局部枸橼酸抗凝研究进展2023.docx

局部枸檬酸抗凝研究进展2023连续性肾脏替代治疗（CRRT）是持续清除体内溶质及水分的血液净化技术的总称，具有血流动力学稳定、容量控制精确、可维持内环境稳定、参与炎症调控等多项优势，在重症患者的救治过程中发挥着重要作用。安全、有效的抗凝方式是保障其顺利实施的重要环节。随着CRRT技术的不断发展，在多模态治疗模式中、实施个体精准化抗凝是大势所趋。局部枸椽酸抗凝（RCA）与系统性肝素抗凝或无抗凝方式相比，具有低出血率、滤器寿命长等诸多优点，已被改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南推荐为CRRT的首选抗凝方式，本文将对2023年RCA领域的研究热点及系列进展进行简要归纳总结。一.RCA联合肝素抗凝近年来，新型CRRT的抗凝技术层出不穷，除了传统的RCA和全身肝素抗凝外，低分子肝素、甲磺酸蔡莫司他、前列环素12、阿加曲班和局部肝素抗凝也得到了临床应用为保障最佳的滤器抗凝效果、减少血细胞丢失和凝血事件，KDIGO指南推荐对无枸椽酸抗凝禁忌的患者首选RCA作为CRRT的抗凝方案。但在临床CRRT处方设置时，需综合考虑平衡患者和CRRT机器的抗凝需求，具体包括：若患者属于出血高危人群，选择RCA的安全性更有保障；若患者处于高凝状态，更适合选择肝素等系统性抗凝剂进行CRRT治疗。研究表明，新型冠状病毒肺炎感染后将激活患者体内血小板、产生炎症因子风暴，导致血栓形成及栓塞性疾病，在该情况下与非新冠感染者相比，单用枸椽酸抗凝或单用肝素抗凝CRRT滤器寿命均不佳，更推荐枸椽酸联合肝素抗凝也发表在C/S/V上的1项单中心研究也发现，对新型冠状病毒肺炎患者行连续性静脉-静脉血液透析(CVVHD)治疗时，枸椽酸联合肝素抗凝时滤器寿命最长,抗凝效果优于阿加曲班、系统或滤前肝素抗凝及单用枸椽酸。我们的网状Meta分析也发现，已有一定数量的临床证据支持CRRT抗凝时,RCA联合低分子肝素的抗凝效果优于单用甲磺酸蔡莫司他、前列环素、低分子肝素或枸椽酸(图1)0。综上笔者认为，对于高凝或者具有抗凝需求的患者，RCA联合系统抗凝剂可能是CRRT的最优化抗凝模式。图1不同抗凝方式下滤器寿命累计概率排序二、含钙置换液的简化RCA处方RCA用于CRRT的基本原理为枸椽酸螯合血清钙离子形成枸椽酸钙，降低凝血因子IV(Ca2+)浓度,阻断凝血因子瀑布,因而发挥抗凝作用。传统的枸椽酸抗凝为保障最佳抗凝效果，建议在体外循环中配合使用无钙置换液、在滤后通过专门的静脉通路补充患者丢失的钙离子。本课题组在2013年率先提出，采用含钙置换液的简化枸椽酸抗凝同样可实现理想的滤器寿命，也极大地减少了静脉补钙量，简化了RCA处方设置及液体配置，促进了RCA-CRRT的临床推广。在该研究中，我们采用了前稀释连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）模式，枸椽酸的平均输注速度为2631mmol/h（枸椽酸浓度23±0.1mmol/h）,最终实现平均滤器寿命61±22h,监测外周血游离钙波动于0.961.02mmol/Lz滤器后游离钙波动于0340.38mmolU6.我们需认识到，使用含钙置换液进行前稀释RCA-CVVH,虽然会对体外循环增加20%30%的钙离子（图2）,但如果将血流量减少20%或者枸椽酸剂量增加20%,就可以抵消含钙置换液所带来的钙负荷，这也是含钙置换液可行性的理论保障。就原理而言,若采用后稀释CVVH模式,含钙置换液不经过滤器、不会带来额外钙负荷,理论上RCA效果与无钙置换液相当；而CVVHDF模式下,需考虑含钙透析液所带来的滤器钙离子浓度升高。因此，与传统无钙置换液枸椽酸抗凝相比，采用商品化含钠钙置换液不需要专门的静脉通路大量补钙、减少了上机准备时间，但建议使用时维持相对较高的枸椽酸输注速度（以4%枸檬酸钠为例：含钙置换液180220ml/h,无钙置换液160200ml/h）和相对较低的血流速度（含钙置换液100150ml/min,无钙置换液130180ml/min）。近期我们的单中心随机对照临床试验表明，采用含钙置换液的枸椽酸抗凝后稀释CVVHDF与无钙置换液相比，具有相近的平均滤器寿命（62h婿8h,P=0.89）；正在进行中的多中心随机对照临床试验进一步发现，在不同CRRT机型上,含钙置换液与无钙置换液相比抗凝效果均相当。Rhee等人在肝衰竭患者、脓毒症患者中也进行了采用含钙置换液的RCA-CRRT获得了50h的中位滤器寿命（四分位数间距IQR22.0,118.0）网。2022年中华肾脏病杂志发布的连续性肾脏替代治疗的抗凝管理指南指出,在RCA时推荐使用无钙置换液,也可使用含钙置换液。RRRT中枸椽酸局部抗凝管理急诊专家共识2023（完整版）也指出，若含钙置换液用于枸椽酸抗凝，采用前稀释CVVH或CVVHD模式时，建议适当调节枸椽酸输注速度，以达到目标滤器钙离子水平“。】。综上，我们认为,含钙置换液RCA-CRRT的效果不亚于无钙置换液，但采用不同CRRT治疗模式、稀释方式可能存在抗凝效果的差别。血流离子钙：1.0I.3mmol/L速度：150-180ml/min治疗废液图2含钙置换液枸椽酸抗凝前稀释CVVH治疗示意图=.枸椽酸抗凝与钙平衡生理状态下，人体的钙含量占体重的1.5%2%,其中，99%均以骨钙的形式储存，并通过成骨作用与破骨作用与血钙发生动态转化。血钙的浓度为2.22.7mmol/Lz其中，40%为蛋白结合钙,47%为游离钙,剩下的13%为可扩散结合钙（图3）。枸椽酸抗凝在于螯合游离钙离子（浓度1.11.3mmol/L）阻断凝血瀑布口1在CRRT治疗中，常规滤器的滤膜孔径筛选分子量小于30KD,分子量为0.1KD的离子钙和分子量为0.30.5KD的可扩散结合钙（枸椽酸钙、磷酸钙、乳酸钙等）均可通过CRRT滤膜清除，而分子量为60KD的蛋白结合钙不会被常规CRRT清除。采用含钙置换液进行CVVHD治疗，若血流速度设置为150180ml/min,血清离子钙浓度约为101.3mmol/L,含钙置换液中含1.5mmol/L的离子钙以2050ml/min输注,经过滤器后产生的废液中除了含0.20.4mmol/L的离子钙外，还包含一部分被清除的枸椽酸钙。由于枸椽酸钙这一可扩散结合钙经由废液的丢失，将导致在枸椽酸抗凝中，即使枸椽酸正常代谢，仍有可能导致患者发生低钙血症。在枸椽酸抗凝中我们常观察到，CRRT开始治疗的1h内血清游离钙由平均约1.25mmol/L迅速下降至约1.15mmol/L（图4）【理,而血清枸椽酸浓度则由0.1mmol/L增加至0.5mmol/L,我们需要思考，枸椽酸抗凝早期游离钙下降的原因是什么？下降的游离钙是否需要额外的补充？依据四川大学华西医院CRRT的临床实践，我们发现，含钙置换液若配合肝素、低分子肝素或无抗凝使用，患者很少发生低钙血症，但含钙置换液与枸椽酸抗凝一起使用，即使患者未发生枸椽酸蓄积中毒，也常出现低钙血症。由于含钙置换液中钙离子浓度为1.5mmol/L,而静脉补液和枸椽酸溶液中钙离子浓度为0,最终经废液清除部分离子钙和可扩散钙后，维持血清钙离子浓度1.11.3mmolLo因此,CRRT治疗时患者体内钙的平衡与否,取决于置换液偏高的游离钙能否弥补超滤、静脉补液及枸椽酸钠造成的钙丢失。体内总考=体女*1.5%2%枸椽酸图3生理状态下人体钙分布示意图SQ 5 > 5 。后 3 2 2,1r O IIIIIII aTn ()23Tne(h)IOo 0图4RCA启动后血清钙离子浓度下降图注:(a)及枸椽酸浓度上升(b)与维持示意图综上，我们发现枸椽酸抗凝时废液的钙浓度高于常规抗凝方式，而采用含钙置换液-枸椽酸抗凝时，补钙与否需个体化掌握，可通过泵入或间断推注的方式补充。通常认为，枸椽酸抗凝使用无钙置换液时，不论采用枸椽酸抗凝、低分子肝素还是无肝素抗凝,补进去无钙的液体,透析废液中含钙，所以均需要补钙。而采用含钙置换液时，置换液中的钙离子浓度偏高(1.5mmol/L),若含钙置换液的使用剂量占优势，足以弥补超滤、静脉补液及枸椽酸钠造成的钙的丢失时，则不需要专门补钙；若置换液中的高出的钙含量不能抵消钙丢失量，则需要静脉补钙来维持钙的生理水平。四.如何提升枸檬酸抗凝的安全性及有效性？枸椽酸抗凝过程中，监测滤前及滤器后钙离子浓度对保障患者安全性及滤器抗凝有效性至关重要，钙离子浓度波动在什么水平才是最佳的控制靶目标？2023年意大利麻醉重症监护学会发表的重症患者肾脏替代治疗枸椽酸抗凝专家共识推荐，枸椽酸抗凝时滤前患者血清钙离子控制在1.11.3mmol/L,滤后钙离子浓度控制在0.250.4mmolL113；2023年中国急诊医师CRRT枸椽酸抗凝专家共识也建议,滤后钙离子浓度控制在0.20.4mmol/L,患者滤前血清钙控制在0.91.1mmol/L。上述钙离子的目标浓度设置主要参考依据在于既往研究发现，钙离子浓度低于0.33mmol/L时,枸椽酸抗凝效果最佳;0330.56mmol/L时,抗凝效果具有浓度依耐性;0.560.8mmol/L时,仍然具有一定的抗凝作用;0.9mmol/L以上对凝血功能没有影响口支CalatZiS等人进一步研究发现,体外循环滤器后游离钙小于025mmol/L具有最佳抗凝效果，0.250.5mmol/L具有浓度依耐性的抗凝作用，而0.5mmol/L以上对凝血功能没有影响【15】。有趣的是,SChWarZer等人的研究发现,用不同血气测定装置检测同一外周血离子钙，所得浓度数据也存在一定差异，Cobasb123血气分析仪测出的离子钙浓度较ABL90、GEM4000xPrime等设备测出的平均钙离子浓度低口6】。因此,CRRT目标钙离子浓度可能还需依据具体使用的血气监测装置进行轻微调整。同时，我们需注意到，滤前及滤后血气采集点的位置,各CRRT设备滤后血气采集点均在滤器后、静脉壶之前(图5),故在枸椽酸抗凝时,若采用后稀释的CVVHDF模式，置换液从静脉壶处补入，可能导致静脉壶处的钙离子浓度与滤后血气采集点测出的钙离子浓度不同。若采用无钙置换液，血气采集点游离钙水平即滤器游离钙水平，会大于静脉壶游离钙水平，意味着血气采集点游离钙代表着滤器后游离钙最高水平【17】。而采用含钙置换液时,血气采集点游离钙水平则会小于静脉壶游离钙水平。我们初步研究发现，采用含钙置换液以后稀释1L/h剂量行CVVHDF治疗时，静脉壶游离钙水平会上升20%25%,而后稀释2L/h时、静脉壶游离钙水平可上升30%o采用含钙置换液的后稀释CVVHDF所产生的较高的静脉壶钙离子水平,是否可能导致静脉壶更易发生凝血、进而影响平均滤器寿命？是否意味着含钙置换液的枸椽酸抗凝-后稀释CRRT模式下,滤器后钙离子浓度要控制在更低水平？对此,后续的研究还需进一步分析。g采IilN含钙/无钙透析液含钙/无钙换液Pre-DiIutionEffluentDialysatePost-Dilution(Citrate)III(trivial)Patient图5CRRT设备血气采集点示意图五.枸檬酸抗凝在特殊模式.特殊人群中的应用RCA除应用于CRRT外,近年来也有多项研究证实其可应用于常规血液透析、血液灌流（HP）、人工肝等多种血液净化治疗。2019年德国亚琛大学医院AleXanderKerSten教授发起了1项全球多中心临床研究，旨在评估HP（HA380）治疗脓毒症的疗效，该研究方案中只允许采用RCAn叫在我们中心，HP常采用低分子肝素或者RCA两种方式：若采用低分子肝素抗凝，一般设置血流速度为200ml/min,上机前1530min给予低分子肝素20004000IU,其优势在于操作简单易行，劣势在于会增加患者出血风险，可能引起血小板/血红蛋白消耗。采用RCA时，我们常设置150ml/min的血流速度，将4%枸椽酸钠以200ml/h经灌流器动脉端泵入，避免了肝素所致的出血风险，但可能产生一过性的碱中毒或低钙血症。在CRRT治疗的理想状态下，2LPH为5.0的A液（置换液）力口上125mLpH为8.3的B液（5%碳酸氢钠），可混合成PH为7.4的生理浓度。在枸椽酸抗凝时，1分子枸椽酸可经肝脏代谢产生3分子的碳酸氢钠，需将枸椽酸代谢产生的碳酸氢钠扣除，最终实现混合后液体PH为7.4o因此，在CVVHDF等模式串联HP时（图6）,采用枸椽酸抗凝情况下,因A液的使用及枸椽酸代谢产生的碳酸氢钠被B液减量所抵消，最终不易出现代谢性碱中毒。而在单独进行HP治疗时，因输入体内的枸椽酸钠没有其他液体可以中和，极易产生代谢性碱中毒，且治疗时间越长，风险越大。本中心自2019年10月开始尝试枸椽酸抗凝用于HP后，使用CRRT串联HP(HA280zHA330-2zHA38O)超过400例次212h的治疗中，未发生凝血事件或酸碱代谢异常,说明CRRT串联HP时,枸椽酸抗凝安全有效Ui。而单独枸椽酸抗凝HP治疗20例，治疗2h内虽无滤器凝血，但有5例患者出现一过性碱中毒。此外，本中心DPMAS及CPFA枸椽酸抗凝治疗超过100例次，有50%出现一过性碱中毒。综上，我们建议，枸椽酸抗凝应作为CRRT联合HP治疗的首选抗凝方式，且HP的治疗时间可适当延长。而单独HP或者DPMAS/CPFA时,若患者PH<7.35,推荐使用枸椽酸抗凝，但注意需监测患者PH值预防代谢性碱中毒的发生若患者血清PH在7.357.45时，需慎用枸椽酸抗凝，严密监测PH值变化，推荐选择其他潜在的优势抗凝剂如甲磺酸蔡莫司他；若患者pH>7.45,不建议枸椽酸抗凝，推荐使用甲磺酸奈莫司他等抗凝剂。图6CVVHDF串联HPRCA示意图(含钙置换液)除了HP外，枸椽酸抗凝在间歇性血液透析(IHD)中也得到了应用。本中心研究发现，在出血高危风险的IHD治疗患者中,将4%枸椽酸钠分别从透析管路的引血端及静脉壶双段输注、治疗3h后序贯为无抗凝剂模式透析，与单纯生理盐水冲洗（无抗凝）IHD相比，体外循环管路严重凝血事件的发生率显著降低（3.64%s20.41%zP<0.001上叱需注意的是，枸椽酸抗凝过程中，因体外循环输入人体的枸椽酸大部分经肝脏代谢，临床上常将肝功能不全视为枸椽酸抗凝的禁忌证。Bai等人在具有高出血风险的肝衰竭CRRT患者中，对比了枸椽酸抗凝与无抗凝患者的滤器寿命及不良反应发生率。该研究发现，RCA可降低治疗72h内体外循环凝血比例（27%s56%,P=0.003）,但重度低钙血症（血清离子钙<0.9mmol/lz77%vs3%,<0.001）及血清总钙/离子钙>2.5（57%s7%,<0.001）的发生率也显著增加，虽然经过积极补钙等系统性治疗后，患者的28d病死率并无统计学意义的差别（49%婿2%,P=O.75）叫上述结果进一步说明，肝衰竭虽不是CRRT时枸椽酸抗凝的绝对禁忌证，但治疗中需密切监测患者血钙等指标并警惕枸椽酸蓄积中毒。六总结RCA在血液净化领域得到了越来越多的应用，但治疗中仍有诸多细节问题需要进一步优化。临床医生需依据患者具体情况选择抗凝方案，枸椽酸抗凝时应用含钙或无钙置换液，监测滤前、滤后钙离子浓度并适当补钙。在合理的处方设置及严密监测下，枸椽酸抗凝可在HP、IHD等特殊治疗模式及肝衰竭等特殊人群中推广，最终实现最佳的抗凝效果和患者获益。参考文献1Kellum,J.A.Lameire,N.Aspelin,P.etal.Kidneydisease:Improvingglobaloutcomes(KDIGO)acutekidneyinjuryworkgroup.KDIGOclinicalpracticeguidelineforacutekidneyinjury.KidneyInternationalSupplements,2(1),1-138.2ZhouZ,LiuC,YangY,etal.Anticoagulationoptionsforcontinuousrenalreplacementtherapyincriticallyillpatients:asystematicreviewandnetworkmeta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.CritCare.2023Jun7;27(1):222.3HadidT,KafriZfAI-KatibA.CoagulationandanticoagulationinCOVID-19.BloodRev.2021;47:100761.4ShankaranarayananDzMuthukumarTfBarbarT,etal.AnticoagulationStrategiesandFilterLifeinCOVID-19PatientsReceivingContinuousRenalReplacementTherapyiASingle-CenterExperience.ClinJAmSocNephroL2020;16(1):124-126.5PalssonR,NilesJL.Regionalcitrateanticoagulationincontinuousvenovenoushemofiltrationincriticallyillpatientswithahighriskofbleeding.KidneyInt.1999May;55(5):1991-7.6ZhangLrLiaoYjXiangJ,etal.SimplifiedregionalcitrateanticoagulationusingaCakium-ContainingreplacementsolutionforcontinuousvenovenousHemofiItrationJArtifOrgans.2013Jun;16(2):185-92.7WeiTfTangXzZhangL,etal.Calcim-containingversuscalcium-freereplacementsolutioninregionalcitrateanticoagulationforcontinuousrenalreplacementtherapy:arandomizedcontrolledtrial.ChinMedJ(Engl).2022Oct20;135(20):2478-2487.8RheeHlBerengerB,MehtaRL,etal.RegionalCitrateAnticoagulationforContinuousKidneyReplacementTherapyWithCalcium-ContainingSolutions:ACohortStudy.AmJKidneyDis.2021Oct;78(4):550-559.e1.9中华医学会肾脏病学分会专家组.连续性肾脏替代治疗的抗凝管理指南J中华肾脏病杂志,2022,38(11):1016-1024.10LiuSY,XuSY,YinL,etal.EmergencyMedicalDoctorBranchoftheChineseMedicalDoctorAssociation.Managementofregionalcitrateanticoagulationforcontinuousrenalreplacementtherapy:guidelinerecommendationsfromChineseemergencymedicaldoctorconsensus.MilMedRes.2023May29;10(1):23.11AhmadS,YeoKTJe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