最新早发性卵巢功能不全的临床诊疗专家共识2023.docx

最新早发性卵巢功能不全的临床诊疗专家共识2023早发性卵巢功能不全（POl）指女性在40岁之前出现的卵巢功能减退，发病率为1%4%。不同于正常女性的自然绝经，POI不仅影响患者的生育力、心理健康及生命质量，而且对骨骼、心血管、泌尿生殖系统和认知等神经系统健康造成严重影响。近期，由中华医学会妇产科学分会绝经学组组织专家制定了早发性卵巢功能不全的临床诊疗专家共识（2023版），以期为各级医师的临床实践提供指导。一.POl的相关概念1 .卵巢储备功能减退（DOR）:指由于卵母细胞的数量减少和（或）质量下降，导致卵巢功能减退所引起的生育力下降，无40岁以下的年龄限制。常伴有抗苗勒管激素（AMH）水平降低、FSH水平升高及卵巢的窦卵泡数（AFC）减少。2 .卵巢早衰（POF）:指女性40岁以前出现闭经、促性腺激素水平升高（FSH>40U/L）和雌激素水平降低，并伴有不同程度的低雌激素症状，是POl的终末阶段。二、POl的病因常见病因包括遗传因素、免疫因素、感染因素、医源性因素及环境因素等，但半数以上的POI患者病因尚不明确，为特发性POIo1 .遗传因素POI在遗传学上具有高度异质性，有阳性家族史者约占10%(5.0%37.5%)。主要包括X染色体异常和基因缺陷、常染色体异常和基因缺陷。2 .免疫因素自身免疫功能紊乱可引起卵巢功能损伤而导致POIz4%30%的PoI患者合并自身免疫性疾病。3 .感染因素已明确的感染因素导致的Pol较少，如腮腺炎并发的卵巢炎占POI的2%8%。4 .医源性因素因女性患有疾病所采取的化疗、放疗及手术治疗均可导致医源性Pol的发生。5 .环境因素及不良生活方式环境中存在的某些化学、物理及生物因素会对女性的卵巢功能产生有害影响而损伤卵巢功能。女性吸烟等不良生活方式及反复染发也可能是绝经年龄提前的危险因素。三、POl的临床表现(一)症状1 .月经改变：原发性POI:表现为原发性闭经。继发性POI：可先后出现月经周期缩短或不规律、经量减少、月经稀发、闭经等，临床异质性较高。2 .生育力降低或不孕：目前，尚无确切有效的改善Pc)I患者生殖结局的方法，赠卵仍是PoI患者解决生育问题的有效途径。3 .雌激素水平降低：原发性POI:表现为女性第二性征不发育或发育差，骨龄小于实际年龄，骨髓闭合延迟，身高持续增长。继发性POI:可有潮热出汗、生殖道干涩及灼热感、性欲减退、骨质疏松、情绪改变、心血管症状和代谢紊乱等。4 .其他伴随症状：如TUrner综合征常伴发心血管系统发育缺陷、性征发育异常等。此外，POI可伴发肾上腺和甲状腺功能低减、复发性流产等。（二）体征原发性POI:存在生殖器官和第二性征发育不良，体态和身高发育异常,如：TUrner综合征表现为第二性征不发育、身材矮小、肘外翻、蹊颈、发际线偏低等；妇科检查时为外阴阴道呈低雌激素表现，黏膜菲薄，弹性差，皱裳减少，阴毛稀少，子宫较小。继发性POI：可有乳腺萎缩、阴毛腋毛脱落、外阴阴道萎缩等表现。（三）辅助检查1 .基础生殖激素检查：FSH>25U/L（在月经周期的第24天，或闭经时检测,2次检测间隔4周以上）;血清AMH7.85pmol/U即1.1ng/ml）,青春期前或青春期女性AMH水平低于同龄女性2个标准差，可提示POl的风险增加。2 .盆腔B超检查：子宫正常或偏小；双侧卵巢较小或显示不清，双侧卵巢内直径2-10mm的窦卵泡数量之和5个或不可见。3 .染色体和（或）基因检测：非医源性POI患者均建议行染色体检测。有条件时可应用全基因组关联分析（GWAS）或二代测序（NGS）技术，识别与POI相关的基因突变。4 .免疫学检查：部分POl患者伴发自身免疫性疾病，因此在诊断时应同时进行有关的自身免疫性疾病的筛查，如21-羟化酶抗体、肾上腺相关抗体及甲状腺相关抗体等。目前，尚无充分证据显示卵巢相关抗体与POl发病的关联性，不必常规检查。5 .卵巢活检：对于鉴别POI与卵巢抵抗综合征（ROS）时卵巢活检有一定的意义，但因创伤性，目前临床应用受到限制。四、POl的诊断与鉴别诊断（一）诊断标准1 .年龄40岁;2 .月经稀发或停经4个月以上；3 .血清基础FSH25U/L(至少2次，间隔4周)。(二)病因学诊断结合病史、家族史、既往史、染色体及其他相关检查的结果进行遗传性、免疫性、感染性、医源性、特发性等POl的病因学诊断。(三)鉴别诊断POl的鉴别诊断多建卵臬综合征(PCOS)以稀发排卵或无排卵及高雉激素为特征，临床表现为月经异常、多毛、不孕及肥胖等. 实验室检查血FSH水平正常或脩低、辜和96脱氢表雄丽(DHEA-S)水平轻度增高、伴有不同程度的胰岛素抵冗 盆腔超声检查显示1侧!或双侧卵巢的多零株改变. 1.H/FSH比值之2常见于三睨胖型PCoS患苞 PCoS患者AMH水平常明显增高(但正常值尚无统f½).体质住青春期发育延迟(CDGP)为一种皆时性、单纯性青春期发育延迟。主要表现为吉首期身材矮小、无第二性征发育，检查骨龄、身高、年龄和促性腺激素水平一致，且均落后于同年龄女性.可能为透传或环境因素使下丘脑-垂体-性腺轴哲未被后动.MRKH综合征表现为原发性闭经，盆腔检查为始基子宫或无子宫无阻道。系副中肾管发育障碍引起的先天性畸形，可能与基因突变或半，展代谢异常相关.患者的染色体核型正常，FSH等生殖激素水平正常，外生殖SS、输卵管、卵巢及女性第二性征发育均正常。捱激素不敏感综合征 患者的染色体核型为46,XY,但X染色体上的AR基因陷. 性腺为睾丸，位于腹腔内、腹股沟或大胆唇内. 睾酮水平在正常男性范围，但史细胞受体受损，塞崩转化为雌胆道仅发育呈一浅凹或为盲端，子宫体和子宫颈未发育.阴毛、腋毛稀少或缺失.ROS主要表现为原发性闭经，第二性征存在.内源性促性腺激素水平升高，特别是FSH水平升高.AMH水平接近同龄女性的平均水平.盆腔超声检查显示卵巢大小及卵泡故在正常范围，但卵巢对外源性促性腺激素呈低反应或无反应。下丘脑性闭经下丘脑合成和分泌促性腺激素释放激素(GnRH)功能缺陷或下降，导致垂体促性朦激素即FSH和LH的分泌功能低下.常见于精神应激、体重下降、过度运动及长期应用皆体类避孕药等。垂体性闭经腺垂体器质性病变或功能失调，！晌促性腺激素分泌，进而影响卵巢排卵而引起闭经，FSH和LH水平低。常见于Sheeha毋合征、垂伪脚詹、空蝶越宗合征等.子宫性闭经感染、创伤导致高腔粘连，进而引起月经异常或闭经.FSH等生殖激素水平正常.常见于ASherma阕合征等.五、POl的管理目前尚无确切有效的方法恢复卵巢功能，主要措施是对症处理，治疗原则为：调整月经，缓解症状，提高生命质量，解决生育难题，减少长期健康问题及远期并发症。（一）一般管理包括遗传咨询、心理疏导及生活方式调整。（二）激素补充治疗若无禁忌证，POl患者均应给予HRTo目前，关于HRT最佳方案的研究有限，在给药途径、给药剂量、雌激素和孕激素制剂类型方面，临床实践中存在较大差异。1.原发性POI:当POI发生在青春期前时，患者从青春期开始至成年期间必须进行持续治疗，直至平均自然绝经年龄。早期诊断的Pol患者，推荐在1112岁时开始低剂量的雌激素治疗。对诊断较晚者，可权衡生长潜能和性发育的情况后，采取个体化治疗。鼓励持续治疗至女性平均自然绝经年龄，即50岁左右。之后参考绝经激素治疗（MHT）方案继续进行治疗。剂型 雌激素剂型主要为经皮和口月雌敷素。 经皮雌激素因不经过肝脏代谢，是较好的激素补充药物。 目前应用较多的口服雌激素为戊酸雌二醇或17-雌二醇。尽量避免应用口服避孕药诱导青春期发育。剂量及疗程 开始为小剂量（成人生理剂量的1814）,然后每6个月增加1次剂量，23年后逐步达到成人生理剂量。 若开始治疗时年龄已经偏大、更接近于成年，增至成人生理剂量的过程可适当缩短。 为维持POl患者正常的孚口和子宫发育，推荐开始雌激素治疗2年后或有突破性出血发生时，考虑加用孕激素，即推荐孕激素序贯治疗，模拟自然周期。履访治疗过程中需注意监测生长发育和乳腺、外阴、子莒的情况，注意监测血压、肝功能、血脂及凝血功能等。在HRT期间，不建议常规监测FSH及LH水平。2.继发性POI:因较早缺乏雌激素的保护作用，故建议POI患者长期用药；且因年轻、并发症少，用药风险较低。应遵循以下原则：激素补充治疗（邮发性POI）时机在无禁忌证、评向a用情况的基刮上，尽早开始HRT.鼓励持嫔治疗至平均自函色经年龄，即50岁左右.之后可参承函后的MHT方融行管理.剂型融£除禁忌证：已知或怀疑妊娠,原因不明的阴道流血，已知或可疑患乳腺得，已知或可疑患性激素依赖性恶性肿瘤，最近6个月内思活动性静脉或动脉血拴栓塞性疾病，严重肝胃功舱不全等.评估慎用情况：恶性肿您,心脑血管疾病，血柱形成倾向，子言肌瘤，子宫内膜异位症，系统性红斑狼疮，胆IS疾病，耳喘等.<B激素剂型主要为经皮、口服及经阳道.其中经皮雌激素的血栓风峻较低.口服雌激素对雄脂代谢更有益，口服药物主要为戊限雌二醇或170-雌二醇.乙焕雌二醇是合成雄激亲，常见于宸方口服邈孕药中，血栓形成风险高于天然雌激素，因此一般仅适用于有避孕需求患者的短期使用.阻道用雌激泰主要作为全身用药时的辅助用药，以改善局部症状四邀塞选择贝耽先推荐天然或接近天然的制剂，如微粒化黄体胡B.使用标准或稍大剂星，不强调小剂是，根据患者需求适当调整.单纯雌激素治疗：适用于已切除子宫的Pol患者.推荐剂是是：17-O92mgd.戊二醇2mgdx雄OSigK1.5mg/d或半水合做二静皮贴50gd,连续应用.剂量及疗程孕激至序货治疗：适用于有完整子喜、仍希里有月经样出血的POl患者.在使用雄激素的基础上，母周期加用孕激素1014d.按雌激素的应用时间又分为周期序雷和连触贯，前者每周期停用雌激素27d,后者连续应用雌激素.雌激素的推荐：17Btt二配2mg/d、戊酸雌二尊2mg/d、版二醉凝胶1.5mg/d或半水合雌二醇皮贴50gd（应根据志者的具体情况个体化调整）.孕激素多采用：地用学粥IOmg/d或微粒化黄体第胶丸100300mg/d.也可采用复方制剂，如雌二醇片K二醇地屈孕陶片（每盒28片，前14片每片含1mg或2mg170-雌二醇，后14片每片含1mg或2mg17-雌二群+1Omg地屈孕南）.由于序贯治疗方案相对复杂，复方制剂的依从性明显好于电药的配伍，鼓励采用复方制剂，Pol志吉更建议应用2mg的雌激亲剂曷.雌孕激素连续联合用药；由于POl患者通常较年轻,且需要的雌激素曷高于绝经后女性，易发生突破性出血，一般不采用雌孕激素连续联合方鬃进行HRT.明道局部雌激亲的应用：仅在改三泌尿生阳道萎缩症状时.以及对肿冲手术、盆腔放疗、化疗及其他一些局部治疗后引起的症状性阻道荽缩和阴道狭定古，或医源性原因导致的P0I、有全身使用HRT禁忌舍，可考虑烟道局部用药.若全身用药后胴道局部仍有症状，也可以在全身用药时辅助阳道局部用药.用药方法：阻道用药，每日1次，连续使用.2周症状缓解后，改为每周用药23次.阴道局部应用雌激素通常不案要加用学激素.但尚无资料提示药物长期（>1年）局部应用的全身安全性.长期单独应用者应监测子宫内胰的IS况（可参考中国融管理与绝经激素治ms南2023版相关内容）.随访治疗期间需每年定期随访，以了解患春用药的依从性、辆意度、不良反应，必要时调整用药方案、药物种类、剂£、剂型.（三）非激素治疗对于存在HRT禁忌证、暂时不愿意或者暂时不宜接受HRT的POI患者，可选择非激素制剂来缓解低雌激素症状。但非激素治疗对POl患者骨健康及心血管代谢健康的益处相关研究数据较少，尚无一致结论。非激素补充治疗植物类药物植物雌激素中医药其他包括黑升麻异丙醇萃取物、升麻乙醇萃取物，作用机制尚 未完全明确。指植物中存在的非笛体雌激素类物质，其雌激素作用较 弱，长期持续服用可能会降低心血管疾病风险、改善血脂 水平、改进认知能力。但目前仍不推荐常规使用，仅作为 保健品使用。中成药包括坤泰胶囊等，其他包括针灸、耳穴贴压、按摩 、理疗等。多种维生素等、辅酶Q10、脱氢表维酮（DHEA）、褪黑素 、运动治疗如太极、瑜伽等均对卵巢功能有一定的断作 用。（四）健康管理1 .骨健康：评估：临床危险因素的评估，生化检查血清维生素D和钙水平，以及双能X线吸收法骨密度检测（DEXA）o有证据支持使用HRT可以提高骨密度，应用3年以上已被证明可以降低随后的骨折风险。对于已有骨质疏松的Pol患者，则应同时采用抗骨质疏松的治疗。通过宣教督促患者改变与POl相关的可改变的低骨量危险因素。2 .心血管代谢健康：评估：定期监测血压、体重、血脂、空腹血糖和糖化血红蛋白等，对心血管疾病的风险因素进行有针对性的指导。过早绝经和POI均与T2DM风险增加直接相关，且这类女性患心血管疾病的风险更大。建议PoI患者早筛查、早发现血糖异常，尽早开始生活方式的调整及药物治疗。对于Pol患者一旦诊断后应用HRT,可获得雌激素对心血管的保护作用，且风险更低。3 .神经系统健康：目前，直接针对POl对神经功能影响的研究有限。通过干预手段改善Pol患者神经功能的研究结论不一致。有限的数据表明，雌激素治疗是适当且必要的，雌激素可以预防Pol患者的认知功能减退或认知功能低下，尤其是Turner综合征患者，应尽早给予足量雌激素治疗。4 .泌尿生殖系统健康：现有的证据证实，全身和局部HRT对缓解泌尿生殖综合征症状有效。目前没有足够的数据来证实乳腺癌女性阴道用雌激素、DHEA及奥培米芬的安全性，因此，应充分评估患者的需求，且重视乳腺肿瘤专科医师的建议。对于有HRT禁忌证者，阴道保湿霜或润滑剂可以用于治疗阴道不适和性交痛等症状。（五）生育治疗目前已有许多提高妊娠率的研究，但各种方法，无论是通过自然受孕还是ART,仍无有效的治疗定论。1 .生育指导与ART治疗：赠卵体外受精-胚胎移植（IVF-ET）是目前大多数POI患者实现生育的唯一可行的治疗方法。2 .生育力保存：对于TUrner综合征患者，应在保存生育力前评估妊娠时的心血管疾病风险，充分告知、评估可能情况。常见的生育力保存方法有：胚胎冷冻、成熟卵母细胞冷冻及未成熟卵母细胞冷冻等。（六）其他治疗干细胞疗法、卵巢内注射富血小板血浆和原始卵泡激活等方法都需要进一步研究，并确认其有效性和安全性。六、结语Pol是目前生殖内分泌领域关注的热点与难点，病因复杂、治疗难度大，给患者尤其是有生育需求的患者带来巨大痛苦，并严重影响其生命质量。随着对POl发病机制、易感因素的深入研究以及临床治疗循证证据的积累，临床应重视Pol的早诊断早治疗、全生命周期与长期管理，包括健康的生活方式、HRT及生育治疗等。尤其是HRT的应用值得重视，此可以最大程度地降低PoI患者的心血管代谢疾病及骨质疏松的发生风险。来源：中华医学会妇产科学分会绝经学组.早发性卵巢功能不全的临床诊疗专家共识(2023版)J.中华妇产科杂志,2023,58(10):721-728.DOI:10.3760112141-20230316-00122.