微创入路胆囊癌根治术的进展2024.docx

微创入路胆囊癌根治术的进展2024摘要手术治疗是胆囊癌治疗的重要方式。随着微创技术的不断发展，腹腔镜或机器人辅助等微创入路胆囊癌根治术的可行性、安全性和有效性受到关注。对于TiS期和TIa期胆囊癌，腹腔镜单纯胆囊切除术安全经济，术后患者预后良好，已被广泛接受和开展。进展期胆囊癌的根治性切除需对胆囊和肝脏等邻近受侵器官进行切除，并清扫区域淋巴结，此时则需有经验的胆囊癌治疗团队严格把握适应证，遴选合适的患者，制定良好的手术策略，来确保治疗效果。机器人辅助胆囊癌根治性切除手术已在少数中心陆续开展，展现出较好的临床潜力，但仍需开展更多高质量的研究来进一步评估其在胆囊癌治疗中的应用价值。自20世纪90年代初腹腔镜胆囊切除术逐步被应用于临床以来，随着器械进步、术式完善及外科医师经验的积累，腹腔镜手术治疗早期胆囊癌被逐渐认可。但由于胆囊癌的生物学行为差及腹腔镜和机器人辅助手术中的烟囱效应、CO2气腹等原因可能导致肿瘤种植播散1,在进展期胆囊癌治疗中是否可选择微创入路手术等问题仍未形成共识。我们总结了微创手术在胆囊癌治疗中应用的最新研究成果，就腹腔镜和机器人辅助胆囊癌治疗的进展与争议进行总结和分析。一、腹腔镜技术在胆囊癌治疗中的应用（一）腹腔镜单纯胆囊切除术对于TiS期和TIa期胆囊癌，在保证切缘阴性，无胆囊破裂、胆汁外溢的情况下，腹腔镜单纯胆囊切除术后可获得满意的5年生存率2,美国NCCN指南和国内指南对此已无争议。然而对于Tlb期胆囊癌进行胆囊切除的同时是否需联合肝脏切除及淋巴结清扫仍存在争议。部分学者认为单纯胆囊切除术治疗Tib期胆囊癌是不充分的,胆囊窝或区域淋巴结残留病灶的风险较大，会增加肿瘤局部复发转移率，需要追加淋巴结清扫及胆囊床肝脏楔形切除3o2019年韩国专家共识建议对TIb期胆囊癌实施包括邻近肝实质整体切除的腹腔镜根治性手术4;美国肝胰胆协会的专家共识推荐对Tlb期胆囊癌行腹腔镜胆囊癌根治性切除术5o但Lee等6的Meta分析结果表明，对于Tlb期胆囊癌，腹腔镜单纯胆囊癌切除术和腹腔镜胆囊癌根治性切除术的5年肿瘤特异性生存率无显著差异。Shao等7的研究结果表明,接受腹腔镜单纯胆囊癌切除术的TlbNOMO期患者与行胆囊切除联合淋巴结清扫和行胆囊癌根治术的患者术后生存获益相当。（二）腹腔镜胆囊癌根治性切除术术后残余肿瘤、淋巴结清扫不彻底被认为是进展期胆囊癌的独立预后因素。目前腹腔镜胆囊癌根治术并未得到广泛应用。国内指南仅推荐对Tl期和T2期胆囊癌实施腹腔镜胆囊癌根治术，对于进展期胆囊癌应更加严格控制腹腔镜胆囊癌根治术的适应证8,然而随着腹腔镜肝切除、胃结肠癌根治术、胆总管囊肿切除重建和胰十二指肠切除术的广泛开展，腹腔镜胆囊癌根治术在技术方面的可行性已得到证实。越来越多的文献探讨腹腔镜根治性手术在进展期胆囊癌中的临床应用。有研究结果表明，腹腔镜胆囊癌根治术治疗T3期胆囊癌的围手术期效果和长期生存率与开放手术相当,但可减少术中出血和缩短术后住院时间9,10o有研究者认为，腹腔镜根治术应用于T3期胆囊癌在安全性及预后优于开放手术11。相较于开放手术，腹腔镜手术后腹腔引流管拔管时间缩短、患者并发症的发生率降低，有助于提高患者的生活质量。1.淋巴结清扫：淋巴结转移是胆囊癌转移的主要途径，且转移风险随着T分期的增高而增加。因此，对于TlbT4期胆囊癌，充分的淋巴结清扫是胆囊癌根治术中的关键步骤。胆囊癌的淋巴结清扫范围主要包括肝十二指肠韧带周围淋巴结、沿肝总动脉旁淋巴结、胰腺后上区（第13a组）淋巴结和肝总管旁骨骼化区域淋巴结12。对于淋巴结转移风险高的胆囊癌，能否实现彻底的淋巴结清扫会影响患者的预后13o目前关于腹腔镜胆囊癌根治术中淋巴结清扫的最佳数目尚未达成共识，一项基于6531例胆囊癌患者资料的研究结果显示，在所有T分期中，术中清扫47枚淋巴结的胆囊癌患者能获得最佳生存期14。第8版AJCC分期建议检查至少6枚淋巴结以达到准确分期和提高患者生存率15oHamad等16分析了2014例胆囊癌患者资料后发现，开放手术和微创入路手术的淋巴结评估率和获益率相似，其中机器人辅助手术和腹腔镜手术的淋巴结清扫率相近。一项包含99例T2、T3期胆囊癌病例的研究结果表明，腹腔镜下淋巴结清扫数量与开放手术相近，但术中出血量较少，术后并发症发生率较低9。FOntana等17对75例胆囊癌患者进行逆概率加权分析，相比于开放手术组，腹腔镜组的中位淋巴结清扫数目明显增多。整块淋巴结清扫是对肿瘤所属区域淋巴结及其周围软组织整块切除，其在开放胆囊癌根治术及胃癌、胰腺癌等消化系统恶性肿瘤根治性手术中受到广泛推荐18oCheng等19认为，标准化的腹腔镜整块淋巴结清扫完整和彻底地切除了相关的各站淋巴结，并发症发生率低且患者预后良好。谢忠春等20的研究结果初步表明，在腹腔镜胆囊癌根治术中，相比于传统淋巴结清扫，整块淋巴结清扫组可在不增加术后并发症和手术时间的前提下获取更多的淋巴结，并在总体生存和无复发生存方面存在潜在优势。目前关于腹腔镜胆囊癌手术中行整块淋巴结清扫的有关报道较少，亟待更多的大样本、多中心研究证明其对患者预后的影响。叫味菁绿荧光成像技术可用于消化道肿瘤术中区域淋巴结的识别，进而更好地界定淋巴结清扫范围21。Zhang等22将该技术初步应用于临床腹腔镜肝内胆管细胞癌淋巴结清扫术中，其在淋巴结获取数目及病理确诊阳性率方面均高于传统腹腔镜手术。AnSelmO等23在1例T2a期意外胆囊癌腹腔镜再次手术中，应用吧味著绿进行淋巴结清扫，证明了该方法的可行性及其识别淋巴结的效果Q但叫味菁绿在胆囊癌淋巴结清扫中的价值仍需继续探索。2,肝切除术：腹腔镜胆囊癌根治术中往往需要依据肿瘤TNM分期及侵犯肝脏的程度来决定具体肝脏的切除范围,主要包括肝脏楔形切除,肝脏4b、5段切除及右半肝切除。越来越多证据表明，腹腔镜肝切除术已不是胆囊癌根治术的技术障碍。在肝脏恶性肿瘤领域，腹腔镜经验丰富的专业中心行腹腔镜复杂肝切除术治疗肝癌患者可取得良好的肿瘤学效果24o-项研究对比分析了腹腔镜与开放手术下行肝脏4b、5段切除治疗胆囊癌的效果，发现二者术后并发症发生率、总体生存、无病生存相当，然而腹腔镜手术组的中位术中出血量及中位住院时间明显缩短17。Pery等25的回顾性研究结果表明，腹腔镜肝切除术治疗胆囊癌是安全可行的，可在不影响RO切除原则和远期效果的前提下提供潜在的短期获益。目前关于各T分期胆囊癌的最佳肝切除范围尚未达成共识。国内指南推荐对T2a期及以上胆囊癌行距离胆囊床2cm以上的肝脏楔形切除术；对胆囊床肝侧生长的T2b期以上的胆囊癌，建议行肝脏4b、5段切除12。关于T2期胆囊癌行肝脏4b、5段切除术是否优于肝脏楔形切除术尚无定论。Chen等26的一项回顾性研究报道，对于T2期胆囊癌，肝脏4b、5段切除在术后无病生存期方面优于肝脏楔形切除，但肝脏4b、5段切除的围手术期并发症发生率更高和住院时间更长。而Lee等27的一项多中心回顾性研究发现,根治性胆囊癌切除术中行肝脏楔形切除术或肝脏4b、5段切除术的T2期胆囊癌患者，术后5年生存率和无复发生存率均无差异。对于T3期胆囊癌肝切除范围的探索也越来越多。一项针对T3期胆囊癌的多中心的回顾性研究发现，肝脏4b、5段切除组的无病生存时间长于肝脏楔形切除组；同时研究者指出，在行肝脏4b、5段切除术时使用腹腔镜辅助手术在术中出血发生率、淋巴结清扫数目、术后并发症发生率、无病生存率等方面与开放组相比，差异无统计学意义28o张成等29将腹腔镜限量解剖性肝切除(IaParoSCoPiClimitedanatomicalhepatectomy,LLAH)应用于T3期胆囊癌根治性切除术中，发现LLAH和传统解剖性肝切除的远期效果相当；LLAH在完整切除肿瘤及荷瘤门静脉流域肝组织的同时，最大限度保留了功能性肝脏的结构和体积，减少了术中出血量，使得术后并发症及肝功能不全发生率降低，患者恢复快，住院时间缩短。3,胆管切除重建、肝胰十二指肠切除术：胆囊癌恶性程度高，易侵犯邻近组织器官，包括远端胆管、肝门、十二指肠等，或经胰腺周围淋巴结向胰头转移。在行微创入路胆囊癌根治术时，需合理处理胆管断端，在术中冰冻病理学检查后确保切缘阴性再行胆肠吻合术。胆肠吻合需根据胆囊管或胆管的直径、壁厚，选择合适的吻合方式和缝线，行无张力单层间断或连续缝合30o胆囊管断端阳性或受侵的淋巴结侵犯至肝外胆管时，需行肝外胆管切除及胆肠吻合。既往研究结果表明，胆管切除术不能提高患者的生存率且会增加并发症发生率31,32,因此，不建议行预防性的胆管切除。根据最新的NCCN指南，胆管切除术仅在术中胆囊管切缘阳性或存在宏观胆道浸润时被推荐33o2016年中国抗癌协会的专家共识中建议，在肿瘤侵犯至胆囊周围肝外胆管时，可扩大切除范围力求使切缘阴性34o为保证手术安全性和胆道重建质量，建议胆管切除和重建由微创经验丰富的外科医师进行，如腹腔镜下吻合困难，可考虑采用腹正中切口进行辅助吻合。肝胰十二指肠切除术可能实现中晚期胆囊癌的RO切除,但该术式风险大，术后胆痿、胰痿等并发症发生率较高，患者预后不佳。有文献报道，腹腔镜胰十二指肠切除术治疗局部进展期胆囊癌技术上可行，与开放手术相比,术后并发症发生率和总体生存期无差异，但腹腔镜治疗患者的术中出血量、住院时间和胃排空延迟发生率较低35,36,37o但该术式操作复杂、技术上具有挑战性，需要较长的学习曲线。二、腹腔镜胆囊癌根治术是否会促进肿瘤的播散和转移腹腔镜胆囊癌根治性切除术能否使胆囊癌患者获益尚存争议，各大医学中心对腹腔镜胆囊癌根治术的探索始终保持谨慎态度。腹腔镜手术的戳孔种植、腹膜转移，是令广大学者最担忧的问题。有研究表明，肿瘤戳孔种植与术中将胆囊取出体外时发生胆囊破裂、胆汁外溢相关38,39o随着腹腔镜手术流程的逐渐规范及取物袋的应用，腹腔镜胆囊癌手术发生戳孔种植的概率极低。因此，术前充分评估，腹腔镜术中强调不接触原则、肿瘤整体切除原则，保证胆囊的完整性，常规使用取物袋取出胆囊，可最大程度避免术中气腹状态下因胆囊囊腔或瘤体破裂导致肿瘤细胞播散和转移。胆囊癌本身极差的生物学行为是肿瘤易发生播散转移的因素之一。高庆祥等40发现腹腔热灌注化疗治疗胆囊癌伴腹膜转移患者，可延长患者生存时间。LiU等41的回顾性研究结果显示，对In期胆囊癌患者加用腹腔热灌注化疗联合根治性手术及卡培他滨治疗，患者生存时间更长，且并未增加手术并发症发生率。对于腹腔镜胆囊癌根治术中发生胆囊破裂、胆汁溢漏或高度怀疑腹膜种植的患者，在关腹前可选用化疗药物热灌注对腹腔进行冲洗，或可降低肿瘤播散和转移发生率，但该方案是否可使胆囊癌患者获益，仍需更多大样本多中心的研究探索。三、机器人辅助胆囊癌根治性切除术胆囊癌恶性程度高，手术技术难度大，机器人辅助手术是否可用于胆囊癌治疗仍存在争议，目前机器人辅助胆囊癌手术研究仅在部分较大中心开展。对于仅需行单纯胆囊切除术的Tis期和TIa期患者，机器人辅助胆囊切除术的效果已被逐步证实与开放手术和腹腔镜手术在并发症发生率、中转开腹率、术中出血量及住院时间方面无明显差异。但值得注意的是，有研究者发现机器人辅助手术的手术时间较腹腔镜手术长，可能与术者对设备操作不熟练有关42。同时，由于机器人辅助手术的成本较高，且早期胆囊癌采用开放或腹腔镜技术进行单纯胆囊切除术的5年累积生存率为95%100%,所以临床仍以更经济的腹腔镜胆囊切除术为主。对于Tlb期及以上的胆囊癌手术,机器人辅助胆囊癌根治性切除术在近期效果方面展现了较好的应用潜力。ByUrI等43在T2期以上的胆囊癌中比较了16例机器人辅助切除术和34例开放切除术的治疗效果，结果显示，机器人辅助手术的住院时间缩短，但二者的淋巴结清扫数量无差异，初步证实了该技术的肿瘤学和临床安全性。充分的淋巴结清扫对于改善患者生存结局至关重要。有研究者认为，机器人辅助手术在深在、狭小空间中解剖分离的优势，有利于更彻底、更方便地进行区域淋巴结清扫44o一项纳入了444例胆囊癌患者的Meta分析结果显示，机器人辅助手术的中转开放率为5.5%（范围：014.8%）,手术时间、估计出血量和住院时间分别为95710min、10700ml和212d45。韩国的一项单中心回顾性研究报道了13例T2期及以上胆囊癌患者接受机器人辅助胆囊癌扩大切除术的早期预后分析，指出机器人辅助手术组的住院时间更短,术后疼痛更轻46。有研究结果显示，机器人辅助胰十二指肠切除术较开放手术后拔除腹腔引流管的时间更早，可能是机器人手术可减轻手术创伤引起的应激反应和腹膜渗出物所致47o目前针对机器人辅助胆囊癌根治性切除术的远期效果的研究较少。一项基于美国和欧洲数据的多中心研究统计了接受机器人辅助肝切除术治疗的肝胆肿瘤患者的长期肿瘤学结果，发现机器人辅助肝切除术的效果不劣于开放和腹腔镜手术，机器人辅助肝切除术组的RO切除率为81.8%,3年总体生存率为65%48o总的来说，随着微创技术不断发展及医师经验的不断积累，微创入路的胆囊癌根治术的应用不断增多。但仍应注意的是，术前严格把握手术适应证是确保治疗效果的关键。手术方式的选择应基于患者的具体情况，仔细评估TNM分期，合理开展微创入路的胆囊癌根治术，以确保达到最佳治疗效果。同时，新技术的开展应循序渐进，不断优化腹腔镜和机器人辅助手术的学习曲线，积极开展大样本量的多中心高质量的研究，以探究微创入路胆囊癌根治术的可行性和最佳策略。