多模态床旁脑功能监测在新生儿中的应用进展2024.docx

多模态床旁脑功能监测在新生儿中的应用进展2024摘要新生儿脑功能异常得到及时诊治，对改善神经系统预后至关重要。当前评估新生儿脑功能的方法多存在局限性，而多模态床旁脑功能监测综合多种评估方法，可提供更加全面的信息，实现不同模态数据优势互补，可对新生儿脑功能进行更好的监测与评估。本综述介绍了多模态数据融合分析及其在医学评估中的应用，重点总结和分析了神经血管耦合等现有新生儿多模态床旁脑功能监测的研究进展。随着围产医学的发展和危重新生儿救治水平的提高，新生儿存活率逐渐提高，但脑损伤发生率并未降低。足月儿缺氧缺血性脑病是新生儿脑损伤最常见的原因1,发达国家的发病率约为01%0.3%2,3,4,发展中国家更高5;若治疗不及时，约26%的幸存患儿将遗留神经系统发育障碍61脑室周围和脑室内出血(intraventricularhemorrhage,IVH)是早产儿脑损伤的最主要原因1z发病率约为23%7,8,即使是轻度IVH(I和11级)，也有约22%的患儿遗留神经系统后遗症9,给家庭和社会带来沉重负担。新生儿发生脑损伤时，早期功能异常常可逆，一旦出现结构损伤病情常已进展为不可逆。因此临床的关键挑战是如何及时发现脑功能异常，尽早开始诊治，以改善神经系统发育及预后。床旁连续实时监测新生儿脑功能的方法包括脑电图(electroencephalography,EEG)、振幅整合脑电图(amplitude-integratedEEG,aEEG)和近红外光谱(nearinfraredspectroscopy,NIRS)等，但均有各自的局限性。EEG具有高时间分辨率，但包含复杂的时空信息，需电生理专家读图解释10oaEEG是EEG的简化，更易于应用和解释，可以很好地显示大脑活动随时间的变化趋势11L但EEG和aEEG空间分辨率均有限，无法监测大脑皮层下区域的脑功能；NIRS具有高时间分辨率，但空间分辨率和信噪比较低。多模态床旁脑功能监测指同时监测EEGxaEEG和NIRS等不同指标，融合不同模态数据之间的互补信息，利用其相关性，快速、有效、精准评估新生儿脑功能的监测方法。本综述旨在总结现有新生儿多模态床旁脑功能监测的研究，并对现有研究展开分析。一、多模态数据融合分析与医学应用信息可以通过不同来源获得，每一种数据来源称为一个模态，同一现象的多种数据来源称为多模态。与包含部分信息的单模态数据不同，多模态数据通常包含来自各模态的互补信息12,13o尽管不同模态数据从不同领域或视角呈现同一现象，但都有其独特的统计特性，这些特性通常存在较强的相关性140多模态数据融合分析通过融合来自不同模态的互补信息，找到数据的潜在联系，从多种模态中捕捉它们之间的相关性，从而对自然现象有更深入的理解和认识15J6o在医学评估领域，不同疾病可能会有一些共同的症状或表现，导致单模态数据无法完整准确地评估疾病17O近年来多模态数据融合分析已逐渐应用于成人脑功能的临床评估和基础生物医学研究。对阿尔茨海默症181帕金森病191精神分裂症20的研究均显示，通过不同模态之间的互补性，多模态数据融合分析可以实现更高的诊断准确率。因此多模态数据融合分析可应用于新生儿脑功能监测，联合床旁连续实时监测具有快速、有效、精准的特点。二、新生儿多模态床旁脑功能监测(一)aEEG/EEG与NIRS联合应用1.神经血管耦合(neurovascularcoupling,NVC):NVC是Roy和SherringtOM21在1890年提出的概念，指神经元瞬时放电与继发脑血流改变之间的关系。aEEG可以监测新生儿的脑电活动，反映神经系统功能22;NIRS可以监测新生儿的脑氧饱和度(cerebraloxygensaturationzrS02),反映脑血流动力学23,二者在新生儿脑损伤的评估和预后方面优势互补240NVC可对同时记录的aEEG和rS02进行交叉小波变换，计算时频域中两信号的局部相关系数R2,分析小波一致性来量化25,26,27,280通过联合应用aEEG和NIRS监测脑电活动和rS02,并使用上述小波一致性分析算法，可以量化脑损伤新生儿神经元放电与脑血管舒缩的结构及功能的联系，即NVCz并通过NVC的变化评估患儿脑损伤严重程度、神经系统发育及预后25oChalak等25同时记录了8例接受亚低温治疗的中重度缺氧缺血性脑病新生1济口2例无脑损伤新生儿生后78h内的aEEG和NIRS,对脑电活动和rS02进行小波一致性分析,脑损伤新生儿的NVC一致性的中位数显著低于2例无脑损伤者（3比36,P<0.01）;随访至18-24月龄，用Bayley11I发育量表评估神经系统预后，发现预后差的患儿新生儿期NVC一致性的中位数显著低于预后好者（2比28,P=0.041证明通过联合监测aEEG和NIRS,并使用小波一致性分析算法来量化新生儿NVC的可行性。但因研究例数太少，只能进行探索性分析，尚不能全面体现新生儿NVc量化方法的特点及应用优势，未来应进行大型队列研究。上述研究结果提示脑损伤患儿和无脑损伤患儿、预后差者和预后好者的NVC一致性存在显著差异，值得进一步行前瞻性队列研究，评估NVC在监测新生儿脑功能及预测其神经系统结局中的应用。2.aEEGEEGsNIRS与多导睡眠图（polysomnography,PSG）联合应用：PSG是一种利用EEG、眼电图、肌电图、心电图和脉搏氧饱和度等寻找睡眠障碍潜在原因的技术29,可以直接客观地监测睡眠时大脑功能，NIRS可以反映睡眠-觉醒阶段脑氧代谢模式23o联合应用PSG、NIRS和EEG监测早期新生儿安静睡眠的时长和质量,有可能提高对脑功能障碍患儿18-22月龄时神经系统预后的预测能力300Shellhaas等30对50例胎龄>35周、疑似新生儿惊厥的危重症新生儿进行12h床旁PSG监测和脑NIRS监测，计算每例患儿的睡眠-觉醒阶段EEG增量功率,并用NIRS计算出组织氧提取分数，在患儿1822月龄时使用Bayley11I发育量表评估神经系统发育，发现预后不良的患儿新生儿期睡眠效率低于预后良好的患儿，表现为安静睡眠时长增加、安静睡眠期间EEG功率降低(0.5-2Hz),以及清醒和安静睡眠之间的组织氧提取分数差异减弱。提示新生儿睡眠监测可能成为远期神经系统预后的预测指标。但该研究仅局限在足月儿和近足月儿，尚未对早产儿睡眠与神经系统预后的关系进行研究。此外新生儿安静睡眠时间增加但效率降低是大脑功能异常的表现之一,提示此类患儿可能为大脑功能障碍的高危儿，目前仍不确定。3 .aEEGEEGxNIRSx功能性超声心动图(echocardiographyzECHO)与颅脑超声的联合应用：极早产儿脑血流动力学改变与其心脏泵功能密切相关31功能性ECHO可在床旁监测患儿上腔静脉血流量和心输出量32,颅脑超声可以评估脑损伤严重程度。但极早产儿的脑功能监测存在头围小、皮肤脆弱和培养箱湿度高等挑战330DeShPande等33测量了50例胎龄2327周早产JX26例IVH注后72h内aEEG和rS02,并在生后48h、1218h、2430h和4860h进行心脏超声和颅脑超声检查，结果表明aEEG、rS02和功能性ECHO的特征性变化可能与早产儿脑室内出血有关。该研究从操作层面证实生后72h内联合应用aEEGsNIRSx功能性ECHO和颅脑超声监测极早产Jll脏功能和脑血流动力学的可行性、安全性及耐受性。4 .aEEGEEGsNIRS与扩散相关光谱(diffusecorrelationspectroscopy,DCS)的联合应用:DCS是一种利用近红外光进行无创监测组织血流的技术34,可以在床旁监测脑血流量(cerebralbloodflowfCBF)0联合应用EEG、功能性近红外光谱（functionalNIRS,fNIRSDCS和床旁动脉血压综合分析脑电活动以及CBF和rSO2,可以研究静息状态下早产儿自发神经元活动暴发与相应血流动力学之间的NVC35Nourhashemi等35使用混合EEG-NIRS-DCS贴片放置在32例平均胎龄29.3周早产儿的前额上进行脑功能监测，发现早产儿从静息状态到自发神经元活动暴发发生了各种脑血流动力学变化，证明该多模态监测方法在早产儿脑功能监测中的可行性，为临床监测早产儿不成熟的NVC提供了一种新的方法。未来可以进一步研究该多模态监测方法在患有各种脑病的早产儿静息状态下的脑功能监测。（二）NIRS监测细胞色素氧化酶（cytochromecoxidase,CCOrS02和脑血容量线粒体中CCO的氧化形式（oxidisedformCCO1o×CCO）浓度可反映脑代谢36,rS02反映脑组织氧供应与氧代谢的动态平衡37,脑血容量体现脑组织总血红蛋白浓度变化，进而反映脑组织微血管的扩张与收缩。使用宽带近红外光谱（broadbandNIRS,bNIRS）监测OXCCo浓度、rS02和脑血容量，可以实时反应新生儿大脑能量代谢和脑氧合的变化，从而评估患儿脑损伤严重程度及神经系统预后38oBale等38对24例接受亚低温治疗的缺氧缺血性脑病患儿生后前4d的脑氧合和代谢变化进行监测，记录到54次脉搏氧饱和度自发下降，在下降期间使用NIRS监测oxCCO浓度、rS02和脑血容量,并在患儿生后第5天和第10天进行功能磁共振波谱（magneticresonancespectroscopy,MRS）扫描,并把MRS衍生的丘脑乳酸（lactatezLac）和N-乙酰基天冬氨酸（N-acetyl-aspartate,NAA）的峰面积比Lac/NAA作为患儿神经系统预后判断标准，以LacNAA<0.3表明近期预后良好。上述研究发现，在脑损伤严重的患儿中rSO2降低导致oxCCO浓度显著降低，表明脑氧合下降，导致大脑代谢降低，提示脉搏氧饱和度下降时线粒体活性的变化与脑损伤严重程度有关。在近期预后方面，预后良好的患儿oxCCO浓度没有变化;预后不良的患儿oxCCO浓度显著降低,提示严重脑病的患儿存在大脑代谢率降低和线粒体功能障碍。联合应用oxCCO浓度、rS02和脑血容量预测患儿神经系统预后发现，当脑氧合每下降1M、OXCeO浓度下降超过0.06M时提示预后不良，预测预后的敏感度为64%,特异度为79%o因此，通过对rS02、脑血容量和CCO的联合分析可以实时监测新生儿的脑氧合和代谢变化，评估脑损伤的严重程度和神经系统预后，并且对不同严重程度的脑损伤更为敏感。（三）功能性超声成像（functionalUS,fUS）与EEG的联合应用fUS监测脑血容量变化具有较高灵敏度390通过联合应用fUS和EEG监测脑血容量和脑电活动，可以监测新生儿静息状态下脑内功能连接和动态功能连接，评估新生儿脑损伤和脑发育40LBaranger等40使用fS联合EEG床旁监测新生儿早期不同脑区之间的功能连接（功能网络）来评估新生儿脑功能，观察到惊厥足月儿丘脑-皮层连接网络同步率为（45±16）%,远低于健康足月儿的（80±7）%,表明该技术可以动态监测生命早期功能网络的出现，并快速识别非典型的连接模式。说明新生儿脑功能连接状态有望提供认知障碍的早期标识，并潜在地预测脑损伤和神经系统预后。（四）体感诱发电位（somatosensoryevokedpotentialzSEP）和aEEG/EEG联合应用SEP与aEEG/EEG联合可用于评估窒息新生儿生后第1天的脑损伤严重程度,以及预测亚低温治疗窒息新生儿的预后41,421Nevalainen等41对26例胎龄35-42+1周窒息新生儿在生后72h内亚低温治疗期间进行SEP-aEEG记录,记录期间使用表面电极和便携式外周神经电刺激器刺激新生儿双侧腕部或手掌处正中神经，并在电流刺激后检测SEP,每侧检测结果都分为存在（刺激后15100ms出现明显峰值X缺失或不可靠（如刺激期间持续发作或刺激腕部以外的部位时无明显反应），生后918月龄随访其神经系统预后发现4例预后不良的患儿新生J翩SEP双侧缺失,aEEG背景活动不连续；20例预后良好的患儿中，19例SEP双侧存在,aEEG背景活动连续;1例SEP单侧存在的患儿，在生后52h后aEEG背景活动恢复连续,MRI结果显示其左尾状核与SEP缺失侧的另一侧有一个小的梗死灶。研究结果表明，SEP双侧缺失、aEEG背景活动不连续与预后不良相关。因此联合应用aEEG和SEP能在了解EEG背景活动的情况下评估SEP,以消除SEP中癫痫发作带来的影响；同时由于SEP对低温的抵抗力，当基于aEEG的预测有限时，联合SEP可以在生后48h内评估脑损伤严重程度。三、总结与展望从目前对新生儿多模态监测方法的研究结果可见，多模态新生儿脑功能监测具有可行性。通过联合应用多种模态数据，有可能提高敏感度和特异度,及时发现脑功能异常,有望改善神经系统预后。目前有关NVC的研究较多，效果也较好。目前多模态床旁脑功能监测在新生儿的应用还存在一定的不足，该领域研究数量较少，研究设计异质性较大。此外现有的新生儿脑功能多模态研究尽管实现了联合监测，但部分研究是对单个模态数据分别进行分析，并未利用不同模态之间的相关性实现真正意义上的联合监测、联合分析。现有研究主要为aEEG和NIRS的双模态研究,虽然部分研究中加入了除aEEG和NIRS外的其他模态，但发挥作用并不大。在未来多模态床旁新生儿脑功能监测的研究中，不应仅局限于aEEG和NIRS的双模态联合应用还应考虑fUS、PSG和ECHO等其他不同模态,真正实现不同模态之间的优势互补。当前已有的脑功能多模态研究多为单中心,且例数较少,其有效性有待验证,还需实施多中心大样本队列研究。目前研究大多只证明了多模态脑功能监测的可行性，其监测效果如何尚未知，需在现有可行性研究的基础上，通过前瞻性队列研究多模态脑功能监测的效果。引用本文：赵云龙，侯新琳.多模态床旁脑功能监测在新生儿中的应用进展J.中华新生儿科杂志(中英文),2024,39(2):120-124.DOI:10.3760cma.j.issn.2096-2932.2024.02.014.