼可见的存活肿瘤组织如何取材，该处坏死肿瘤细胞是原发肿瘤经过治疗后的残留还是新发，目前尚未建立统一的评价方法和标准。在单臂研究中，主要观察指标包括病理学的缓解深度（肿瘤坏死区域面积的占比安全性、切除率。而对照研究中的主要评价指标都是生存。主要原因可能是系统治疗用于可切除肝癌病人的安全性尚未完全清楚。此外，在次要的评价指标中，多数研究分析病理缓解深度和比例。完全病理缓解（pCR）率不尽相同，由于病例数太少，也无法归因于不同的治疗方式。但是,术后无复发生存（RFS）的结果显示，接近50%的病人在术后1年内复发或者死亡，提示此治疗方案尚有很大的提升空间。除术前HAlC治疗显示出生存获益15,其他几项研究结果提示，相对于接受直接切除的HCC病人，新辅助治疗方式都未能显著提高术后RFS16-19o此外，Xia等19的研究结果还提示，在多结节病灶的病人中，新辅助治疗效果比单结节的病人差，术后复发更为常见。可能的解释是，多结节病灶之间的肿瘤异质性比单结节病灶更高，新辅助治疗引起的肿瘤缓解可能仅存于某些病灶。在直接接受切除治疗的病人中，多结节病灶就是病人预后较差的影响因素。因此，以系统治疗为主的新辅助治疗方案能否提高病人术后生存，还是需要通过分层的对照研究才能证实。尽管在基线评价时，所有纳入的病人都是外科学可切除的肝癌病人，但最终有5%30%病人未能完成肝切除,其原因包括治疗期间肿瘤进展、病人撤回知情同意或其他原因。似乎以系统治疗作为新辅助治疗手段时沫能实施切除的比例高于局部治疗方案。但不同中心的可切除标准、病人基线特征的差异等因素也可能影响切除率，需要高度注意。至少在当前的环境下，医生和病人对于外科切除的期待值很高。此外，也应看到，在未能实施切除的病例中，肿瘤进展是最主要的原因。因此，在选择新辅助治疗方案时，系统治疗方案的疾病进展（PD）率与新辅助治疗的PD率或许有一定的相关性。6 转化治疗的经验一般而言，相对于新辅助治疗人群，转化治疗人群既可能是切除之后肿瘤学不能获益的人群（即切除之后的生存未能显著超过非手术治疗），也可能是无法实施外科手术的人群，或者二者兼而有之。因此，病人的肿瘤负荷更大、分期更晚，是更为接近系统治疗适应证的人群20o启动转化治疗后，对于肿瘤已获缓解或者病灶维持稳定并持续一段时间的病人，手术切除应以获得根治为目标。目前有两项病例数较多的研究结果显示，转化后切除的1年和2年RFS率分别是75%vs.68%和61.9%vs.54.4%,1年口2年总生存率分别是95.8%vs.97.1%和95.8%vs.94.4%21-22o与以往直接切除的中晚期肝癌病人相比，术后1年的复发率和病死率均有较大幅度下降，且获得了远比既往治疗效果更好的生存曲线。此外，还有两个有意义的现象：（1）许多病人在切除术后可以维持很长的无瘤状态，且可以停止系统治疗。（2）术后复发时的肿瘤负荷相对较小，联合局部治疗后可使病人重回无瘤状态或者获得较好的控制，且两项研究中的死亡病例均处于无瘤状态。因此，可以预期这些病人有很大机会获得长期生存。这也提示，转化治疗联合手术切除，是这类病人获得长期生存、甚至根治的可行之路。此外，还有多项正在进行中的研究评价转化治疗的长期疗效，主要使用系统治疗联合局部治疗的方式，已获得较好的转化切除率。总体上，局部治疗联合系统治疗能够获得更高的肝内病灶控制、缩瘤率和更高的pCRxMPR率，因此，转化切除率也会更高13-14,23"旦同时应注意，多模式治疗给病人的全身情况和肝功能带来更大的挑战。XU等24的研究中提出f潜在可切除标准，可将中晚期肝癌病人分为有较大转化切除机会病人和较小转化切除机会病人，最终获得切除的比例相差20倍。需要指出的是，前期治疗达到的缩瘤效果是病人能否获得切除的重要因素，系统治疗联合局部治疗的客观缓解率（ORR）更高、缓解更深，是否意味着原本转化切除机会比较小的病人也有更大的机会，尚需更多数据去证明。尽管大多数医生认为转化切除是中晚期肝癌病人获得根治的可行之路，但转化治疗领域中前瞻性随机对照研究结果尚不多。期待今后开展更多前瞻性随机对照研究，以获得更为严谨的数据，从更多的角度去回答该领域中存在的问题，从而获得更为深入的认识。7 更多的探索与思考术前治疗的本质是将非手术治疗与外科治疗联合；从外科角度看，是在探索术前、术后治疗提高外科疗效的可能性。而从另一个角度看，也是在探索接受非手术治疗过程中，外科治疗介入的价值和时机。二者的相同点是，对于某些病人，首次治疗是非手术治疗方法，其中主要是系统治疗。二者的差异是非手术治疗（或者系统治疗）持续多久、在什么情况下启动手术切除。评价不同治疗方案时，生存率是最佳标准，但生存率会受到进展后治疗的影响，将首次治疗的效果埋没于病人先后接受的治疗中。为此,人们会选择评价单次治疗效果的标准，如无复发生存时间（RFS,切除术后的病人无进展生存时间（PFS,非手术治疗的病人当比较手术治疗与非手术治疗时，可采用无事件生存时间（EFS,即合并了RFS和PFS的终点事件但这些替代指标预测生存率的能力不同。当采用EFS时，RFS与PFS的终点事件对于生存率的影响可能不同：切除术后肿瘤复发时的肿瘤负荷、与非手术治疗后肿瘤进展时的肿瘤负荷不同；即使在非手术治疗时，采用PFS作为替代指标，原发肿瘤的增大与肝外新发转移病灶,对于生存率的影响也不同。目前评价肿瘤缓解的标准是基于影像学的实体瘤反应评价标准（RECIST）和修改版RECIST（mRECIST）方案。虽然二者都存在一定的主观性，在采用mRECIST标准时，研究者的主观因素更为重要。临床需要一种更为客观的影像学评价方案，如比肿瘤直径或者强化区域直径更进一步，综合评价肿瘤内部的改变（影像组学特征）25;此外，也可以评价所有肿瘤病灶而非挑选靶病灶作为代表。随着图像识别技术、机器学习、人工智能等技术的进步，这些探索将有助于建立更为客观、全局性的评价方法。此外，基于外周血的蛋白、核酸等分子水平的指标，也有助于为临床提供更多维度的信息。在决定是否更换、增加治疗措施时，更多维度的信息将使外科医生作出更为合理、准确的判断。8 结语我国肝癌新发病人中,60%70%处于中晚期,是我国肝癌病人生存率较差的主要原因。最有效的手段是提高肝癌的早期诊断率"旦对于大量的中晚期肝癌病人，需要提供更为有效的治疗方案。随着系统治疗的方案逐渐增加、疗效提高，中晚期肝癌病人迎来了一个疗效提升的时机，而系统治疗联合局部治疗、外科治疗，可能助力中晚期肝癌病人疗效的进一步提高；我国学者在这个领域的探索已获得初步的成果。未来几年将有更多高质量研究发表，有望确认这类联合治疗策略的价值。