最新新生儿肺动脉高压诊治专家共识.docx

最新新生儿肺动脉高压诊治专家共识新生儿持续肺动脉高压(PerSiStentpulmonaryhypertensionofthenewborn,PPHN)是指生后肺血管阻力持续性增高，使由胎儿型循环过渡至正常“成人”型循环发生障碍，而引起的心房和(或)动脉导管水平血液的右向左分流，临床出现严重低氧血症等症状。PPHN约占活产新生儿的0.2%,但在所有呼吸衰竭新生儿患儿中伴有不同程度的肺动脉高压的比例可高达10%1,并有相对较高的死亡率。经典的PPHN多见于足月儿或过期产儿，但近年来由于极低或超低出生体重儿存活率增加，支气管肺发育不良(bronchopulmonarydyspIasia,BPD)并发的肺动脉高压开始受到重视;这种慢性肺动脉高压可出现在新生儿后期，甚至在新生儿重症监护病房(NlCU)出院后在儿科病房被诊断。2013年法国Nice第5次世界肺高压论坛(WSPH)对新生儿肺动脉高压分类强调新生儿期不同肺疾病在肺动脉高压发生发展中的作用2,分为：(1)根据新生儿期特殊解剖和生理特性所形成的肺动脉高压，患儿在生后肺血管阻力不能有效地下降，即新生儿PPHN;(2)肺动脉高压基于肺部疾病和(或)低氧，属于发育性肺疾病范畴，如产前、产后影响肺发育的肺泡、肺血管和结缔组织损伤，常见有BPD并发的肺动脉高压。自2002年发表”新生儿持续肺动脉高压诊疗常规(草案)”3以来，该病的诊治已有较大的进展；为进一步规范诊治，参考国内外相关文献和指南4,5,中华医学会儿科学分会新生儿学组和中华儿科杂志编辑委员会组织相关专家共同制定了本共识。一、新生儿PPHN（一）PPHN发生的相关因素1.围产期窒息或肺实质性疾病：PPHN继发于肺实质性疾病，伴或不伴有窒息的胎粪吸入综合征（MAS）、呼吸窘迫综合征（RDS）、肺炎或败血症等。上述因素导致新生儿肺血管不能适应生后的环境而舒张，肺动脉压力（PAP）不能下降，又称为肺血管适应不良；宫内慢性低氧等因素所致的肺血管重塑及肺血管排列异常，而肺实质正常，为肺血管发育不良，又称为特发性肺动脉高压。因胸部X线片检查无实质性疾病表现，肺透亮度并不降低，也称“黑色肺PPHN”6;患儿肺动脉异常肌化，严重低氧和肺血管收缩，预后相对较差；由于羊水过少、先天性膈疝、肺动脉阻塞（红细胞增多、高黏血症等）所致的肺发育不全。2.严重的新生儿湿肺：又称为恶性湿肺7。因选择性剖宫产而致严重的新生儿湿肺，当给予无正压的高氧（如头罩或鼻导管）后出现的吸收性肺不张，使氧需求增加，重者出现PPHN的临床表现。3 .先天性膈疝并发肺动脉高压：先天性膈疝常并发肺发育不全和PPHN;尽管其他病因的PPHN生存率已大有改善，膈疝并发PPHN的病死率和需要体外膜肺氧合（ECMc）治疗的机会仍然较高。4 .肺泡毛细血管发育不良（ACD）：该病常伴有肺静脉分布和排列异常，表现为严重的呼吸衰竭和PPHN,病死率极高8。5 .心功能不全伴肺动脉高压:宫内动脉导管关闭引起血液动力学改变，生后出现肺动脉高压和右心衰竭;左心功能不全引起肺静脉高压，可继发肺动脉高压，而治疗主要针对改善心肌功能，而不是降低肺血管阻力（PVR）。6 .围产期药物应用：母亲产前应用非给体类抗炎药而致胎儿宫内动脉导管关闭、孕后期选择性5羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）应用等，均与新生儿PPHN发病有关联9,10o（二）临床表现患儿多为足月儿、过期产儿或近足月儿；可有围产期窒息、羊水被胎粪污染、胎粪吸入等病史。生后除短期内有呼吸窘迫外，在24h内可发现有发绡，如有肺部原发性疾病，患儿可出现呼吸窘迫的症状和体征，如气促、三凹征或呻吟；动脉血气分析显示严重低氧，动脉血二氧化碳分压（PaCO2）相对正常。应强调在适当通气情况下，任何新生儿早期表现为严重的低氧血症且与肺实质疾病的严重程度或胸部X线表现不成比例并除外气胸及先天性心脏病时,均应考虑PPHN的可能。PPHN患儿常表现为明显发绡，吸氧后一般不能缓解；通过心脏听诊可在左或右下胸骨缘闻及三尖瓣反流（TR）所致的收缩期杂音。因PAP增高而出现第二心音增强。当新生儿在应用机械通气时，呼吸机参数未变而血氧合不稳定，应考虑有PPHN可能。因肺实质性疾病存在通气/血流失调时，也可出现血氧分压的不稳定，故该表现并非PPHN特有。（三）诊断1.临床诊断：通过病史和体检，同时结合动脉导管开口前（右上肢）与动脉导管开口后（下肢）动脉血氧分压差1020mmHg（1mmHg=0.133kPa）,或常用经皮血氧饱和度（Sa02）差5%或以上（下肢测定值低于右上肢），提示PPHN存在动脉导管水平的右向左分流；当患儿仅有心房卵圆孔水平右向左分流时，不出现上述氧分压或Sa02差，此时也不能排除PPHN。传统的高氧（IO0%）和高通气试验，因有高氧肺损伤和过度通气影响脑血流等不良作用以及常规超声检查评估肺动脉压力技术的普及，近年来较少应用11。对于有明显低氧血症且与X线片所示的肺部疾病程度不成比例时，应考虑存在PPHN;但应该与发缙型先天性心脏病鉴别。此外，典型的PPHN起病很少超过生后1周，或经2周常规治疗或经ECMo应用无效时，应考虑ACD、肺表面活性物质蛋白缺乏12、ABCA3基因缺陷13等并发的PPHN;可行肺部CT检查、肺组织活检和相关基因如FOX转录因子基因检测等辅助诊断8o2.超声心动图检查：在PPHN诊断中，评估PAP十分重要；超声多普勒方法几乎成为确诊肺动脉高压、监测不同干预方法治疗效果的“金标准”。超声检查可排除发绡型先天性心脏病和评估心脏功能；有多种超声心动图指标可直接或间接评估PAP；而对于PVR,尚无可靠的无创评估方法。推荐新生儿有持续低氧血症时，请有经验的儿科超声医生评估PAP11°（DTR：这是评估PAP的最准确的方法，通过超声多普勒探及经过TR血流的峰值流速(重复数个血流频谱的包络线)，该血流速度与右心室压直接相关，而右心室收缩压与肺动脉收缩压(SPAP)相等；反流血流的速度与右室一右房压力差的关系可通过流体力学公式(简化BernOUIIi方程)计算：右心室收缩压=右心房压(常假定为5mmHg)+(4XTR速度2)。超声诊断新生儿肺动脉高压的标准可根据：sPAP35mmHg或2/3体循环收缩压；或存在心房或动脉导管水平的右向左分流14。(2)动脉导管血流速度和方向：通过动脉导管水平的血流方向和血流速度可对PAP进行判断：单纯的右向左血流提示在整个心动周期PAP超过体循环压；双向的血流提示PAP与体循环压大致相等，仅在收缩期出现右向左分流而舒张期出现左向右分流(在健康新生儿生后12h内，双向分流较为常见，但当主动脉压力超过PAP后成为单纯的左向右分流)O(3)心房水平的分流：PPHN患儿可在卵圆孔水平出现不同程度的右向左分流，而完全的右向左分流比较少见，如出现完全右向左分流应与完全性肺静脉异位引流(TAPVD)鉴别。(4)心脏功能和心输出量：PAP增加常伴有肺血流量降低和肺血管阻力增加；肺高压时右心房、右心室、肺动脉扩大并不少见；因右心室压力增高而出现室间隔比较平坦或凸向左心室，提示右心室压超过左心室压；PPHN时左心输出量常降低，严重时心输出量可由正常的150300ml/(kgmin)降为100ml/(kgmin);正确的心输出量评估对临床是否需要应用正性肌力药物、吸入一氧化氮(iNO)和其他对心输出量有影响的药物有较大的指导价值；当左房、左室充盈不足时，应注意是否有TAPVD;当有心房水平的左向右分流时，基本可排除TAPVD;监测左心功能可指导肺血管扩张药物的应用和选择；当存在左心功能不全时，出现肺静脉高压，后者在肺血管扩张药应用后氧合可进一步恶化。3.其他：脑钠肽或氨基末端脑钠肽前体(NT-ProBNP)由心室分泌，在心室充盈压力增高时分泌增加；PPHN急性期血浆脑钠肽水平显著增高，而非PPHN的呼吸系统疾病或正常新生儿脑钠肽一般不增高，但属于非特异性检测；脑钠肽一般100ngL,但肺高压时可以上升至数百、甚至1000ngL,且其与氧合指数(OXygenatiOnindex,Ol=FiO2X平均气道压X100/Pa02)有较好的相关性，可作为PPHN的鉴别诊断、判断是否需要iN0治疗以及疗效评价的快速监测指标15,16。(四)治疗PPHN的程度从轻度低氧伴轻度呼吸窘迫到严重低氧血症伴心肺功能不稳定。PPHN的治疗目的是降低PVR,维持体循环血压，纠正右向左分流和改善氧合。除治疗原发疾病外，应给予支持治疗。1 .治疗原则：(1) 一般支持：给予最佳的环境温度和营养支持、避免应激刺激，必要时镇静和止痛。肌松剂可能会增加病死率，应尽可能避免使用。(2)对确诊的PPHN的治疗原则：保持最佳肺容量，用温和的通气。因人工呼吸机高通气使PaC02降低而减少脑灌注，应该避免；维持正常心功能；纠正严重酸中毒，使PPHN急性期血pH>7.25,7.307.40最佳，但应避免过度碱化血液；肺血管扩张剂的应用；ECMO的应用。2 .具体治疗措施：呼吸支持和维持最佳肺容量：被确诊PPHN的患儿一般均需要机械通气呼吸支持。保持最佳肺容量：因肺过度充气或萎陷均可导致PVR增加，应选择合适的呼气末正压（PEEP）和平均气道压（MAP）,使胸部X线片显示吸气相的肺下界在8、9后肋间；为避免气压伤和容量损伤，可选择相对低的气道峰压（PlP）和潮气量，目标PaC02一般保持在4050mmHg17o呼吸机初调值：吸入氧浓度（Fi02）>0.801.00,呼吸频率5070次min,PIP15-25cmH20（1cmH20=0.098kPa）,呼气末正压34cmH20,吸气时间0.30.4s18o应用高频通气：高频通气的目的是募集和复张更多的肺泡和减少肺损伤，而不是单纯为了降低PaC02o对于有肺实质性疾病的PPHN,如RDS.MAS等，可采用高频通气模式；在常频通气模式下，如PIP>25cmH20潮气量>6ml/kg才能维持PaCO2<60mmHg,也可改为高频通气。当患儿经1248h趋于稳定后，可将导管后Sa02维持在>0.90;为尽量减少肺气压伤，此时可允许PaC02稍升高。对于有肺实质性疾病，如RDS、肺炎等，高频通气和iN0联合应用有协同作用，但对于特发性PPHN或合并先天性膈疝，上述联合应用一般无效19o应用肺表面活性物质：对于有肺实质性疾病，如RDS、MAS、肺炎等存在原发或继发性表面活性物质失活，其并发的PPHN在使用肺表面活性物质后可募集和复张更多的肺泡、改善氧合。对相对轻症的PPHN(Ol=I525)效果较好20；非肺实质性疾病者，表面活性物质一般无效。目标氧合的保持：氧是有效的肺血管扩张剂，但过高浓度氧可致肺损伤；吸入100%氧甚至可导致肺血管收缩、对iN0的反应性降低、氧化应激损伤等。因PPHN存在肺外分流，超过正常的血氧分压并不能进一步降低肺血管阻力，相反使肺的氧损伤增加。推荐将动脉导管开口前的Pa02维持在5580mmHg,SaO20.900.98。对于严重的PPHN,尤其是先天性膈疝并发PPHN,如血乳酸水平正常(<3mmolL)和尿量21ml/(kgh),动脉导管开口后的SaO2在0.80左右是可以接受的11。维持正常体循环压力：维持体循环压血压可减少PPHN时的右向左分流，推荐体循环收缩压5070mmHg,平均压4555mmHg17。当有血容量丢失或因血管扩张剂应用后血压降低时，可用白蛋白、血浆、输血、生理盐水等补充容量；使用正性肌力药物以纠正左心和右心功能的降低，增加氧的递送。将血压提升至超过正常值范围以对抗动脉导管水平的右向左分流虽可短期改善氧合，但并不能降低PVR,故应避免使用。血管扩张剂降低PAP：在采取了充分的肺泡募集和复张措施，包括常频、高频辅助通气，表面活性物质应用后，要依据氧合状态、体循环血压、超声测定的心脏功能等，选择进一步的扩血管治疗方案。下列扩血管药物可以单用或联合应用；但应注意在左心功能不全时，多数降低PVR的药物会增加肺血流、导致肺静脉和左心房压力增高，使病情恶化。在多数情况下，0l25是血管扩张剂的适应证5。iNO11:NO是选择性肺血管扩张剂，应用后不显著影响体循环血压；iN0分布于有通气的肺泡，故能改善V/Q比值；临床研究已证明iN0能改善PPHN的氧合，减少ECMO的使用，故已属于足月或近足月儿PPHN的标准治疗手段。PPHN时需接受iN0治疗的常用初始剂量是20PPrn(No气体体积占总气体体积比例，X10-6);如氧合稳定，可在1224h后逐渐降为56ppm维持；一般15d不等。iN0应用后氧合改善，PaO2FiO2较基础值增加20mmHg提示有效。iN0的撤离：当氧合改善，Pa02维持在260mmHg(Sa0220.90)并持续超过60min,可首先将Fi02降为0.60。iN0应逐渐撤离，可通过每4小时降低5ppm;在已达5PPrn时，每24小时降低1ppm;为减少iN0停用后的反跳，可降至1PPm再撤离。应持续监测吸入的NO和N02浓度。间歇测定血高铁血红蛋白浓度；可在应用后2和8h分别测定1次，然后每天1次；如开始数天的高铁血红蛋白浓度均2%,且iN020ppm,可停止检测。对于早产儿，应用iN0后应密切观察，注意出血倾向。西地那非：属目前应用经验最多的磷酸二酯酶一5(PDE-5)抑制剂，通过抑制PDE5的降解，增加血管平滑肌CGMP,使NO通路的血管扩张效果持续。常用口服0.51.0mg次，每6小时1次，可显著降低PAP：静脉制剂对重症、口服有困难者或肠道生物利用度不确定者更有优势，但国内尚无相关的静脉制剂21。西地那非急性期主要不良反应是体循环低血压。内皮素受体拮抗剂：内皮素为强力的血管收缩多肽，PPHN患儿存在血浆内皮素水平增高，通过抑制内皮素受体可扩张肺血管。常用内皮素受体拮抗剂为波生坦，口服应用剂量为每次12mgkg,每天2次。但尚无足够的证据支持内皮素拮抗剂单独或辅助iNO治疗PPHN22。内皮素受体拮抗剂的急性期主要不良反应是肝功能损害。吸入用前列环素：静脉应用前列腺素类药物因其选择性扩张肺血管效果差，影响V/Q匹配而限制了其临床价值，吸入治疗有其一定的肺血管选择性。常用伊诺前列素雾化吸入，12gkg,每24小时1次，吸入时间1015min;儿童期吸入偶有支气管痉挛风险23。米力农：为磷酸二酯酶一3(PDE-3)抑制剂，通过抑制PDE3活性，增加平滑肌cAMP,使前列腺素途径的血管扩张作用持续；同时有正性肌力作用。对于PPHN伴左心功能不全时，表现为左房压力增高，心房水平的左向右分流而在动脉导管水平的右向左分流，此时iN0可以加重肺水肿使呼吸和氧合状态恶化，属于禁忌证，可选用米力农。使用剂量为：负荷量5075g/kg静脉滴注3060min,随即给予0.500.75g(kgmin)维持；有体循环低血压时不用负荷量。对于30周的早产儿，负荷量135g/kg静脉滴注3h,随即给以0.2g/(kgmin)维持。因是非选择性血管扩张剂，有体循环低血压可能；在负荷量前通过给予容量，如生理盐水10ml/kg可减少低血压不良反应24。(5)ECMO的应用:对于严重低氧性呼吸衰竭和肺动脉高压，伴或不伴心力衰竭时，ECMO疗效是肯定的。对于新生儿预期生存率只有20%者目前ECMO的总的存活率达80%o随着iNO和高频通气的广泛使用，需要接受ECMO仅作为呼吸支持的病例相对减少，但是患儿在接受ECMO前由于已接受了最大的常规呼吸支持，再通过增加呼吸支持来改善氧合的潜力已几乎没有；因此，对严重的PPHN,如：Pa02<50mmHg,Fi02=1.0,PIP>35CmH20,常频通气Ol>30,高频通气Ol>40,高频通气后212h病情仍不改善，可提前告知有转移至有ECMO条件的单位接受治疗的可能性。ECMO应用指征4：在常频机械通气时Ol240,在高频通气时Ol250。在最大的呼吸支持下，氧合和通气仍不改善：Pa02<40mmHg超过2h;在常频机械通气PIP>28cmH20,或在高频通气下MAP>15cmH20,但动脉导管前Sa02<0.85o代谢性酸中毒,pH<7.15,血乳酸增高25mmolL,液体复苏或正性肌力药物应用仍不能纠正的低血压或循环衰竭，尿量<0.5m(kgh)持续1224ho其他：出生胎龄>34周，出生体重>2kgo酸中毒和休克。ECMO的禁忌证：绝对禁忌证：IllIV度脑室内出血；严重、不可逆的脑损伤；致死性的先天性畸形；明显的、不可治疗的先天性心脏病；严重的、不可逆的肺、肝或肾脏疾病。相对禁忌证：出生胎龄<34周；出生体重<2kg；机械通气时间>14d；IIl度脑室内出血；疾病状态提示有非常大的预后不良可能性；先天性膈疝伴肺发育不良，且动脉导管开口前的Pa02始终没有超过70mmHg或PaCO2始终没有<80mmHg。ECMO使用状态的呼吸机调整：常用呼吸机参数：Fi020.210.30,PIP1522CmH20,呼吸频率(RR)1220次/min,PEEP58CmH20,吸气时间(Ti)O.5二、早产儿BPD并发肺动脉高压极低体重儿在生后早期发生PPHN的比例可高达2%25。而近年来极低或超低出生体重儿因BPD并发肺动脉高压逐年增加，成为BPD的重要并发症。BPD致肺小动脉的减少、肺泡一毛细血管面积减少、低氧、感染、肺血管重塑等，最后导致肺动脉高压；此外，左心室舒张功能降低也可以引起BPD并发肺动脉高压。因属于慢性进行性肺动脉高压，病死率可高达40%以上。BPD肺动脉高压一般发生在生后数周的早产儿，较多在新生儿病房出院后随访中或在儿科病房被诊断；根据发病时间，也可将早发型BPD并发肺动脉高压定义为生后1014d发病，迟发型定义为校正胎龄36周后发病26。1.临床表现和诊断：患儿常为极低或超低体重儿，长期呼吸机或氧依赖、呼吸支持要求进行性增高、氧需求与肺本身疾病不成比例、反复发细发作、明显高碳酸血症、持续肺水肿、利尿剂依赖、血脑钠肽和NT-proBNP增高；虽为中度早产(胎龄3233周)，但伴有宫内生长迟缓或有胎膜早破、宫内羊水减少的BPD患儿，均属危险因素，易发生肺动脉高压。应注意与伴发疾病的鉴别，包括胃食管反流(GER)、气道异常、气管支气管软化等。2 .超声心动图检查：推荐用超声心动图筛查：通过TR血流速度评估肺动脉压力最为可行,但敏感性和特异性不如足月儿；BPD时的肺过度充气、胸廓扩张、心脏位置变化等均会影响TR血流速度的正确测量；尽管有上述缺点，超声检查仍是筛查BPD并发肺动脉高压的最有效方法。应对所有校正胎龄36周的中一重度BPD进行超声筛查；具体筛查指征包括5,2刀：长期呼吸机或氧依赖，呼吸支持要求进行性增高，氧需求与胸部X线片病变程度不成比例；反复发绡发作；明显高碳酸血症（提示气道阻塞、肺顺应性不良、肺实质疾病等）；持续肺水肿、利尿剂依赖；生长受限、宫内发育迟缓、羊水少；出生胎龄<26周；脑钠肽和ProBNP增高。（2）BPD并发肺动脉高压的超声心动图评价：BPD并发肺动脉高压时可能不出现典型的动脉导管或卵圆孔水平右向左分流的超声影像，通过TR血流速度评估PAP有重要意义。可将sPAP超过50%体循环收缩压（SBP）,即sPAPsBP>0.5定义为肺动脉高压；也可将sPAPsBP<O.5称为正常或轻度肺动脉高压，sPAP/SBPzo.5但<1.0称为中度肺动脉高压:sPAPsBP>1.0称为重度肺动脉高压26。当不能探及TR而无法评估肺动脉压时，可通过观察心室间隔位置估计，即因右心室压力增高而出现室间隔比较平坦或凸向左心室，提示右心室压超过左心室压。3 .心导管检查：以心导管评估PAP为金标准，但属于创伤性检查,在国内尚不能普遍开展。心导管检查的指征为：（1）持续严重的心肺疾病且病情与气道病变无关；肺疾病和并发症处理后肺动脉高压无改善；（3）需要长期进行药物治疗肺动脉高压及不能解释的反复肺水肿者；（4）为明确程度、排除严重的心脏结构畸形、明确是否有体一肺侧支循环、肺静脉阻塞或左心舒张功能不全等5。4 .治疗：积极治疗原发病，包括慢性GER和吸入、气道结构异常如声门下狭窄、气管软化、气道反应性增加、肺水肿和肺功能不全。必要时行气管镜、食管PH测定等检查。氧疗：用氧能降低PVR,是对BPD并发肺动脉高压的常用治疗手段；对怀疑肺动脉高压者将Sa02保持0.93,对确诊肺高压者，Sa020.954；为避免高氧潜在的损害，也可将Sa02维持在0.920.945。利尿：当BPD有容量负荷过多时应用利尿剂（双氢氯噬嗪和安替舒通），安替舒通有盐皮质激素样阻滞剂作用，能改善BPD肺功能。针对血管收缩机制的靶向治疗：目前多数针对肺动脉高压的药物在新生儿尤其是早产儿属于超说明书应用的，多数扩血管药物疗效有限，仅限于在严格的诊断评估和积极治疗原发病基础上单用或联合应用iNO、西地那非、内皮素受体拮抗剂等。主要扩血管药物：iNO：可选择性扩张肺血管，改善BPD的氧合，但对BPD长期使用iNO并无有效的证据。iNO开始剂量为1020ppm,大多数患儿可210PPm维持；更低的剂量对V/Q比值和氧合更有利；西地那非：在BPD并发肺动脉高压的药物治疗中，应用经验最多的是西地那非4,常用口服0.51.0mg次，每6小时1次，可显著降低PAP；但对呼吸和氧合改善不明显，对长期疗效尚不确定；BPD肺高压常需要较长期用药，而长期使用（2年）西地那非有增加病死率风险的报道28;内皮素受体拮抗剂:同PPHN的治疗。5 .随访：系列超声心动图随访，进行PAP和心功能评估对指导治疗有较大意义。当超声心动图评估正常或接近正常时，可以考虑撤离上述血管扩张药物。对早产儿肺动脉高压接受治疗者或拟撤离药物者的超声心动图随访策略如下：（1）住院期间每周2次行超声检查+脑钠肽测定；（2）出院后患儿每3个月行超声检查；（3）对婴幼儿期生长迟缓、极低体重儿每36个月行超声检查。