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儿童心肌炎病因学及发病机制进展2024摘要儿童心肌炎较为常见，心肌炎是心肌组织呈局部或弥漫性炎症性改变的疾病，以心肌细胞坏死和间质炎性细胞浸润为主要表现。心肌炎的病因包括感染因素及非感染因素。病毒感染已被证明是最常见的感染因素，自身免疫因素和药物因素在非感染因素中占主要地位。心肌炎的发病机制涉及心肌细胞的直接和继发性损害、免疫学发病机制、基因信号通路异常、miRNA、遗传易感性等多方面。近年来，新型冠状病毒大流行以及其疫苗的广泛应用所导致的心肌炎备受关注。文章围绕儿童心肌炎的病因以及发病机制的研究现状和进展进行阐述。心肌炎在临床及病理学上被定义为病变范围主要限于心肌的炎症性疾病,心肌组织呈局部或弥漫性炎症性病变，以心肌细胞坏死和间质炎性细胞浸润为主要表现。新型冠状病毒感染大流行前的统计数据显示，全球范围内心肌炎和心肌病的发病率为(10.2105.6)/10万1-20日本全国临床调查资料显示,儿童心肌炎年发病率分别为(0.260.3)/10万3-40多种病因都可导致心肌炎发生，其发病机制亦涉及多方面。1心肌炎病因心肌炎病因通常包括感染因素和非感染因素。感染因素包括病毒、细菌、真菌等，其中病毒感染已被证明是心肌炎最常见的原因。目前主要的病毒感染已从腺病毒和肠道病毒转变为细小病毒B19和人类疱疹病毒5o非感染因素包括自身免疫、超敏反应、药物和有毒物质等。心肌炎的病因见表1。心肌炎已被证明还可由疫苗接种引起，新型冠状病毒疫苗、流感疫苗、天花疫苗都被报道与心肌炎有关6-7o心肌炎的组织病理学亚型分为淋巴细胞性心肌炎、巨细胞性心肌炎、心脏结节病、嗜酸性粒细胞性心肌炎、中性粒细胞性心肌炎、其他肉芽肿性心肌炎。表1心肌炎的病因感柒闪素病毒R、A痫母:阿萨奇病毒A和B.埃可病存、疗做灰质炎痫律.甲型和乙F流感病棒、呼吸道分胞病母、腮腺炎病催、麻疹胸击.风傕病母,丙型肝炎病毒.新不对状胸毒.量茶热病毒.狂犬病病毒,拉沙热病毒、人类免疫缺陷病毒等DNA病心:腺病毒.细小病蠡Bl9、乙型肝炎病毒JW细胞病器、胞痛病心.EB病。、水用病毒等细菌葡翻球菌、链球菌、肺炎链理菌.肺腴炎球曲.淋球菌、军团IW、沙门曲、白喉棒状杆菌、流感嗜血杆菌,肺炎球菌、赧乱孤菌.结核分枝杆菌、布鲁菌等在苗曲带函的、放线前属,芽解母属、念珠菌减、球他f-iWM、Q球菌属、组细胞浆菌M、毛客属.诺卡阑M.抱丝函收等其他支原体,衣原体螺旋体:竹氏疏螺旋体.内端螺旋体.梅律螺旋体原生动物:枯氏锥虫、弓形虫、溶组织内阿米巴.利什堡原虫.恶性症阴虫.克件兹锥虫（ChaW>>MaM.）寄生虫和止克次体:旋毛虫.细粒使球爆虫.由吸虫病、猪带爆虫,贝氏柯克斯体.:克次体等非盛染因素自身免过敏因素:破伤风类毒素、援前、IiI清病疫因素自身免疫或免疫炎疲相关疾病：系统性红斑狼疮.大动脉炎.门版WHhu中-Stnl*统令征、川崎病、炎点性肠病,硬皮病.多发性肌炎、敢痛肌无力融岛索依赖型帐尿病.甲状腺炎超敏反应、结节病、系统性硬化症.Ii格纳肉芽肿病、风湿性心脏病（K湿热人类风湿性关。炎、有少年特发性关方炎.ANCA相关血管炎等同种异体抗原:心脏移械排斥反应药物和过域/超收反应：右。物精神病药物:朱二氮串类.何林米林*氮平屏.冰类抗抑体药等质抗生素：疗用素阉节杳霉索.阿奇需索.去胞菌素.环内沙用.异烟IW束寄素.磷酰胺类.四环索类等抗炎药:美沙拉秦，恭修J翻类等其他:阿达木整抗、秋水仙敲.笨妥英等直接毒性作用：抗肿喘药物:鼠环类药物.环磷酰胺.5-氟尿啼甲碘酸伊马普尼,干扰素j细胞介素-2.丝裂毒案C,米托如K同翅酸激防抑制剂等北他:举内胺衍生化合物.梯化合物.抗逆转录病毒药物JL茶的胺.氯昨、KU、多巴胺激动剂.催吐剂、麻黄ZL甲基木噂哮、茶城内髀胺.5瓶色胺衍生化合物（芬氟拉明/芬特明）等药物滥用：乙静.笨内胺及相关化合物（甲川米内胺）.合成代谢类同醉,可K因、阿片类用物等过Irt北他原市金属:桐.铁,铅.珅等IM物理因素:猫射.电击等其他:昆虫或动物加伤,咬伤等2心肌炎发病机制2.1 病毒性心肌炎免疫学发病机制病毒感染可通过对心肌细胞的直接损害以及免疫发病机制导致心肌炎发生。对心肌细胞的直接损害包括通过靶向宿主蛋白翻译机制、多种病毒蛋白酶、细胞信号通路激活及通过其他环节导致心肌细胞凋亡和坏死80病毒感染心肌细胞时，通过病毒特异性受体进入细胞触发宿主抗病毒免疫反应，免疫反应初始激活通过限制病毒传播对宿主有利，然而持续和过度的免疫反应会导致心肌炎的发展9-10o病毒性心肌炎与自身免疫性心肌炎存在共同的免疫致病途径，包括3个不同阶段：致病性自身免疫、心肌炎症发展、可能进展为扩张型心肌病。2.1.1 固有免疫与适应性免疫反应2.1.1.1 固有免疫反应固有免疫反应在病毒感染早期对宿主防御至关重要。它主要通过模式识别受体触发细胞内信号级联反应，进而由促炎细胞因子介导免疫反应从而导致心肌炎症。（1）细胞因子。干扰素-Y（IFN-Y）在心肌炎的发生发展中有保护作用。IFN-Y可通过减少肥大细胞脱颗粒和纤维化，抑制心脏中转化生长因子（TGF）平、白介素（IL）-I脚IL-4等促纤维化细胞因子的产生，从而调节和抑制免疫反应，限制持续的炎症和纤维化。多种细胞因子例如IL-邛、IL-2、IL-6、IL-9、IL-12、IL-17、IL-21、肿瘤坏死因子（TNF）-TGF-B与心肌炎发病相关。IL-17A在心肌炎发展为扩张型心肌病（DCM）中有重要作用口11（2）固有免疫细胞。参与心肌炎的固有免疫细胞中，NK细胞首先浸润心肌，单核细胞是心肌炎期间浸润心脏的主要细胞类型，其余还有中性粒细胞，其可与CD8+T细胞交叉对话维持其T细胞毒性反应。另外嗜酸性粒细胞、巨噬细胞等都浸润心肌细胞并发挥炎症作用。巨噬细胞在心肌炎发生过程中起到至关重要作用。活化的巨噬细胞产生的半乳糖凝集素-3可介导心肌纤维化。促炎分子高迁移率族蛋白1(HMGB1)可增强巨噬细胞对心肌炎的炎症影响。肥大细胞分泌的糜蛋白酶参与了心肌炎的急性炎症和心肌重塑。丙型肝炎病毒(HCV)感染与心肌炎的发生相关,CD68阳性的单核细胞和巨噬细胞是HCV感染的主要靶细胞。2.1.1.2 适应性免疫反应适应性免疫反应的特征是抗原特异性T和B细胞。T细胞在心肌炎发生过程中具有双重作用，其可控制病毒感染，但同时肌球蛋白衍生肽等隐匿性抗原暴露，可产生自身免疫性心脏特异性反应120CD4÷T细胞是自身免疫性心肌炎的主要参与者,包括Th1、Th2、ThI7亚型,另外CD8+T细胞、Treg细胞亦与心肌炎发生密切相关。Treg和Thl7的功能失调是心肌炎自身免疫反应的关键因素。Treg细胞在心肌炎发生过程中具有保护作用13oTh1细胞介导的心肌炎发生中,IL-12和TNF-C在要发挥促炎作用。Th2细胞可通过促进M2型巨噬细胞促进心脏重塑，导致慢性心肌炎。Th2还与嗜酸性心肌炎发生相关。IL-4和IL-13是经典的Th2促炎性细胞因子,IL-13在心肌炎中有保护作用。Thl7细胞可通过IL-6、TGF-伊口IL-23介导炎症与心肌炎相关J细胞来源的IL-17A和成纤维细胞来源的颗粒细胞-吞噬细胞集落刺激因子在纤维化中发挥积极作用并维持炎症过程。B细胞可产生病毒特异性抗体激活的抗原呈递细胞，可成为免疫治疗的靶点。2.1.2 自身抗体、分子模拟与自身抗原暴露引发自身免疫部分心肌炎病例存在自身免疫性特征，如家族聚集、患者自身免疫性疾病共存、与人类白细胞抗原（HLA）-DR4的弱关联、自身抗体的存在以及HLA-Il和黏附分子的异常表达。有研究发现活动期心肌炎患者中存在抗心肌肌钙蛋白I抗体14,30%40%的心肌炎患者存在器官特异性IgG类抗心肌抗体,提示其存在与心肌炎相关。病毒感染可引发抗肌球蛋白反应和自身免疫性心肌炎。心肌炎产生的肌球蛋白肽自身抗体可通过分子模拟机制与肾上腺素能受体发生交叉反应,导致交感神经介导的心脏损伤以及诱导心肌细胞凋亡15;另还可与免疫细胞发生交叉反应而触发免疫反应。心肌炎的发生须存在隐匿性自身抗原的暴露，才能产生心脏特异性的持续自身免疫，这是人类心肌炎发展的一个重要特征。心肌肌球蛋白是心肌炎中最重要的自身抗原暴露之一，尤其是OMyHC160例如心脏肌球蛋白可与柯萨奇病毒抗原交叉反应而引起自身免疫反应，导致心肌细胞损伤17o2.1.3 病毒感染导致心肌炎的其他发病机制2.1.3.1 感染内皮细胞细小病毒B19可通过感染心脏内皮细胞的继发效应导致心肌损害和心肌炎，在暴发性心肌炎患者的循环系统内皮细胞中，以及通过心内膜活检发现64%的患者存在细小病毒B19基因组18o细小病毒B19病毒通过激活细胞因子（IL-6和TNF）和诱导细胞凋亡导致血管内皮功能障碍；冠状动脉微循环中淋巴细胞的大量聚集可增加冠状动脉阻力，触发冠状动脉血管痉挛，可引发心肌缺血和收缩功能障碍1902.1.3.2miRNA与病毒性心肌炎目前已发现许多miRNA通过直接作用于病毒基因组、通过调节宿主对病毒感染的免疫反应、影响心肌细胞凋亡而参与心肌炎的发组20这些m很NA包括:miRNA-1、miRNA-21、miRNA-98xmiRNA-126xmiRNA-133、miRNA-155、miRNA-203xmiRNA-212xmiRNA-221xmiRNA-222、miRNA-499xmiRNA-511xmiRNA-1Oa、miRNA-20b、miRNA-146b、miRNA-208b、miRNA-590-5pxmiRNA-223-3p等。2.1.3.3基因与信号通路在心肌炎的发生中，多种参与调控免疫反应和炎症因子生成的基因与信号通路都参与其中。此外Fas/FasL基因诱导的细胞凋亡可导致心肌细胞损伤和死亡，miRNA-98可与Fas/FasL相互作用而调控心肌细胞凋亡21o另JAK-STAT通路与心肌炎发生相关2202.2新型冠状病毒（SARS-CoV-2,简称新冠病毒）相关心肌炎2.2.1新冠病毒与心肌炎2.2.1.1 流行病学美国疾病控制和预防中心（CDC）统计数据显示，感染SARS-CoV-2后,新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者发生心肌炎的风险为0.146%,而非COVlD-19患者的心肌炎风险为0.009%;相对于女性，COVID-19相关心肌炎在男性中更常见（男性60%70%,女性30%40%）23-240亦有研究提示高达30%的C0VID-19患者存在心肌炎25L若将心肌肌钙蛋白升高超过第99百分位定义为心肌损害,19%28%的COVID-19患者合并心脏损害存在心肌损害的患者预后较差260SARS-CoV-2感染恢复期无心脏症状的患者早期也存在弥漫性心肌损伤27oOmicron毒株相比,Delta毒株更易诱发心肌炎2802.2.1.2 心脏损伤机制在C0VID-19患者心脏活检以及尸检中发现免疫细胞水平增加、巨噬细胞广泛浸润、内皮炎、微血管功能障碍和心肌细胞坏死29-31oSARS-CoV-2导致心肌炎的机制包括病毒直接入侵导致的心肌损伤、过度活跃的免疫反应、过度产生促炎细胞因子、微血栓形成，内皮功能障碍，微血管病变、继发性心肌损害等32-33oSARS-CoV导致重症心肌炎后心源性休克的发生还可能与脓毒症、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、凝血功能障碍引起的冠状动脉血栓形成等有关。(1)直接入侵心肌细胞SARS-CoV-2被跨膜蛋白酶丝氨酸2(TMPRSS2)激活后与血管紧张素转化酶2(ACE2)的受体结合而感染心肌细胞34,ACE2受体可表达于心肌细胞、内皮细胞等处。TLR4受体与SARS-CoV-2刺突蛋白相互作用后，TLR4信号通路被激活，增加了细胞表面ACE2的表达35;胆碱能受体7nAChR亦可上调ACE2的表达,从而促进病毒侵入心肌细胞而诱发心肌炎36o(2)免疫系统失调过度激活以及细胞因子风暴有学者通过组织学证据发现SARS-CoV-2感染后心肌炎的心肌细胞坏死有限，支持了心肌炎主要与过度炎性反应相关，而并非是病毒感染造成心肌细胞直接死亡37oSARS-CoV-2感染后,除前述病毒感染导致心肌炎的免疫发病机制外，有研究还发现，SARS-CoV-2感染可激活TRIF(TlR-domain-containingadapter-inducinginterferon,TRIF)依赖通路，并由此产生I型IFN,并激活固有免疫系统38oSARS-CoV-2感染后，单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)水平显著增加，MCP-1是单核细胞/巨噬细胞向感染部位迁移的主要调节因子39;感染还导致TLR4信号通路激活，其能够增强TH1型免疫反应,并激活转录因子NF-kB,随后促炎细胞因子增加40O在与COVlD-19相关的儿童心肌炎中JFN介导的免疫系统过度激活被认为是发病的重要环节410SARS-COV-2感染产生包括TNF-IL-邛、IL-6、IL-Ib、IL-2、IL-10、粒细胞集束刺激因子、IFN-g诱导蛋白10、巨噬细胞炎症蛋白1MCP-1在内的细胞因子风暴，造成细胞因子释放综合征，激活免疫系统产生免疫反应，从而导致心肌损伤和心肌炎420IL-1在感染后的过度免疫中至关重要，另在对COVID-19的回顾性研究中，血清IL-6水平升高被确定为心肌炎发生率和病死率的预测因子。(3)微血管病变、微血栓形成导致缺血SARS-CoV-2感染可导致广泛的动静脉微血栓形成，约10%的病例报道提示心脏中存在微血栓，电子显微照片显示，在心脏的微血栓中存在病毒样颗粒。血栓形成是由病毒颗粒与内皮细胞直接相互作用引发的内皮损伤，从而激活凝血通路，形成微血栓及局部缺血损伤；或由感染后高促炎状态引起血液高凝状态的结果43o另外感染导致补体和肥大细胞激活等因素也与凝血异常和血栓形成有关44o微血栓可导致心肌缺血性损伤或凋亡。COVID-19患者中可见弥漫性小血管内皮炎，SARS-CoV-2感染血管内皮细胞后,可直接导致病毒介导的内皮损伤，进而导致心肌细胞损害或死亡。(4)继发性心肌损害SARS-CoV-2感染导致的继发性心肌损害机制包括高血压急症引起的应激介导的心肌功能障碍、心动过速引起的心肌病、长期低血压、肺部炎症继发急性呼吸窘迫综合征后缺氧致心肌损害、缺氧和肺血管损伤增加肺血管压力导致右心室压力增加等。感染后单核细胞/巨噬细胞聚集在病毒包涵体周围可破坏心脏的心电功能。非瓣膜性心房颤动(NVAF)是COVID-19患者最常见的心律失常45o导致心律失常的确切机制目前还不清楚，但是可能的机制包括直接损伤心肌细胞、心包水肿和心肌缺血干扰电传导、心肌纤维化或瘢痕所致的心律失常等。(5)SARS-CoV-2心肌炎相关基因有研究通过来源于高通量基因表达数据库（geneexpressionomnibus,GEO）的GSE150392和GSE167028的基因表达数据进行生物信息学研究，识别出参与SARS-COV-2心肌炎的6个关键基因（CDK1、KIF20AxPBKxKIF2CxCDC20sUBE2C）4602.2.2新冠病毒疫苗接种与心肌炎新冠病毒疫苗在预防病毒感染、控制新冠病毒大流行方面发挥了巨大作用，虽然其可导致心肌炎等不良反应,但心肌炎的总体发生率很低且恢复较快。在接种新冠疫苗后的心肌炎患者中，超过75%的病例发生在第2剂疫苗接种后，其中男性占76%470有研究发现511岁儿童在接种第二剂疫苗后心肌炎发生率明显低于1215岁青少年48-49o促炎细胞因子（如TNF-弗IIFN-）的水平在青春期时在男性和女性之间波动，随后随着年龄增长下降，这可以解释疫苗接种后心肌炎发生率的年龄差异50oSARS-CoV-2感染及其疫苗都会引发刺突蛋白抗体（Abl）与靶细胞上的ACE2受体结合。接种疫苗后，可产生一些对Abl具有特异性的抗独特型抗体（Ab2）,其抗原结合结构域在结构上与原始抗原本身相似。因此Ab2抗体也有可能结合原始抗原靶向的同一受体，从而引发免疫反应而致病。2.2.2.1新型冠状病毒mRNA疫苗与心肌炎在接种BNTl62b2疫苗的人群中，0.01%0.02%的疫苗接种者发生心肌炎和（或）心包炎。接种mRNA-1273（Moderna）疫苗的人群中，约0.03%发生心肌炎51omRNA疫苗接种后发生心肌炎的确切机制尚不清楚。虽然mRNA的核首酸变化降低了其固有的免疫原性，但人免疫系统仍可识别mRNA,触发心脏的促炎级联反应和免疫反应导致心肌炎发生。mRNA疫苗相较其他类型疫苗引发更强烈的免疫应答反应。此外SARS-CoV-2S蛋白抗体与心肌收缩蛋白的交叉反应、mRNA疫苗编码的SARS-CoV2S蛋白和自身抗原之间形成的分子模拟、疫苗编码的S蛋白通过ACE2受体与心肌细胞结合可直接作为抗原触发炎症，亦是CoVlD-19mRNA疫苗产生免疫反应的可能机制52L222.2 新冠病毒重组腺病毒载体疫苗与心肌炎有报道称接种新冠病毒重组腺病毒载体疫苗ChAdOxI后发生了心肌炎，接种后128d内心肌炎风险增加，发生率为1.33%531心肌炎发生的可能机制包括腺病毒可通过与腺病毒受体结合感染心肌细胞，直接诱导心肌损伤并引发不可控的免疫反应；重复的抗原暴露也会引发宿主反应失调，导致多克隆B细胞扩增、免疫复合物形成和炎性反应54;此外心肌炎的发生与抗独特型抗体有关55o222.3 新冠病毒灭活疫苗与心肌炎由于新冠病毒灭活病毒疫苗也含有病毒结构蛋白和RNA,因此会诱导非免疫反应和炎性反应的发生，并发展为心肌炎甚至暴发性心肌炎。CoronaVaC是新冠病毒灭活疫苗，有研究估计CoronaVac的心肌炎发生率为0.31/10万56L222.4 相关疾病与心肌炎许多系统性免疫疾病可累及心脏多表现为心肌炎；如结节病、系统性红斑狼疮、大动脉炎、系统性硬化症、炎性肠病、炎性肌病、抗磷脂综合征、嗜酸性肉芽肿性多血管炎等570222.4.1 病在结节病的临床研究中，结节病(sarcoidosis,CS)患者累及心脏病变只有2%7%,而尸检发现超过20%的结节病患者存在隐匿性心脏受累。在无心脏损害的CS患者中没有发现抗心脏自身抗体(anti-heartautoantibodies,AHA)和抗闰盘自身抗体(anti-intercalateddiskautoantibo-dies,AIDA),而存在心脏受累的CS患者血清中检测发现AHA与AIDA,证实AHA与AIDA是CS患者新的特异性心肌炎标记物580222.4.2 系统性红斑狼疮(SyStemiClupuserythema-tosus,SLE)在临床研究中，发现SLE患者的心肌炎患病率为1.6%至10.7%,其中女性占大多数同时发现18岁以下的SLE患者心肌炎患病率较低;1%I570SLE心肌炎的发病机制是由免疫复合物(immune-complex,IC)沉积介导的，IC导致补体的激活、炎症和心肌损伤。而SLE母亲胎儿的心肌损伤可能由于母体抗SSA/R。和SSB/La等IgG类抗体经胎盘途径作用于胎儿而导致59L222.4.3 脉炎(Takayasu'sarteritis,TA)心肌炎是TA罕见且致命的并发症；Talwar等60研究了44例TA患者,右心室活检发现存在24例(55%)并发心肌炎。心肌炎与TA活动性相关,活动性TA的活检中存在心肌炎，而非活动性TA的活检结果通常不伴发心肌炎。222.4.4 系统性硬化症(systemicsclerosis,SSc)Pieroni等61在181例SSC患者中，对于出现心脏病临床症状的患者进行活检，发现有6例存在急性或活动性心肌炎。SSc的心脏受累可能是由于间歇性血管痉挛导致的缺血坏死和再灌注损伤。SSC患者的心肌炎相关因素通常有骨骼肌炎、C-ANCA阳性和心包积液等62L222.4.5 炎性肠病(inflammatoryboweldiseaseszIBDs)和炎性肌病(inflammatorymyopathies,IMs)IBDs包括克罗恩病(Crohn,sdisease,CD)、溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis,UC)等。IBDS患者合并心肌炎较罕见，约有0.01%IBDs患者存在心肌炎,相比CD患者，UC患者合并心肌炎相对更多,并与更高的病死率和心脏并发症有关。IBDS患者合并心肌炎的风险可能与暴露于肠道自身抗原产生的自身免疫相关，以及服用药物5-氨基水杨酸(5-aminosalicylicacid,5-ASA)或其衍生物后出现的超敏反应相关。另有研究表明IMs患者中经活检有38%确诊合并心肌炎63o222.4.6 抗磷脂综合征灾难性抗磷脂综合征(catastrophicantiphospholipidantibodysyndrome,CAPS)是一种临床上罕见发生但病死率较高的疾病,死亡病例中大约有14%存在心脏损害64,组织活检显示其心肌细胞坏死并伴有由中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞相关细胞组成的混合炎性浸润，提示其心肌炎的发生可能与自身免疫性心肌炎相关。222.4.7 嗜酸性肉芽肿性多血管炎(eosinophilicgranulomatosiswithpolyangiitis,EGPA)EGPA患者心肌炎发病率从8%38%不等，其中2030岁的EGPA患者心肌炎发生率22.7%扃于其他年龄组；EGPA患者中心肌炎的病因可能由冠状动脉血管炎引起，也可能发生了嗜酸性粒细胞性心肌炎。EGPA诊断时年龄越小，心肌炎发生率越高，预后越差。大约有50%EGPA死亡病例与心脏受累相关。嗜酸性粒细胞增多性心内膜炎可能是心脏受累最严重的形式,并且可能是导致死亡的重要原因65o2.4免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitorszICIs)诱导的心肌炎IQS目前被广泛应用于肿瘤治疗领域。IQS是宿主免疫负调控受体的靶向单克隆抗体。ICIs通过靶向阻断或抑制免疫反应的下调因子，如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxicT-lymphocyte-associatedprotein4,CTLA-4程序性细胞死亡受体1(programmedcelldeathreceptor1zPD-1)和程序性细胞死亡配体1(programmedcelldeathligand1zPDL-1),激活免疫系统并增强宿主对肿瘤细胞的免疫反应进行抗肿瘤治疗。IQS治疗会引起免疫相关不良事件，其中心肌炎的发病率和病死率相对较高；在世界卫生组织的数据库中JClS引起心肌炎的频率从单药治疗的0.54%到联合治疗的1.22%不算66-67另有研究发现ICIs联合治疗比单独一种ICIS治疗发生心肌炎的风险明显升高可达4.74倍681不同类型的ICIS导致心肌炎发生的风险亦不同。据报道抗CTLA-4单药治疗心肌炎的患病率最高(3.3%),其次是抗PDL-1(2.4%)和抗PD-1药物(0.5%)69o抗CTLA-4和抗PD-1联合治疗是导致心肌炎发生的强风险因素，心肌炎亦是联合治疗最常见的死亡原因。心肌炎通常发生在ICIs治疗开始后的早期，多数心肌炎病例在ICIs开始后的最初1至2个月内出现，大多数发生在3个月内。有研究发现近50%的ICIs相关心肌炎患者可发生重大心血管不良事件，包括重症心肌炎、心律失常、心力衰竭、心源性休克或死亡70oICIs相关心肌炎组织学特征为急性淋巴细胞性心肌炎，存在心肌T细胞和巨噬细胞浸润。T细胞介导的免疫是ICIs相关心肌炎发病机制中的一个重要组成部分细胞毒性CD8+T细胞在ICIs心肌炎的发生中具有关键作用。IClS相关心肌炎的发生可能与肿瘤和心肌之间的共享抗原以及共享抗原靶点相关。-肌球蛋白可能是IQS心肌炎的自身抗原71o在遗传易感个体中肠道微生物可通过免疫交叉反应来触发自身免疫性ICIs相关心肌炎72o此外，相关癌症抗原在心脏细胞中表达、分子模拟（癌症抗原导向的TCR识别具有结构相似性的心脏抗原）亦是ICIs相关心肌炎发生的机制730另有学者认为T细胞参与的自身免疫反应可能由于被T细胞上的共抑制受体（CTLA-4和PDL-1）所抑制而处于休眠状态，应用ICIs可激活自身免疫反应而导致心肌炎74oICIs相关心肌炎发生时，TCR与特定抗原结合的特异性也会受到主要组织相容性复合体（MHC）遗传方面的影响。ICIs相关心肌炎中，心肌细胞发生死亡和（或）细胞功能障碍，心肌细胞活力丧失是ICIs相关心肌炎的主要特征；另外还存在对心脏传导系统的直接损伤而导致心律失常。除ICIs外，治疗肿瘤的新型精准靶向疗法：嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（chimericantigenreceptorT-cellimmunotherapy,CAR-T）也可导致心肌炎发生。有报道针对黑色素瘤相关抗原-3（melanoma-associatedantigen-3,MAGE-A3）的CAR-T细胞导致患者发生致命性心源性休克,组织学研究显示心肌损伤伴大量T细胞浸润75o2.5药物物理因素及嗜酸性粒细胞性心肌炎药物和物理放射等因素可导致直接的心肌损伤，但这种直接作用并不是心肌炎的惟一原因，而是其触发因素。心肌损害后细胞内自身抗原暴露进而引发心肌特异性的自身免疫反应，导致心肌炎进一步进展。药物导致的心肌炎除药物本身导致心肌炎性反应外，还与药物诱导的嗜酸性粒细胞增多浸润心肌有关。放射线辐射可诱导由TNF-c11IL-IB介导的急性免疫反应从而导致心肌炎76J9以活检嗜酸性粒细胞浸润为特征的嗜酸性粒细胞性心肌炎（eosinophilicmyocarditis）的病因最常见的是药物，但也与毒素、感染和恶性肿瘤有关，另还可见于超敏反应，免疫介导的疾病如ChurgStrauss综合征、特发性嗜酸性粒细胞增多综合征、接种疫苗等。急性坏死性嗜酸性粒细胞性心肌炎罕见但具有潜在致命性77o3心肌炎的宿主因素3.1 遗传易感性与基因异常在遗传背景与环境因素相互作用下,患者对心肌炎的易感性和临床表现可能存在差异。遗传异质性可以解释不同个体对心肌炎的易感性，以及为什么即使在相同的致病因素下，只有遗传易感个体会发生心肌炎。另外致病因素触发的免疫系统反应强弱具有个体差异性在心肌炎的病理生理学中起关键作用78o个体的易感因素差异以及感染后对炎性反应的强弱程度等因素之间的复杂相互作用可能是心肌炎不同临床表现的基础。有研究发现，发生在8%16%的心肌炎患者中,尤其若表现为心力衰竭和左心室功能障碍,几乎30%的患者携带有与心肌病相关的致病遗传变异和基因突变，提示心肌炎的发生存在遗传易感性且与心肌病存在重叠79-80o以心肌炎和左心室收缩功能障碍为表现的患者中，心脏肌小节中的titin（TTN）基因是最常见的突变810其余与心肌炎潜在致病变异和遗传易感性相关的基因还包括桥粒斑蛋白基因（DSPX细丝蛋白C基因（FLNCX编码心肌钠离子通道Navl.5的诬基基因（SCN5A肌浆网膜上的RYR2相关基因、RNA结合蛋白20（RBM20）基因、Plakophilin-2基因、PKP2基因、BAG3（细胞凋亡重要介质）相关基因等。在肌钙蛋白I3基因突变的心肌炎患者中，剧烈的体力活动是心肌炎发生的触发因素，提示心肌炎的发生存在基因-环境相互作用82o抗肌萎缩蛋白和膜修复蛋白Dysferlin缺失可增加心脏对柯萨奇病毒B3(CVB3)感染的易感性83,这些蛋白可能是病毒性心肌炎的遗传易感因素。结构蛋白的遗传缺陷导致心肌组织易受病原体感染，从而促进心肌炎的持续和进展，例如抗肌萎缩蛋白突变导致肌小节易发生损害，从而心肌损害更严重84oHLA基因与IL'肌炎遗传易感性之间存在关联。HLA-DR4突变患者发生心肌炎的风险较高。TOIl样受体3(TLR3ITRIRTLR3的接头蛋白)、线粒体抗病毒信号蛋白、线粒体抗病毒信号缺失，会增加CVB3心肌炎的易感性851MHC基因在病毒性心肌炎发生发展中至关重要，可能是心肌炎类型和严重程度的重要决定因素86o甘油-3-磷酸酰基转移酶1可以影响免疫反应，其缺乏可导致心肌炎的严重程度增加87LIL-17A基因中的SNPrs2275913可影响血清IL-17A水平而影响病毒性心肌炎的易感性88o基因型阳性个体可能在致病因素触发心肌炎发生之前保持表型沉默。3.2 性别差异以及其他易感性有研究表明男性比女性更易发生心肌炎。不同性别对TLR4激活的易感性不同可能导致CVB3感染易感性的性SiJ差异，TLR4在男性中比女性表达相对较强，这可能导致男性对CVB3感染的易感性增加89o此外雌二醇可通过Treg细胞减轻CVB3心肌炎的严重程度90,睾酮会通过激活YbT细胞增强Thl反应和心肌炎的严重程度910这可能是男性心肌炎发生率高于女性的原因之一。综上所述，心肌炎的发生涉及多个方面。对心肌炎发生的各类病因以及发病机制进行深入了解和分析具有重要意义，有助于制定儿童精准化的心肌炎诊断、治疗以及随访方案。参考文献（略）