2024肾上腺皮质癌的治疗新进展.docx

2024肾上腺皮质癌的治疗新进展肾上腺皮质癌(adrenocoriticalcarcinoma,ACC)是一种罕见、侵袭性极强并且预后差的肿瘤，年发病率为(0.52.0)/百万。临床医生对于该疾病的认识较少，因此多数患者初诊时已处于晚期，中位生存期不超过12个月，术后5年生存率为025%。由于ACC的罕见性,国内外均缺乏大型病例报道及相关临床试验，但近些年涌现出大量新药，为治疗ACC带来曙光。本综述将回顾总结既往ACC治疗的成果及新进展。01手术治疗手术是治疗ACC最有效的方法，而肿瘤完全切除是目前可能治愈ACC的方法。对于局限的或局部进展的(工11I期)ACC患者，首选根治性手术治疗，尽可能完整切除肿瘤，包括肿瘤周围脂肪组织、可疑肿瘤受侵区域及淋巴结。如邻近脏器受累应连同原发灶整块切除，保证切缘阴性，这是影响患者预后的关键因素1oACC手术方式首选开放性手术，而当肿瘤直径小于6cm且明确无局部侵袭时,可选腹腔镜手术2o对于广泛转移的晚期AeC患者，减瘤手术仍可以延长患者总生存时间(overallsurvivalfOS)3002化学治疗2.1 米托坦超过50%的ACC患者经肿瘤完全切除后仍有复发或转移的风险,因此ACC患者术后需要辅助治疗来抑制肿瘤生长1L米托坦是一种选择性损害肾上腺皮质的药物，为二氯二苯三氯乙烷的异构体，通过诱导肾上腺皮质细胞中细胞色素C氧化酶改变线粒体呼吸链活性,从而促进ACC细胞死亡。2020年欧洲肿瘤内科学会临床实践指南推荐，米托坦适用于无法手术或广泛转移的ACC患者，对高危的ACc患者术后辅以米托坦治疗,可明显延长无复发生存期（recurrence-freesurvivallRFS）及OS1,4；而首个肾上腺皮质癌米托坦辅助治疗研究（ADIUVO）试验目前的结果显示，对于中低危（I印期、RO手术和Ki-67<10%）ACC患者，术后辅以米托坦治疗长达5年并不能显著降低患者的RFS5o一项回顾性多中心研究显示根治术后ACC患者米托坦治疗时血药浓度14mg/L与RFS延长相关6L然而关于米托坦的用药时长仍存在争议，目前指南推荐使用25年11北京协和医院于2021年制定米托坦治疗ACC专家共识，建议初次使用米托坦的ACC患者从每日1.5g起，在46d内增加剂量至6g/d。治疗23周后检测血药浓度最佳血药浓度维持于1420mgLo2.2 细胞毒性药物晚期转移ACC患者接受米托坦单药治疗后缓解率差异大，因此对于晚期ACC患者往往需要联合细胞毒性药物治疗。FIRM-ACT临床试验将局部晚期或转移性ACC患者随机分为两组,一组接受米托坦和链服佐菌素治疗，另一组接受米托坦和依托泊苜、阿霉素、顺粕（etoposide,doxorubicin,andcisplatinplusmitotanezEDP-M）治疗,观察两年后,结果显示EDP-M组有效率为23.2%,米托坦和链服佐菌素组为9.2%（P<0.001）7o最新的研究显示，对于根治性术后ACC极高危患者（中位Ki-67>30%）z米托坦联合粕类化疗相对于米托坦单药治疗能显著延长患者的无进展生存期（progression-freesurvivalfPFS）OS80对于不适合EDP-M治疗的患者，米托坦联合依托泊苜和顺粕，或米托坦联合顺粕也能改善晚期ACC患者的生存期1o2.3 分子靶向药随着对ACC发病分子机制的深入理解，目前已开发出一系列靶向ACC发病过程中多个环节的药物。然而它们对ACC进展疗效有限，有待进一步研究（表1%表1在类仔I眼皮质橘治疗为物汇总治疗药物治疗周期及刑址不良反应舒尼普尼期大口果50呼,服药4周，停药2周多发性神经病.佟辅、感染问件替尼起始剂融为5mic,每日2次腹泻.高压、蝮乏仑伐替尼每3处»脉滴注20Omg手足综合征、乏力卡博脖尼起始剂出50mfd高血压JMi栓塞林西普尼昨天门米150mg疲乏.忍心、血Wi开高西罗莫山每周静脉滴注2537.5ml血小板减少.独腺炎、育胆固解血症,高H油：.前症和高情阿维暂用抗每两周静脉滴注10恶心、乏力、甲状腺功能减退帕博利珠单抗珏3同静脉滴注200mg肝功能异常.疲乏纳武单抗每两周静脉滴注24OmK肝功能异常、黏腴炎和存咽性痛沙利度胺起始剂M为50md.目标剂址为2mg<l乏力、胃肠道症状2.3.1 酪氨酸受体抑制剂（tyrosinekinaseinhibitors,TKIs）TKIs能靶向多种酪氨酸激酶，抑制ACC肿瘤血管新生及细胞增殖。TKIs包括成纤维细胞生长因子受体抑制剂（舒尼替尼、阿昔替尼、仑伐替尼）、血管内皮生长因子受体抑制剂（卡博替尼）等9-11,然而尚不能显著改善患者预后,这可能与患者合并米托坦治疗后引起细胞色素P4503A4酶活性增强，导致TKIs药代动力学下降有关。因此，仍需要进一步研究探讨TKIs联合非米托坦药物的治疗方案是否对ACe患者有益。2.3.2 胰岛素样生长因子1受体（insulin-likegrowthfactor1receptor,IGF-1R）抑制剂ACC中IGF-2轴过表达，激活IGF-1R,促进肿瘤细胞增殖、迁移、转移等，林西替尼为该受体特异性抑制剂。2015年一项多中心、双盲、In期临床试验共纳入139例在EDP-M治疗的基础上出现局部进展或转移性ACC的患者，随机分为林西替尼组及安慰剂组,结果显示该药不能延长PFS和OS,该临床试验进行1年后提前终止1202.3.3 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin,mTOR卬制剂mTOR是IGF-1R及其他酪氨酸激酶受体下游通路节点，mTOR抑制剂包括依维莫司、西罗莫司和替罗莫司等，但目前单药治疗证据仅局限于细胞实验与小样本人群的临床观察，一项I期队列研究显示，西罗莫司联用西妥木单抗（IGF-IR抑制剂）可以使ACC患者病情稳定长达6个月13O2.4 免疫治疗免疫治疗是目前ACC治疗发展最快的领域。主动免疫疗法通过激活宿主免疫系统对恶性肿瘤细胞进行清除，包括抗肿瘤疫苗、树突状细胞疗法、免疫检查点抑制剂以及免疫调节剂其中后两者在ACC中研究证据较多。程序性死亡受体(programmeddeathprotein,PD)-1及其配体PD-L1作为最重要的免疫检查点，主要表达于活化T细胞上的一种跨膜蛋白质，同时在B细胞、自然杀伤细胞和Treg细胞中也有表达。已有研究显示多种PD-1/PD-L1抑制剂对ACC的治疗有效。首个观察PD-L1抑制剂(阿维鲁单抗)对晚期AcC患者疗效的Ib期临床试验显示，其客观缓解率达6%,中位PFS为2.6个月，安全性良好141一项11期临床试验显示,PD-1抑制剂帕博利珠单抗(Pembrolizumab)治疗晚期ACC患者的客观缓解率达23%,疾病控制率为52%,而中位PFS为2.1个月150而另一项II期多中心临床试验显示,晚期ACe患者经PD-1抑制剂纳武单抗治疗后中位PFS达1.8个月16o免疫调节剂是一类独特的主动免疫疗法，包括沙利度胺、来那度胺和泊马度胺。这些药物通过B7-CD28复合物的CD28受体磷酸化发挥作用，导致Thl型细胞因子释放增加，如肝扰素和白细胞介素-2,导致T细胞和自然杀伤细胞激活和增殖，然而其临床效果不佳。这些药物仅在小样本ACC患者中报道，疗效有限。值得注意的是，ACC患者高皮质醇血症能减少免疫细胞数量及活性，减少PD-L1等免疫治疗标志物的水平；同时肿瘤导致的Wnt/0-连环蛋白(-cateninTP53等相关通路蛋白的改变，会引起患者对免疫治疗的抵抗。然而，免疫治疗仍可作为ACC患者化疗失败的挽救方案。03放射性治疗放射治疗是治疗恶性S中瘤的一种有效手段，但对ACC的疗效欠佳。2018年一项纳入了171例无转移的ACC患者的研究显示,切缘阳性的患者接受术后辅助放疗每年死亡风险降低40%17o因此，指南仅考虑R1或RX切除或In期的ACC患者在米托坦治疗的基础上使用放疗1o1311-甲咪酯是类固醇生成中的关键酶(Il-B-羟化酶和醛固酮合酶)的有效配体，针对无法手术的晚期AcC患者使用(R)-I-1-4(1231)碘苯基乙基-1h-咪嘤-5-竣酸氮杂基酰胺进行放射性核素治疗后,尽管中位OS仅为14.1个月18,也为ACC患者带来了曙光。04针对肿瘤基因突变的治疗进展ACC散发病例的遗传学和表观遗传学改变尚未明确。ACC全球组学分析报道的相关基因突变包括RB1、TP53；与B-Catenin通路相关的基因突变包括CTNNB1、ZNRF3、MEDl2等；与DNA错配修复相关基因突变包括MLHkMSH2、MSH6和PMS2等基因检测能给医生提供更多信息，帮助患者选择治疗方式，目前针对基因突变位点的治疗较少。4.1 CDK4基因缺失约19%的ACC患者表现为该基因缺失。帕博西尼是全球首个CDK4激酶抑制剂，证实其在ACC临床前模型中有效19o4.2 ATRX或DAXX基因缺失约15%的ACC患者表现为该基因缺失。针对该基因缺失的治疗方法是使用共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激酶:ataxiatelangiectasiaandRad3-related,ATR)抑制剂或诱导DNA双链断裂。两种不同的ATR抑制剂M6620和AZD6738正在进行早期临床研究,1期数据表明对于治疗晚期实体肿瘤，M6620联合拓扑替康是一种可耐受的方案20o4.3 NF1或MAP2K1基因缺失约12%的ACC患者表现为该基因缺失。丝裂原活化的细胞外信号调节激酶(mitogen-activatedextracellularsignal-regulatedkinase,MEK)抑制剂已在其他肿瘤中证实具有一定的疗效。目前在clinicaltrials.gov网站上仍有13项ACC临床研究正在积极招募患者。其中4项实验与PD-1免疫治疗相关，2项评估纳武单抗和伊匹木单抗的II期临床试验,1项评估Pembrolizumab治疗不可手术治疗的ACC患者11期临床试验,1项评估Pembrolizumab联合relacorilant治疗分泌皮质醇的ACC患者I期临床试验。ADIUV0-2是一项In期试验，比较顺粕/依托泊甘/米托坦和米托坦单药对首次切除ACC的疗效。ACACIA试验正在评估顺粕/依托泊甘与不使用药物/米托坦单药在局部ACC首次切除术后的疗效。而国内唯项ACC临床研究目前正在华西医院开展，旨在评估用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼作为二线治疗复发和转移ACC的疗效及安全性，预计招募43例AcC患者。综上所述，ACC恶性程度高，预后不良，治疗难度大。早期ACC患者根治性手术是唯一最有效的治疗方法，对于无法手术或手术不能完全切除者可考虑化疗、放疗或免疫治疗。而局部放疗、消融、血管栓塞对晚期ACC有潜在的治疗价值1L对于复发风险高（11I期或R1-RX切除，Ki-67>10%）的患者建议采用米托坦辅助治疗。对于大多数晚期ACC患者，EDP-M仍是首选的一线治疗方案，但是其总体效果不佳，往往需要联合靶向治疗。然而，迄今为止尚没有单一的靶向药物显示出良好的疗效，相信随着对ACC分子机制的深入了解，以及随机化对照临床试验结果的公布，未来针对ACC的治疗会有更大的突破。