最新Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南要点.docx

最新IV期原发性肺癌中国治疗指南要点摘要原发性肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,2016年中国肺癌新发病例约82.8万例，死亡病例约65.7万例。由于缺乏有效的早期发现手段，导致大部分肺癌患者就诊时已是IV期。以全身治疗为主的综合治疗是IV期肺癌患者的治疗原则，化疗是治疗IV期肺癌的基石，但疗效不佳。近年来，随着分子靶向治疗、免疫治疗的飞速发展，IV期肺癌的治疗理念在不断发生变化,患者的治疗效果得到了很大改善。为了及时反映国内外IV期肺癌治疗的新进展，进一步提高中国IV期肺癌的规范化诊疗水平，中国医师协会肿瘤医师分会和中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会组织专家编写了IV期原发性肺癌中国治疗指南(2023年版)。【关键词】肺肿瘤；诊断；治疗；规范原发性肺癌(以下简称肺癌)是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。国家癌症中心发布的数据显示，2016年中国新发肺癌病例约为82.8万例，发病率为59.89/10万，居恶性肿瘤发病率第1位；其中男性新发病例55.0万例，发病率为77.64/10万，居恶性肿瘤发病率第1位；女性新发病例27.8万例，发病率为41.26/10万，居恶性肿瘤发病率第2位。2016年中国肺癌死亡人数约为65.7万例，死亡率为47.51/10万，居恶性肿瘤死亡率第1位；其中男性死亡病例45.5万例，死亡率为64.21/10万，居恶性肿瘤死亡率第1位；女性死亡病例20.2万例，死亡率为29.99/10万，居恶性肿瘤死亡率第1位。国际肺癌研究协会(InternationalAssociationforthestudyofLungCancerJASLC)2017年制定了第8版肺癌TNM分期。美国医疗保险监督、流行病学和最终结果数据库显示，在初诊时约57%的肺癌患者已经发生了远处转移。中国2012-2014年肺癌流行病学调查数据显示，在2382例肺癌患者中，初诊时11IBN期患者占比46.6%。上海市20022006年诊断的肺癌患者中，IV期患者5年生存率为5.27%。前瞻性临床研究结果显示，20152017年中国局部晚期和(或)晚期非小细胞肺癌(nonsmallcelllungcancer,NSCLC)患者的中位总生存时间(overallsurvival,OS)为23.2个月。回顾性临床研究显示，20112018年在中国医学科学院肿瘤医院诊治的358例广泛期小细胞肺癌(smallcelllungcancer,SCLC)患者的中位OS为14个月。因此，IV期患者的治疗是肺癌治疗体系的重要组成部分，也是近年来肺癌治疗领域研究进展最多的部分。病理诊断是肺癌诊断的金标准，基于遗传特征的分子分型使IV期肺癌的治疗步入了个体化分子靶向治疗时代，2015年WHO发表了新的肺肿瘤组织学分类。与2004年版分类相比，其中一项最主要的变化就是在IV期肺癌患者的个体化治疗策略中强调了分子遗传学的作用。近年来，中国新药研发不断发展，以细胞程序性死亡受体1(programmedcelldeath1,PD-I)和细胞程序性死亡受体配体1(programmedcelldeath-ligandlfPD-LD为靶点的免疫检查点抑制剂开辟了肺癌的免疫治疗，取得了令人瞩目的成果。为了及时反映国内外IV期肺癌治疗的新进展，进一步规范和提高我国IV期肺癌的治疗水平，改善患者的预后，中国医师协会肿瘤医师分会和中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会组织专家对IV期原发性肺癌中国治疗指南(2021年版)的内容进行了更新，编写了IV期原发性肺癌中国治疗指南(2023年版)。一、临床表现IV期肺癌患者可出现刺激性干咳、咯血、胸痛、发热和气促等。当肿瘤在胸内曼延侵及周围组织时，可出现喉返神经压迫、上腔静脉阻塞综合征、霍纳氏综合征、胸腔积液和心包积液等病理性改变导致的临床症状。远处转移至脑、骨、肝、肾上腺及其他器官时，可引起相应器官转移的临床表现。另外，部分患者可出现副肿瘤综合征，包括库欣综合征、抗利尿激素分泌异常综合征、高钙血症、类癌综合征和继发增殖性骨关节病等，甚至有少数患者以恶液质状态为首发表现。二、体格检查除肺癌局部侵犯和远处转移导致的体征外，部分IV期肺癌患者可出现杵状指(趾)、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎、共济失调和声音嘶哑等征象。体检发现声带麻痹、上腔静脉阻塞综合征和霍纳氏综合征等表现时，需警惕肺癌局部侵犯及转移。如患者出现皮下结节和锁骨上淋巴结肿大等需除外远处转移；出现下肢不对称性肿胀或压痛需注意是否存在下肢深静脉血栓，并警惕肺栓塞的发生。三、辅助检查(一)实验室检查1 .一般检查：患者在治疗前，应行血常规、肝肾功能等实验室检查，必要时行甲状腺功能和心肌标志物检查，以评估患者的身体状况以及是否适于采取相应的治疗措施。对于行有创检查或手术治疗的患者，还需行凝血功能检测以及甲、乙、丙型肝炎、梅毒、艾滋病检查，以明确是否存在相应传染性疾病病原携带或疾病状态。2 .肿瘤标志物：肺癌相关的血清肿瘤标志物包括癌胚抗原、糖类抗原(CarbOhydrateantigen,CA)125、CAI53、CA19-9、细胞角蛋白片段19和鳞状上皮细胞癌抗原等。SCLC具有神经内分泌特点，与促胃泌素释放肽前体、神经元特异性烯醇化酶、肌酸激酶BB以及嗜铭蛋白A(ChromograninA,CgA)等相关，可作为监测治疗反应和早期复发的辅助指标，联合检测可提高其在临床应用中的灵敏度和特异度。3 .血清表皮生长因子受体(epidermalgrowthfaCtorreCePtOr,EGFR)基因突变检测：与肿瘤组织比较，循环肿瘤DNA(circulatingtumorDNAzctDNA)中EGFR基因突变检测具有高特异度。IGNITE.IPASS和IFUM研究的特异度分别为100%、99.8%和97.2%,但灵敏度相对较低，分别为43.1%、65.7%和49.6%o欧洲药品管理局2014年9月25日批准，当难以获取肿瘤组织样本时，可采用外周血CtDNA作为补充标本评估EGFR基因突变状态，以明确可能从吉非替尼治疗中获益的NSCLC患者。中国国家食品药品监督管理局(ChineSeFoodandDrugAdminiStQtion,CFDA)于2015年2月13日批准吉非替尼说明书进行更新,在推荐所有NSCLC患者的肿瘤组织均应进行EGFR基因突变检测基础上，补充了如果肿瘤标本不可评估，可使用从血液(血浆)标本中获得的CtDNA进行评估，以明确最可能从吉非替尼治疗中受益的NSCLC患者。因此，血液(血浆)标本检测CtDNA评估EGFR基因突变状态是选择表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermalgrowthfactorreceptor-tyrosinekinaseinhibitors,EGFR-TKIs)治疗的补充检测手段.(二)影像学检查肺癌的影像学检查方法主要包括X线胸片、CT、MRI、超声、核素显像和正电子发射计算机断层扫描（positronemissiontomography/computedtomography,PET-CT）等方法，主要用于IV期肺癌诊断、分期、再分期、疗效监测和预后评估等。1 .胸部X线检查：胸部X线由于分辨率低，容易造成误诊和漏诊，因此，目前不推荐胸部X线作为IV期肺癌治疗前后的常规检查方法。2 .胸部CT检查：胸部CT对于IV期肺癌诊断、分期、疗效评估及治疗后随诊具有重要意义，是肺癌最主要和最常用的影像检查方法。无禁忌证的患者一般应予静脉碘对比增强，以区别肿瘤病灶与邻近的血管和软组织、观察大血管受侵等。建议用螺旋CT常规以5mm层厚扫描；若需要行大血管、气道、肺病变多平面重组和三维重建以及药物临床试验需要精确疗效评估，建议加做l25mm连续层厚重建（CT薄层重建）。对于疗效评估，常规需要在固定的窗宽和窗位（如肺窗或者纵隔窗）测量病灶。3 .MRI检查：MRl特别适用于判定脑、脊髓有无转移。另外，MRl检查可用于判定胸壁或纵隔是否受侵，显示肺上沟瘤与臂丛神经及血管的关系。对于有注射碘造影剂禁忌证的患者，MRI是观察纵隔、肺门大血管受侵情况及淋巴结肿大的首选检查方法。4 .超声检查：超声主要用于发现腹部实性重要器官以及腹腔、腹膜后淋巴结有无转移，也用于双侧锁骨上淋巴结的检查；超声还常用于胸腔积液和心包积液抽取时的定位、超声引导下的胸腔或心包积液穿刺引流，亦可用于引导穿刺活检（有肺气或骨骼遮挡不适合）。5 .放射性核素骨扫描检查：放射性核素骨扫描是用于判断肺癌骨转移的常规检查。当骨扫描检查提示骨可疑转移时，对可疑部位进行MRI、CT或PET-CT等检查验证，并判断局部转移病变增生或破坏改变及程度。6 .PET-CT检查：PET-CT是肺癌诊断、分期与再分期、疗效评价和预后评估的有效方法。（三）内窥镜检查内窥镜检查可获取细胞学和组织学诊断，主要包括支气管镜检查、经支气管针吸活检术（transbronchialneedleaspiration,TBNA）n超声支气管镜引导的TBNA、经支气管肺活检术、支气管镜下冷冻活检、电磁导航支气管镜、纵隔镜检查和胸腔镜检查。（四）重要脏器功能检查1 .骨髓造血功能：大多数化疗药物会对骨髓造血功能造成影响，主要表现为中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。在化疗前应该进行血常规检查，以了解骨髓造血功能，根据检查结果决定患者是否可以进行化疗。在化疗过程中应定期监测血常规，根据血常规变化给予适当的治疗，并调整化疗药物的给药剂量和治疗周期。靶向治疗和免疫治疗药物也会对骨髓造血功能产生不同程度的影响，同样也应予以重视。2 .心脏功能：心肌标志物、心电图、超声心动图和放射性核素心脏扫描是监测心脏功能的常用检查方法。化疗药物、靶向治疗药物和免疫检查点抑制剂均有可能导致心脏功能损伤，所以IV期肺癌患者，尤其是既往有心脏基础疾病的肺癌患者，应该在治疗开始前进行心脏功能检查，根据检查结果决定患者是否可以进行下一步治疗。在治疗过程中应定期监测心脏功能，根据心功能变化给予相应的处理，并对治疗方案进行调整。3 .肺功能：外周血氧饱和度、动脉血气分析和肺功能检查是评估肺功能的常用检查方法。由于原发疾病的影响，IV期肺癌患者往往会存在一定程度的肺功能损伤，对于已经有咳嗽、喘憋或呼吸困难等呼吸道症状的患者，肺功能损伤程度较无症状者更加明显。在抗肿瘤治疗开始前进行肺功能检查可以帮助医师了解患者的残存肺功能,根据检查结果决定患者是否可以进行治疗，治疗过程中监测肺功能可以帮助医师了解治疗药物对肺功能的损害程度，从而及时调整治疗方案。4 .肝肾功能：肝酶、血清白蛋白、血肌酊、内生肌酎清除率和尿蛋白等是评估肝肾功能的常用指标。多种类型的抗肿瘤药物均可引起患者肝肾功能的损伤，在抗肿瘤治疗开始前应该进行血生化及尿常规检查来了解患者肝肾功能,根据检查结果决定患者是否可以进行抗肿瘤治疗。在治疗过程中应定期监测肝肾功能，根据肝肾功能检查结果变化给予适当的治疗，并调整治疗药物的剂量和治疗周期。5 .内分泌功能：甲状腺功能、肾上腺功能、垂体功能和胰腺功能等相关检查是评估内分泌功能的常用指标。免疫检查点抑制剂如PD-I抑制剂、PD-Ll抑制剂或CTLA-4抑制剂等抗肿瘤单克隆抗体均可引起患者全身内分泌器官的损伤，导致内分泌激素分泌异常，引起相应的症状。在开始应用免疫检查点抑制剂治疗前，应进行甲状腺功能、肾上腺功能、垂体功能和胰腺功能等相关检查，了解患者内分泌功能状态，根据检查结果决定患者是否可以进行免疫检查点抑制剂治疗。在治疗过程中应定期监测上述指标，根据检查结果调整治疗方案，如果患者内分泌功能出现异常，应进行相应处理。（五）其他检查技术痰和肺泡灌洗液及浆膜腔积液细胞学检查、经胸壁肺内肿物及纵隔肿瘤穿刺针吸活检术、胸腔穿刺术、胸膜活检术、浅表淋巴结和皮下转移结节活检术是IV期肺癌诊断的重要方法。四、病理诊断（一）标本固定标准使用4%甲醛固定液，避免使用含有重金属的固定液，固定液量应大于等于所固定标本体积的10倍，常温固定。标本从离体到固定时间不宜30mino活检标本直接放入固定液，支气管镜活检标本的固定时间为624h,手术切除标本的固定时间为1248h0不同类型细胞学标本制片固定应采用95%乙醇固定液，时间不宜V15min,或采用非妇科液基细胞学固定液，固定时间和方法可按照说明书进行操作。所有细胞学标本应尽量制作甲醛固定石蜡包埋细胞学蜡块。将细胞学标本离心沉淀置于包埋盒中，后续操作同组织学标本制作蜡块流程。（二）标本大体描述及取材要求活检标本核对无误后将送检组织全部取材。（三）取材后标本处理原则和保留时限取材剩余组织保存在标准固定液中，并始终保持充分的固定液量和甲醛浓度，以备在病理诊断报告签发后接到临床反馈信息时更查大体标本或补充取材。剩余标本处理的时限建议在病理诊断报告签发1个月后，未接到临床反馈信息，未发生因外院会诊意见分歧而要求更审等情形后，由医院自行按相关流程处理。(四)组织病理诊断小的组织标本用于肺癌病理诊断主要解决有无肿瘤及肿瘤类型,对于形态不典型或晚期不能手术的患者，病理诊断需结合免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)染色尽可能进行亚型分类，尽量避免使用NSeLC-非特殊类型的诊断。(五)病理报告内容临床信息包括姓名、性别、年龄、病历号、送检科室、病变部位、活检方式或手术方式、相关肿瘤史和治疗史。大体描述内容包括标本类型、肿瘤大小、与支气管或胸膜的关系、其他伴随病变或多发病变、切缘。诊断内容包括肿瘤部位、组织学亚型。(六)IHC和特殊染色腺癌与鳞状细胞癌(鳞癌)鉴别的IHC标志物宜选用TTF1、Napsin-A,P40和CK5/6。神经内分泌肿瘤标志物宜选用CD56、Syn.CgA.Ki-67和TTF-1,在具有神经内分泌形态学特征基础上，至少有1种神经内分泌标志物明确为阳性，阳性细胞数应10%肿瘤细胞量才可诊断神经内分泌肿瘤。细胞内黏液物质的鉴别宜进行黏卡、AB-PAS特殊染色，可疑累及胸膜时应进行弹力纤维特殊染色确认。(七)分子病理检测对于IV期NSCLC中的肺腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌患者，应在诊断的同时常规进行EGFR基因突变、间变性淋巴瘤激酶(anaplasticIymphomakinase,ALK)融合基因、ROSl融合基因、RET融合基因、MET基因14号外显子跳跃突变、BRAF基因V600突变、NTRK融合基因、KRAS基因突变、人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2zHER-2)基因突变、MET基因扩增、PDL1蛋白表达、HER-2蛋白表达等分子检测。二代基因测序(nextgenerationsequencing,NGS)技术可以一次性进行多个基因变异的同时检测。1. EGFR基因突变检测推荐所有病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分的NSCLC患者进行EGFR基因突变检测，建议对于小的组织标本或不吸烟的鳞癌患者也进行检测。(1)EGFR基因突变检测的标本和处理方法：手术切除和活检的组织标本是最常见的用于EGFR基因突变检测的标本类型，建议优先选择组织标本进行检测，规范处理的组织标本可以满足检测要求。原发灶和转移灶的组织标本均可用于EGFR基因突变检测，细胞学标本也可以用于EGFR基因突变检测。应规范不同标本的处理方法，组织标本的固定应使用4%甲醛固定液，避免使用酸性及含有重金属离子的固定液。活检组织标本一般固定624h,手术切除标本需固定1248h0肿瘤组织切片应由病理医师审阅及核，评估肿瘤细胞含量，必要时在显微镜下定位标出肿瘤组织区域，进行人工切割刮取组织，以保证有足量的肿瘤细胞提取DNAo对于肿瘤细胞数量不达标的样本应重新采集。(2)EGFR基因突变检测方法：目前，EGFR基因突变最常用的检测方法是扩增阻遏突变系统(amplificationrefractorymutationsystem,ARMS)建议使用权威机构批准上市的EGFR基因突变检测试剂盒。NGS技术可以对Iv期NSCLC患者的肿瘤组织或血液进行多基因检测，其临床应用不仅能节省检测样本，还能够提高检测效率。检测应包括患者的基本个人信息、病历号、病理诊断、标本类型、肿瘤细胞含量(如肿瘤细胞数量或百分比)、检测方法和检测结果，同时标明标本接收日期和报告日期，由检测员和另一位有经验的医师审核并出具报告。检测结果中EGFR基因突变类型应采用国际通用的人类基因组变异协会命名法则命名。(3)第一代和第二代EGFR-TKI耐药后的分子病理检测：第一代、第二代EGFR-TKI治疗失败的患者，在条件允许的情况下应再次进行肿瘤组织活检，明确病变组织学类型，如果病理为NSCLC,建议进行EGFRT790M基因突变检测。对于无法获取肿瘤组织的患者，可用外周血提取CtDNA行EGFRT790M基因突变检测，常用方法包括ARMS、Super-ARMS和NGS法等。当没有EGFRT790M基因突变的证据时，可进行其他耐药相关基因的检测，如MET基因扩增、HER-2基因扩增、RET基因融合等。2. ALK融合基因检测推荐所有病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分的NSCLC患者进行ALK融合基因检测。(1) ALK融合基因检测的标本类型：肿瘤原发或转移部位的组织或细胞学标本均可进行ALK融合基因检测，标本处理的要求与EGFR基因突变检测相同。无论采用哪种标本类型，均应保证足够的肿瘤细胞，尽量排除非肿瘤组织和细胞。石蜡组织切片厚度一般为(5±1)Um。(2) ALK融合基因检测方法：目前用于ALK融合基因的检测方法主要有荧光原位杂交(fluorescenceinsituhybridization,FISH)>IHC和RT-qPCR等OFlSH能特异和灵敏地检测出ALK融合基因，是目前检测ALK融合基因的经典方法，在克嗖替尼上市时被美国食品药品监督管理局(FOOdandDnJgAdminiStration,FDA)批准为ALK融合基因阳性NSCLC的伴随诊断方法。FISH探针包括分离探针和融合探针，分离探针与克哇替尼疗效显示较好的相关性。RT-qPCR能够灵敏地检测出已知类型的融合基因。CFDA批准的IHC技术平台与FISH具有高度的检测一致性。分离探针标记的FISH技术、经权威机构批准的RT-qPCR及IHC技术平台均可用于ALK融合基因检测，其他IHC检测平台可成为ALK融合基因的初筛手段，建议以FISH或RT-qPCR方法确认。在检测报告中需要注明检测方法、检测平台，FISH法需要注明肿瘤细胞数及阳性细胞比例.对患者和标本等信息的要求同EGFR基因突变检测部分。3. ROSl融合基因检测推荐所有腺癌或含有腺癌成分的晚期NSCLC患者应在诊断时常规进行ROSl融合基因检测。对于小活检标本或不吸烟的鳞癌患者也应进行ROSl融合基因检测。目前用于ROSl融合基因的检测方法有：FISH、RT-qPCR和IHCo但ROSlIHC结果不能直接指导临床用药。ROSlIHC检测结果阳性的患者，需进一步进行RT-qPCR或FISH检测确认。ROSl融合基因检测的具体方法详见ROS1阳性非小细胞肺癌诊断病理专家共识。4. RET融合基因检测推荐所有腺癌或者含有腺癌成分的晚期NSCLC患者应在诊断时常规进行RET融合基因检测。对于小活检标本或不吸烟的鳞癌患者也应进行RET融合基因检测。此外，还推荐EGFR-TKI或ALK-TKI耐药患者进行RET融合基因检测，以期使这部分患者明确耐药机制，为后续治疗方案选择提供依据。RET融合基因检测方法包括FISH、RT-qPCR、IHC和NGS。具体方法详见中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识。5. MET基因14号外显子跳跃突变推荐所有腺癌或者含有腺癌成分的晚期NSCLC患者应在诊断时常规进行MET基因14号外显子跳跃突变检测。对于小活检标本或不吸烟的鳞癌患者也应进行MET基因14号外显子跳跃突变检测。检测方法包括RT-qPCRDNA-NGS或RNA-NGS等。具体检测方法详见非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识。6. BRAF基因突变检测BRAF基因中一个特定位点（BRAFV600）的突变导致了第600位氨基酸的改变，对于这部分患者，联合应用BRAF抑制剂和MEK抑制剂的疗效较好。目前用于BRAF基因突变检测的常用方法有3种，ARMS-PCR.Sanger测序法（要求最大程度的肿瘤富集）和NGS法。尽管一些学者已经使用并验证了上述方法，但还需要更加广泛的验证。7. NTRK融合基因检测NTRK基因家族包括NTRK1、NTRK2和NTRK3,当NTRK基因与另外一个不相关的基因融合在一起，TRK蛋白将处于持续活跃状态，引发下游信号通路永久性级联反应。与我们熟知的ALK.RoSl基因融合的检测方法类似，目前可用于NTRK融合基因的检测方法有4种，分别为FISH、RT-qPCR、IHC和NGS。其中，NGS技术可以检测到大范围的变化，但是基于DNA的NGS可能对NTRKl和NTRK3融合基因的检测能力相对不足。8. KRAS基因突变检测KRAS基因突变中最常见的突变位点是第12号外显子。存在KRAS基因突变的NSCLC患者预后较差，且EGFR-TKl的疗效也降低。目前用于KRAS基因突变检测的常用方法有3种，直接测序法、ARMS-PCR和NGS法。9. HER-2基因突变检测NSCLC患者的HER-2基因突变主要发生在蛋白酪氨酸激酶结构域的20号外显子的插入突变。HER-2基因突变检测可用ARMS-PCR或NGS法等，具体检测方法详见非小细胞肺癌HER2基因变异临床诊疗实践专家共识。10. MET基因扩增检测MET基因位于人类7号染色体长臂上，MET基因扩增即MET拷贝数扩增，包括染色体多体和局部区域基因的扩增。FISH是当前MET基因扩增的标准检测方法，NGS法也可用于MET基因扩增的检测，具体检测方法详见非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识。11. PD-Ll表达检测PD-Ll表达水平与PD-1/PD-L1抑制剂治疗的疗效相关。PD-Ll检测标本类型可分为手术切除和活检标本，目前推荐的PD-Ll检测方法为IHCoIHC方法检测PD-Ll表达水平在临床推广及应用方面存在一定困难，如不同PD-1PDL1抑制剂需要不同的PD-LlIHC试剂盒进行检测，不同的PD-LlIHC检测试剂盒评价标准、阈值、检测平台有所差异等。目前，FDA批准的PD-Ll试剂盒包括Dako公司研发的22C3和28-8以及Ventana公司研发的SP263和SP142,国家药品监督管理局（NationalMedicalProductsAdministrationzNMPA）已分别批准上述PD-Ll检测试剂盒上市。2022年3月11日，NMPA批准我国首款国产PD-Ll伴随诊断试剂盒（PD-LlE1L3N）上市，可用于体外定性检测经10%中性缓冲福尔马林固定石蜡包埋NSCLC组织切片中PD-Ll蛋白的表达情况，用于辅助鉴别可使用帕博利珠单抗治疗的NSeLC患者。肺癌免疫治疗中的PD-Ll检测请参考非小细胞肺癌PD-Ll免疫组织化学检测规范中国专家共识。进行分子病理检测时，肿瘤组织标本的处理和质量控制均应由有经验的病理科医师负责，所有标本均应在尽量短的时间内进行检测,在进行切片时应有措施避免不同患者的病理组织间的交叉污染。五、肿瘤分期1. NSCLC：目前，NSCLC的分期采用IASLC2017年第8版分期标准。第8版分期标准中IV期肺癌的定义为任何T,任何N和Mla/b/c。Mla包括胸膜播散（恶性胸腔积液、心包积液或胸膜结节）以及对侧肺叶出现独立性的单个或多个转移癌结节，Mlb包括胸腔外单个器官的孤立转移（包括单个非区域淋巴结的转移），MIC包括胸腔外单个器官的多发转移或胸腔外多个器官的转移。2. SCLC：目前，SeLC的分期可采用美国退伍军人肺癌协会提出的局限期和广泛期分期方法。局限期为肿瘤局限于一侧胸腔、同侧肺门、双侧纵隔、同侧锁骨上区，且除外恶性心包积液或恶性胸腔积液等情况，即所有肿瘤体积能够被一个放射野所包括。广泛期为病变超出同一侧胸腔，包括恶性胸腔积液、心包积液及远处转移。近年来IASLC建议，SCLC同时采用NSCLC的TNM分期，广泛期患者均为IV期（任何T,任何N,Mla/b/c）,或者T34期（T3：肿瘤5cm且7cm；直接侵犯以下任何一个器官：胸壁、膈神经、心包；同一肺叶出现独立性的单个或多个癌结节；符合以上任何一个条件即为T3期。T4：肿瘤7cm；无论大小，侵犯以下任何1个器官：纵隔、膈肌、心脏、大血管、喉返神经、隆突、气管、食管、椎体；同侧不同肺叶内独立性的单个或多个癌结节）由于肺部多发癌结节或肿瘤（癌结节）体积太大而不能包含在一个可接受的照射野中，对于这部分T34期患者，内科治疗原则同广泛期。六、治疗（一）治疗原则IV期肺癌应采用以全身治疗为主的多学科综合治疗原则，根据患者的病理组织学类型、分子遗传学特征和机体状态制定个体化的治疗策略，以期最大程度地延长患者生存时间、控制疾病进展速度、提高生活质量。1 .IV期NSCLC的治疗IV期NSCLC的治疗原则是以全身治疗为主的多学科综合治疗。在一线治疗前应首先获取肿瘤组织，明确病理组织学诊断和分子分型，根据检测结果决定治疗方案。近20年来靶向治疗使IV期NSCLC进入了基于驱动基因变异的个体化精准治疗时代，显著改善了患者的治疗效果和生活质量，近几年免疫检查点抑制剂治疗使IV期NSCLC患者的长期生存又得到了显著改善。（1）一线治疗驱动基因阳性IV期NSCLC患者：对于EGFR基因敏感突变阳性的IV期NSCLC患者，推荐EGFR-TKIs治疗，包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼。对于ALK融合基因阳性的IV期NSCLC患者，推荐ALK-TKIS治疗，包括克嚏替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼或洛拉替尼。对于RoSI融合基因阳性的IV期NSCLC患者，推荐克嚏替尼或恩曲替尼治疗。对于BRAF基因V600突变阳性的IV期NSeLC患者，可选择达拉非尼联合曲美替尼治疗。对于RET融合基因阳性的IV期NSCLC患者，可选择塞普替尼治疗。由于各种原因，一线治疗无法使用上述相应靶向药物的患者，应当选择含伯（顺伯或卡伯）两药方案化疗,对于无抗血管生成药物治疗禁忌证的患者,可以考虑化疗联合贝伐珠单抗（非鳞癌）或重组人血管内皮抑素治疗；此外，对于BRAF基因V600突变阳性以及RET融合基因阳性的患者，如无免疫治疗禁忌证，还可考虑含粕（顺钳或卡的）两药方案联合免疫检查点抑制剂治疗。在全身治疗有效的基础上针对具体的局部病灶，可以选择恰当的局部治疗方法，以求改善症状、提高生活质量。驱动基因阴性IV期NSCLC患者：EGFR基因敏感突变阴性、ALK融合基因阴性或ROSl融合基因阴性的IV期NSCLC患者，美国东部肿瘤协作组（EasternCooperativeOncologyGroup,ECOG）体力状况（PerfOrmanCeStatus,PS）评分为0l分，无论PD-Ll表达状态如何，一线推荐治疗方案包括培美曲塞+钳类+帕博利珠单抗/卡瑞利珠单抗/信迪利单抗/替雷利珠单抗/阿替利珠单抗/舒格利单抗/特瑞普利单抗（非鳞癌），或紫杉醇/白蛋白紫杉醇+伯类+帕博利珠单抗/替雷利珠单抗（鳞癌），或紫杉醇+卡伯+卡瑞利珠单抗/舒格利单抗/派安普利单抗（鳞癌），或吉西他滨+钳类+信迪利单抗（鳞癌）。如果PD-Ll（22C3抗体）肿瘤比例评分（tumorproportionscore,TPS）250%,一线还可推荐帕博利珠单抗单药治疗，如果PDL1TPS（22C3抗体）21%且50%,帕博利珠单抗单药治疗作为一线备选方案；如果PD-Ll肿瘤细胞（tumorcell,TC）250%或PD-LI免疫细胞（immunecell,IC）210%（SP142抗体或SP263抗体）,一线还可推荐阿替利珠单抗单药治疗。对于各种原因无法一线应用免疫检查点抑制剂的患者,应当采用含伯（顺柏或卡伯）两药方案化疗；对不适合销类药物治疗的患者，可考虑非销类两药联合方案化疗。EeoGPS评分为2分的患者应考虑给予非销单药化疗。对于合适的患者，可以考虑化疗联合贝伐珠单抗（非鳞癌）或重组人血管内皮抑素治疗。ECoGPS评分23分的患者不建议使用细胞毒药物化疗，建议采用最佳支持治疗。在全身治疗有效的基础上针对具体的局部病灶，可以选择恰当的局部治疗方法，以求改善症状、提高生活质量。一线治疗结束无进展的非鳞NSCLC患者可考虑培美曲塞或贝伐珠单抗维持治疗,谨慎筛选的患者还可以考虑培美曲塞联合贝伐珠单抗维持治疗。(2)二线治疗驱动基因阳性IV期NSeLC患者：EGFR基因敏感突变的IV期NSCLC患者，如果一线和维持治疗时没有应用EGFR-TKls,二线治疗时应优先应用EGFR-TKls;对于一线应用吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼和达克替尼治疗后耐药且伴EGFRT790M基因突变的患者，首选奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼；对于一线应用奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼治疗后进展的患者，可再次进行基因检测以明确耐药机制，根据检测结果选择相应靶向药物或者全身化疗。ALK融合基因阳性的IV期NSCLC患者，如果一线应用克噗替尼治疗后进展，二线治疗可选择阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼或洛拉替尼。2017年4月28日，美国FDA批准布格替尼用于克喋替尼无法耐受或耐药后ALK融合基因阳性转移性NSCLC患者的二线治疗适应证；2020年5月22日，美国FDA批准布格替尼用于治疗ALK融合基因阳性的转移性NSCLC患者。2018年11月2日，美国FDA批准洛拉替尼用于第二代ALK-TKIs一线治疗或第一和第二代ALK-TKIs均耐药的ALK融合基因阳性NSCLC的后线治疗适应证；2021年3月3日,美国FDA批准洛拉替尼的拓展适应证，用于治疗ALK融合基因阳性的转移性NSCLC患者。目前,NMPA已批准布格替尼和洛拉替尼用于ALK融合基因阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。如果一线应用阿来替尼、塞瑞替尼或恩沙替尼治疗后进展，二线治疗可选择全身化疗或洛拉替尼；如果一线应用布格替尼或洛拉替尼治疗后进展，二线治疗推荐应用全身化疗。对ALK-TKIs治疗耐药的NSCLC患者，应尽可能再次进行肿瘤组织活检和基因检测，根据不同的耐药突变制定治疗策略。RoSl融合基因阳性的IV期NSCLC患者，若一线治疗应用克噗替尼或恩曲替尼后进展，二线治疗建议全身化疗，或参加临床试验。2022年1月4日，洛拉替尼针对ROSl融合基因阳性晚期NSCLC患者的临床试验申请获得NMPA批准。RET融合基因阳性的患者，若一线应用全身化疗后进展,二线建议普拉替尼或塞普替尼治疗CMET基因14号外显子跳跃突变的患者，若一线治疗应用全身化疗后进展,二线治疗建议赛沃替尼。BRAF基因V600突变阳性的患者，若一线应用达拉非尼联合曲美替尼治疗，二线建议全身化疗；若一线应用全身化疗，二线建议达拉非尼联合曲美替尼治疗。NTRK融合基因阳性患者，若一线应用全身化疗进展，二线治疗建议拉罗替尼或恩曲替尼。EGFR基因20号外显子插入突变阳性的患者，若一线应用全身化疗进展，二线治疗建议莫博赛替尼治疗。对于应用相应靶向治疗药物发生寡进展或中枢神经系统进展的患者，可继续应用原靶向药物并联合局部治疗。驱动基因阴性IV期NSCLC患者：对于驱动基因阴性、一线接受含粕方案化疗后进展的患者，二线治疗推荐纳武利尤单抗单药、替雷利珠单抗单药或其他化疗方案。(3)三线治疗驱动基因阳性IV期NSeLC患者：对于驱动基因阳性的IV期NSCLC患者，如果一、二线治疗未接受相应的靶向药物治疗，三线治疗推荐接受相应的靶向药物治疗；如果接受过相应的标准靶向药物治疗且接受过2种系统化疗后出现进展或更发，三线治疗推荐应用安罗替尼。驱动基因阴性IV期NSCLC患者：对于驱动基因阴性，既往接受过至少2种系统化疗后出现进展或复发的患者，三线治疗推荐安罗替尼。对于EeoGPS评分为02分的Iv期NSCLC患者，在综合评估潜在的治疗风险和获益后，可给予二线治疗未用的治疗方案，如纳武利尤单抗单药、替雷利珠单抗单药、多西他赛或培美曲塞单药治疗等。在全身治疗基础上针对具体的局部病灶，可以选择恰当的局部治疗方法，以求改善症状、提高生活质量。2 .广泛期SCLC患者的治疗广泛期SCLC应采用化疗为主的多学科综合治疗。（1）一线治疗：一线治疗推荐的治疗方案包括：阿替利珠单抗+EC方案（依托泊甘联合卡柏）,4周期联合治疗后阿替利珠单抗维持治疗;度伐利尤单抗+ECEP方案（依托泊甘+顺伯），4周期联合治疗后度伐利尤单抗维持治疗；斯鲁利单抗+EC方案，4周期联合治疗后斯鲁利单抗维持治疗；EP方案；EC方案。IP方案（伊立替康+顺伯）和IC方案（伊立替康+卡柏）作为可选方案。一般情况尚好、无远处转移或者远处转移控制良好且一线化疗效果较好完全缓解（ComPletereSPonSe,CR）或部分缓解的广泛期SCLC患者可考虑行胸部原发病灶放疗，若确诊时无脑转移，建议MRI密切随访或预防性全脑照射（PrOPhyIaCtiCCranialiiTadiatiOn,PCD治疗。如果单纯化疗有效、远处转移病灶得到控制且一般情况尚好者，可行胸部病变放疗；但是对于一线应用免疫联合化疗方案疗效较好的广泛期SCLC患者后续放疗的应用尚无充分证据。（2）二线治疗：二线治疗推荐参加临床试验，或根据复发时间选择治疗方案，对于6个月内更发进展、体力状况允许的患者，可选择的二线治疗包括伊立替康、紫杉醇、多西他赛、替莫嚏胺等单药治疗；对于6个月后复发进展的患者，建议采取原一线方案治疗。但是对于既往应用免疫检查点抑制剂维持治疗6个月后复发或进展的患者,不推荐重新使用免疫检查点抑制剂联合化疗的方案，可考虑单纯化疗。（3）三线治疗：对于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的患者，三线治疗建议选择安罗替尼。（二）内科治疗1 .IV期NSCLC患者的化疗（1）一线化疗：在中国，长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、培美曲塞联合伯类药物是最常见的含伯两药联合化疗方案。对于非鳞NSCLC患者，培美曲塞联合顺伯方案的OS明显优于吉西他滨联合顺伯方案，且耐受性更好。2014年5月4日，CFDA批准培美曲塞联合顺柏应用于局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者的治疗。紫杉醇（白蛋白结合型）联合卡销是一个新的一线治疗晚期NSCLC患者的有效方案，HI期临床试验结果显示，对于晚期肺鳞癌患者紫杉醇（白蛋白结合型）联合卡伯方案的总有效率明显高于紫杉醇联合卡伯方案，而对于非鳞NSCLC患者两个方案的总有效率相似，亚组分析显示，对于年龄70岁的老年患者，与紫杉醇联合卡伯方案比较，紫杉醇（白蛋白结合型）联合卡伯方案显著延长了0S。因此,2012年10月11日美国FDA批准紫杉醇（白蛋白结合型）与卡伯联合应用于晚期NSCLC患者，但目前NMPA尚未批准该药应用于晚期NSCLC患者°2021年10月26日，NMPA将注射用紫杉醇聚合物胶束按2.2类创新药（国内外均无的创新剂型）做为一线联合粕类治疗驱动基因阴性晚期NSCLC的适应证批准，与紫杉醇联合顺销方案比较，注射用紫杉醇聚合物胶束联合顺柏无论是总有效率，还是鳞癌亚组和非鳞NSCLC亚组的有效率，以及全组中位PFS在HI期临床研究结果均具有统计学意义的显著提高，且无需抗过敏预处理，不良反应在剂