最新慢性乙型肝炎肝纤维化MRI诊断专家共识要点.docx

最新慢性乙型肝炎肝纤维化MRl诊断专家共识要点摘要慢性乙型肝炎是中国常见的肝脏慢性炎症性疾病，常导致肝实质持续损伤,继而发生肝纤维化，最终可导致肝硬化、肝功能衰竭、肝癌等不良结局。肝纤维化早期有效干预可实现肝纤维化的逆转。因此，及时准确评估肝纤维化程度对慢性乙型肝炎患者的治疗及预后评估具有重要的临床意义。MRI在慢性乙型肝炎肝纤维化的早期评估及疗效监测中发挥着至关重要的作用。目前慢性乙型肝炎肝纤维化MRI扫描方案及相关诊断阈值缺乏统一共识，不利于临床的实际评估与运用。该专家共识在充分复习国内外相关文献的基础上，基于循证医学指南及标准制订方法学，形成慢性乙型肝炎肝纤维化MRI扫描技术及诊断推荐意见，以期为临床肝纤维化诊断提供明确的依据。慢性乙型肝炎(chronichepatitisB,CHB)是中国常见的肝脏慢性炎症性疾病，常导致肝实质持续损伤，继而发生肝纤维化，最终可导致肝硬化、肝功能衰竭、肝癌等不良结局1,2。肝纤维化早期有效干预可实现肝纤维化的逆转3,4。因此，及时准确评估肝纤维化程度对CHB患者的治疗及预后评估具有重要的临床意义。目前肝纤维化的诊断金标准是肝脏组织穿刺活检，但因其有创性而应用推广受限。近年来，随着MRI新的成像技术及序列的发展，如磁共振弹性成像(magneticresonanceelastography,MRE)、扩散加权成像(diffusion-weightedimaging,DWI)等，使得MRl在观察肝实质形态学改变的同时，能够通过定量分析评估肝纤维化，有效提高了早期肝纤维化诊断的准确性5,6。国内35位感染与炎症放射学专业委员会相关专家、肝病临床专家及循证医学专家在总结国内外相关文献，结合循证医学证据，参照临床经验、指南及标准的方法学要求，联合推出CHB肝纤维化的MRI推荐成像技术、成像参数及相关诊断阈值推荐，以期为临床提供指导和诊断依据。本共识基于循证医学指南及标准制订方法学，参照2011年牛津大学循证医学中心推荐分级的评估、制定与评价(thegradingofrecommendationsassessment,developmentandevaluation,GRADE)工作组推荐意见，参考国内外相关文献，并综合考虑临床实际及专科医师经验给出证据级别及推荐强度7(表1)o本共识资料检索的数据库包括中国生物医学文献数据库(SinoMed)中国期刊全文数据库(CNKI)万方数据知识服务平台(Wanfang)、PubMed及WebofScienceo检索时间为建库至2021年9月。检索采用主题词和自由词相结合的方式。英文检索词包括"IiVerfibrOSis"、"IiVerfibroSes"、"hepaticfibrosis,hepaticfibroses'"magneticresonanceimagingu>"MR'和MRls”。中文检索词包括“肝纤维化'及“磁共振”。共检索2225篇关于肝纤维化MRl诊断的文献。通过临床及影像学专家筛选，排除重复文献、会议摘要、综述及动物实验，纳入18篇CHB肝纤维化MRl临床诊断相关文献，最终形成CHB肝纤维化MRl推荐成像技术、成像参数及相关诊断阈值。一、推荐MRl技术及参数专家共识对肝纤维化MRI技术推荐如下：推荐以场强L5TMRl扫描仪（证据级别：高，推荐强度：强）扫描整个肝脏，高磁场强度成像可以实现更高的信噪比，提高空间分辨率。检查前准备：对患者进行呼吸训练与屏气训练，训练患者呼气末屏气，每次呼吸深度尽可能保持一致。嘱患者仰卧，头先进；采用腹部相控阵表面腹部线圈或体线为射频发射、接收线圈及呼吸门控进行扫描，保持肝脏位于扫描线圈正中。MRl增强扫描检查前禁食68h、禁饮水4h。扫描范围从膈顶至肝下缘。1. MRE（证据级别：高，推荐强度：强）：推荐使用2D梯度回波序列（gradientrecalledecho,GRE）（证据级别：高，推荐强度：强）,重复时间（repetitiontime,TR）50100ms,回波时间（echotime,TE）2030ms,采用60HZ机械波，视野（fieldofview,FOV)30-40cm,翻转角2530°,采集4层，每层IOmm层厚，需4次屏气，每次14s,大约2min内完成扫描8,9。通过选择肝脏最大层面处扫描上下4层图像，并对两个方向上的波传播数据进行分析，减少可能由于波的传播不完整导致肝脏硬度的测量误差10。对于肝脏解剖变异、间位结肠、胸壁畸形以及既往行肝脏切除术的患者，被动激发器的前端中心放置在离肝脏最大层面最近的位置，以确保剪切波能很好地传输到肝脏最大位置。推荐使用3D自旋平面回波序列(SPinechoechoplanarimaging,SE-EPI)(证据级别：高，推荐强度：弱)，TR1200ms,TE30-60ms,Mffl60HZ机械波，FOV3040cm,翻转角90°,加速因子3,采集32层，覆盖大部分肝脏，层厚3.5mm,需3次屏气，每次22s,大约2min内完成扫描10,11。3D后处理方式通过对波运动的全面分析，消除产生干扰的纵向传播波，其肝脏硬度测量值更稳定、准确。目前3D多用于科学研究，通过减少斜波传播和边缘伪影引起的误差，其测量更加准确，图像质量较2D序列有所提高，更适用于肝铁过载患者，对患者的屏气配合要求也相对较低。此外3D序列还可获得除肝硬度值外更多弹性相关的参数12,13。2. .钮塞酸二钠(gadoliniumethoxybenzyldiethylenetriaminepentaaceticacid,Gd-EOB-DTPA)增强扫描(证据级别：高，推荐强度：弱)：Gd-EOB-DTPA注射速率12mls,注射完对比剂后再用20ml等渗盐水以相同速率冲洗。肝胆期成像延迟时间推荐在注射对比剂后20min开始扫描，此时肝实质吸收对比剂强化达峰值。对于Child-Pugh评分V7分的患者可适当缩短至1015min;对于Child-Pugh评分7分的患者,可根据具体情况适当延长肝胆期扫描时间14,15。推荐采用LoOk-LOCker序列于增强前、增强后20min采集TlInaPPing图像，首选轴位扫描，TR35ms,TEl-6ms,FOV30-40cm,层厚510mmo3. DWI(证据级别：高，推荐强度：弱):推荐采用单次激发自旋平面回波(SPin-echoechoplanarimaging,SE-EPI)序列及导航触发前瞻性采集校正技术(prospectiveacquisitioncorrection,PACE)进行检查，建议采用屏气呼吸触发扫描。推荐使用b值800smm20采用SE-EPl序列，b值施加在X、Y、Z轴3个方向上，激励次数为4。扫描参数：TR10005500ms,TE50-140ms,层厚5mm,层间距1mm,矩阵128x128,FOV30-40cm16,17o二、肝纤维化诊断金标准肝脏组织穿刺活检是目前肝纤维化诊断的“金标准”。根据肝组织中胶原组织沉积，对肝结构破坏范围、程度和对肝微循环影响的大小，对肝纤维化程度进行分期，给临床提供可靠依据，从而对疾病的治疗及预后产生影响。目前病理常用的肝纤维化评分系统有多种，包括Scheuer.Ishak及METAVlR评分系统18。SCheUer评分系统将肝纤维化分为04期19。Ishak评分系统是Knodell评分系统的改良版，将肝纤维化分为06期20oMETAVlR系统将肝纤维化分为04期21(表2)。目前，在临床病理学分期诊断中，一般注重是否有显著和进展期肝纤维化。无明显肝纤维化：SOo显著肝纤维化(SignifiCantfibrosis,SF):出现纤维间隔或桥接纤维化，即Scheuer和METAVIRS2或IshakS3o进展期肝纤维化(advancedfibrosis,AF)：SCheUer和METAVlR=S3或IshakS418o三、影像学相关诊断阈值推荐1. MRE(证据级别：高，推荐强度：强)：(1)推荐指标：将MRE采集的原始图像通过后处理系统生成弹性图，在弹性图上绘制感兴趣区域(regionofinterest,ROI)来评估肝脏硬度值(Iiverstiffnessmeasurement,LSM)oROl应覆盖具有足够波幅的肝脏区域，尽量避开肝缘、大血管及胆囊窝，并且需排除任何受心脏和血管伪影影响的区域。(2)推荐标准：随着肝纤维化的进展，肝细胞桥接坏死，细胞外胶原纤维异常沉积，小叶结构紊乱等病理过程显著增加肝脏硬度值。根据报道的CHB肝纤维化分级诊断的相应文献22,23,24,25,26,27,28,对不同场强、不同厂家进行分别分析。1.5T通用电气(generalelectric,GE)MRl扫描仪，推荐>2.57kPa为标准诊断显著肝纤维化，以>2.92kPa为标准诊断进展期肝纤维化，以>3.67kPa为标准诊断肝硬化2203.0TGEMRI扫描仪,推荐4.07kPa为标准诊断显著肝纤维化，以>5.45kPa为标准诊断进展期肝纤维化，以>6.87kPa为标准诊断肝硬化26。西门子(SiemenS)MRl扫描仪及飞利浦(Philips)MRI扫描仪目前缺乏肝纤维化的可靠诊断界值。(3)证据概述：Singh等29纳入697例不同病因的慢性肝病患者，进行荟萃分析，研究结果表明MRE诊断肝纤维化、显著肝纤维化、进展期肝纤维化及肝硬化的受试者操作特征曲线下面积(areaundercurve,AUC)分别为0.84、0.88、0.93、。.92,相应的诊断敏感度和特异度分别为0.73、079、0.85>0.91和0.79、0.81、085、0.81,相应的阳性似然比和阴性似然比分别为3.48、4.16、5.67>4.79和0.34、0.26>0.28、0.11oChang等22入组332例CHB患者的研究中，使用1.5TGEMRl扫描仪梯度回波(gradientecho,GRE)序列扫描，MRE诊断肝纤维化、显著肝纤维化、进展期肝纤维化及肝硬化的阈值分别为2.56kPa、2.57kPa、2.92kPa及3.67kPa,AUC分别为0.958、0.972>0.946及0.920,相应的诊断敏感度和特异度分别为0.851、0.907>0.892、0.835及1、0.96、0.882、0.907o2. Gd-EOB-DTPA增强扫描(证据级别：高，推荐强度：弱)：推荐指标：Gd-EOB-DTPA相关定量评价指标以肝胆期信号值(signalintensity,SIHBP),强化指数(COntraStenhancementindex,CEI),相对强化程度(relativeenhancement,RE)最为常用。Gd-EOB-DTPA增强CEI和RE,可作为评估肝纤维化程度的评价指标30,31,32。Gd-EOB-DTPA直接测得的磁共振信号值受多种技术因素影响，与Gd3+的浓度并非呈线性关系，肝纤维化时细胞外基质的沉积、炎症反应及血管的变化，使得正常肝细胞数量减少并损害肝细胞的转运机制，影响对比剂的摄取，进而导致TI值发生改变。通过Tlmapping定量测定Tl弛豫时间作为绝对值，比测量肝实质信号值更客观、可靠。Gd-EOB-DTPA增强Tlmapping成像定量评价指标主要包括肝胆期Tl弛豫时间，Tl弛豫时间减低率(T1)o随着纤维化程度进展，TlHBP逐渐升高，Tl逐渐下降。T1在诊断各级肝纤维化时均具有很高的诊断效能，AUC值范围在0.7230.926不等17,33,34,35,36,推荐ATl作为肝纤维化分级诊断的影像学评价指标。推荐标准：肝纤维化可致细胞外纤维间质增生及结构改变，肝细胞功能受损、血液动力学改变，导致转运蛋白表达变化，随着肝纤维化分期升高，肝脏摄取对比剂减少，肝胆期肝实质信号逐渐降低37。根据CHB肝纤维化的文献报道，推荐ATl值40.74为标准诊断显著肝纤维化，T1值0.71为标准诊断进展期肝纤维化，T1值0.66为标准诊断肝硬化34。目前Gd-EOB-DTPA增强诊断肝纤维化的各指标建议界值可靠性仍待更多临床研究确认。证据概述：Yang等382020年系统综述纳入20篇研究论文共1936例患者，得出Gd-EOB-DTPA增强MRl诊断肝纤维化、显著肝纤维化、进展期肝纤维化及肝硬化的总AUe分别为0.92、0.87、0.89、0.91,相应的诊断敏感度和特异度分别为0.83、0.75、0.78、0.85和0.88、0.82、0.86、0.83,相应的阳性似然比和阴性似然比分别为6.93、4.12、5.57、5.00和0.19、0.30>0.25>0.18o多项研究结果显示，Gd-EOB-DTPA增强Tlmapping定量指标较常规肝胆期信号值具有更高的诊断效能。邱天等34入组150例CHB患者，Tl值诊断显著肝纤维化、进展期肝纤维化及肝硬化的AUC值分别为0.905、0.907、0.897oYang等39入组126例CHB患者的研究，Tl值诊断显著肝纤维化、进展期肝纤维化及肝硬化的AUC值分别为0.805、0.755>0.726o3. DWI（证据级别：高，推荐强度：弱）:推荐指标：表观扩散系数（apparentdiffusioncoefficient,ADC）为DWI主要定量评价指标。鉴于不同设备序列差异、磁场强度高低以及b值的选择等参数对ADC值的影响。推荐使用标准化ADC值（肝脏与脾脏或相应竖脊肌的信号比值）进行测量以便获得更可靠的数据。肝纤维化时,脾脏的改变，始终要晚于肝脏本身的变化，且程度也明显较肝脏变化轻，这也是能采用脾脏作为参考器官的原因之一16,40。推荐标准：在肝纤维化发展过程中，大量胶原纤维聚集于细胞外基质中，减少了细胞外间隙，降低了水分含量，从而限制了水分子运动，导致肝脏ADC值下降，ADC值与纤维化程度呈负相关。根据不同CHB肝纤维化相关文献的报道，不同场强、不同机型的诊断阈值差异较大，部分存在交叉重叠，目前缺乏肝纤维化的可靠诊断界值。证据概述：Jang等纳入33篇DWl相关研究进行系统综述,得出DWl诊断肝纤维化分级的AUC值达到0.830.88°DWI诊断显著肝纤维化的总敏感度和特异度分别为080和0.78,诊断进展期肝纤维化的总敏感度和特异度分别为0.75和。.78,诊断肝硬化的总敏感度和特异度分别为087和0.73。四、其他肝纤维化MRl可选技术1 .体素内不相干运动(intravoxelincoherentmotion,IVIM)(证据级别：高，推荐强度：弱)：DWI无创检测活体组织水分子扩散运动，但单指数模型得出的ADC值并不能真实反映活体组织内水分子扩散，它同时也受血流灌注的影响41。IVIM使用双指数模型，可以获得快弥散系数D*,慢弥散系数D以及灌注分数f,进而量化水分子扩散和血流灌注两种成分，更能准确反映肝组织的生理和病理变化，为肝纤维化的诊断提供了理论依据。研究者发现，通过应用多b值参数，随着患者病理分期的增加、肝纤维化程度的进展，肝纤维化患者D、f、D*值持续减低，其中f值和D*值减低明显42,43,44,45,46。Ye等47研究者对12个研究923例受试者进行荟萃分析结果显示,IVIM诊断显著肝纤维化、进展期肝纤维化及肝硬化的AUC值分别为0.862、0.883、0.886、0.899o在IVIM成像中关于b值的数量和值的选择尚无明确的共识。理论上，4个b值就可拟合一个双指数模型,引入更多的b值可以提供更稳健的结果。关于最优的b值数量和分布,各研究结论各不相同，关于IVIM肝纤维化研究需要平衡参数选择及图像扫描时间48。2 .磁共振扩散峰度成像(diffusionkurtosisimaging,DKI)(证据级别：中，推荐强度：弱)：DKI基于非高斯分布模型，量化真实水分子与理想的高斯分布水分子的扩散位移偏离程度，较DWI更能精细地反映水分子的弥散能力，可为肝纤维化的组织结构提供更准确及有效的信息。平均扩散率(meandiffusion,MD)、ADC与纤维化程度均呈负相关，而扩散峰度平均值(meankurtosis,MK)与纤维化程度均呈正相关49,50。DKl可用于肝纤维化分级诊断，然而其敏感性相对较低，有研究者指出MD和MK的诊断性能与ADC值的诊断效能相似，因此DKI使用相对受限50。3 .动态对比增强磁共振成像(dynamiccontrastenhancementmagneticresonanceimaging,DCE-MRI)(证据级别：中，推荐强度：弱)：肝纤维化的进展伴随着肝内血流动力学和血管微环境的改变，且血流动力学改变早于形态学改变，准确检测肝纤维化的血流动力学和微血管通透性的变化有助于早期诊断。DCE-MRl定量研究基于血流动力学模型，通过快速注入对比剂模拟出血管内外对比剂的分布情况，拟合获取肝脏血流灌注和血管渗透性等方面的定量数值，可客观反映肝脏的血流灌注和微循环特点，用于肝纤维化诊断及评估51,52。各灌注参数对肝纤维化分级诊断价值研究结果不一,诊断肝纤维化的AUC值0.60-0.95不等。DCE-MRl诊断肝纤维化至今尚无公认的定量诊断标准。总的来说，肝脏DCE-MRl灌注参数与肝纤维化有较好的关联程度，同时也易受多种因素影响，稳定性欠佳。随着人工智能在医学影像中应用，图像识别、神经网络算法和深度学习等关键技术的突破，人工智能在包含大量图像信息的医学影像领域展现出强大的数据处理能力，在疾病的诊断、评估及预测中发挥了重要作用53,54。基于MRl的人工智能也被广泛应用于肝纤维化分级诊断中。人工智能诊断模型依赖高质量的图像及稳定的算法，目前尚无统一的标准化模型，推荐作为肝纤维化分级诊断的辅助性研究。五、展望MRI对各期肝纤维化的诊断具有较高的临床价值，为CHB患者肝纤维化分期诊断、疗效及预后评估提供了更多的选择，可在临床常规肝脏MRI检查中应用。目前应用于CHB肝纤维化MRI诊断的多中心临床研究较少,各研究结果不一致，未来需要更多前瞻性、大规模及多中心规范化临床研究,以寻找MRl诊断的最佳扫描参数及诊断阈值。