最新脑动静脉畸形多学科诊疗专家共识要点.docx

最新脑动静脉畸形多学科诊疗专家共织要点脑动静脉畸形（BAVM）是一类基因突变导致的难治性脑血管结构异常疾病，目前的治疗措施包括手术切除、介入栓塞以及立体定向放射治疗。三种治疗方式针对不同的病变血管结构各具优势，但受限于病变复杂的血管构筑及其与脑组织密切的解剖关系，任何单一治疗措施都无法安全有效的治疗所有BAVM病例。为了更好地规范和指导我国脑动静脉畸形患者的临床诊疗，国家神经疾病医学中心、中国医师协会神经介入专业委员会以及世界华人神经外科医师协会放射神经外科专家委员会经共同讨论，制定了本专家共识。经过深入分析国内外循证医学证据，专家组结合我国的具体情况，给出针对脑动静脉畸形出血预测因素、妊娠期临床风险、影像学诊断措施、临床治疗策略等具体临床诊疗问题的33条推荐意见，以期为全国范围内脑动静脉畸形诊疗提供指导。一、病理生理机制1.出血：出血是BAVM最主要的病理生理机制，畸形血管直径较大且缺少血管周细胞/平滑肌细胞的保护，高速动脉血流持续冲击畸形团和引流静脉将导致血管壁物理损伤。同时，畸形血管壁的慢性炎性反应也可能持续破坏血管壁稳定性。因此动静脉畸形病灶具有较高的出血风险。2 .盗血：由于动静脉畸形的血流阻力远低于毛细血管网，因此大量动脉血经BAVM直接回流至静脉系统，导致其供血动脉远端的血流不足形成“盗血”，引起相关脑组织灌注不足。长时间的缺氧微环境导致病灶周围胶质增生，还可能诱导病灶周围毛细血管扩张和血管新生。血流异常和血管盗血现象被认为是造成局灶性神经功能障碍以及癫痫的原因，但目前缺少客观评价工具。3 .静脉高压：BAVM患者脑静脉系统承接了大量动脉血流。静脉窦在持续性高速血流的冲击下可能逐渐狭窄，导致脑静脉系统压力升高，进而影响正常脑组织的静脉回流。静脉高压可能与患者认知能力下降、癫痫发作和神经功能障碍有关。4 .脑积水：脑室出血、畸形团的引流静脉扩张挤压中脑导水管或第四脑室、静脉高压导致脑脊液吸收障碍均可引起脑积水，严重时需要行脑室外引流。二、临床表现BAVM发病年龄通常为1040岁，两个发病高峰年龄段为儿童期和3050岁。BAVM的临床表现受年龄，病灶大小、位置和血管结构影响，通常包括以下5类：1 ,颅内出血（40%60%）:BAVM的颅内出血可表现为脑实质出血、脑室内出血或蛛网膜下腔出血，具体取决于病变的位置。蛛网膜下腔出血在表浅AVM中较常见。回顾性数据显示，儿童初始表现为出血的比例高于成年人（56%比43%）o2 .癫痫发作（10%30%）:BAVM的癫痫发作通常以局灶性发作为起始，但随着病情进展可发展为全面性发作。癫痫发作类型和临床表现受BAVM病灶位置和血管构筑影响。位于皮质、大型、多发、表浅引流的BAVM更易出现癫痫。3 .局灶神经功能障碍：BAVM患者出现局灶性神经功能障碍的原因可能是出血所致占位效应，或是癫痫发作后的残留症状。有学者认为盗血是一部分局灶性神经功能障碍的原因，但目前缺少客观评价工具。4 .头痛：伴发于BAVM的头痛没有特异性表现，多数病例很可能为BAVM与其他原因导致的头痛偶然同时出现。一项研究发现，神经系统检查正常的头痛患者中有0.2%患有BAVMo5 .偶然发现（10%20%）:随着MR设备的普及，因其他原因接受MMRI或CT检查而确诊的无症状BAVM患者比例呈上升趋。推荐意见1：明确BAVM的出血风险有助于制定合理的治疗策略，出血病史是BAVM出血事件的最强预测因素。此外还需考虑血管构筑等相关危险因素，综合判断患者的临床风险。（B级证据，I级推荐）诊断基因诊断推荐意见9：可疑的家族性BAVM患者应考虑进行基因检测。（C级证据，IIa级推荐）治疗推荐意见26:BAVM需根据个体化的血管构筑和临床特点合理选择治疗方式。对于低级别病例应制定以治愈为目标的整体治疗策略；对于复杂的高级别病变目前各治疗方法均不理想，未破裂病例可采取保守观察的治疗策略，破裂病例需多学科联合治疗尽可能争取治愈。（C级证据，IIa级推荐）推荐意见27:BAVM出血急性期可单纯针对血肿进行治疗，畸形团可在血肿吸收后再行外科干预。（C级证据，11a级推荐）药物治疗由于BAVM现阶段的外科治疗结果并不理想，深入研究其破裂出血的机制，探索有效降低出血风险的药物疗法是迫切的临床需求。目前针对BAVM的药物治疗研究主要集中于血管生成、炎症、管壁完整性以及丝裂原活化蛋白激醯-细胞外受体激酶（MAPK/ERK）信号通路。贝伐珠单抗、米诺环素、多西环素、沙利度胺和曲美替尼等药物已在一系列BAVM小规模临床研究中进行验证。1.抗血管生成药物的研究：虽然BAVM的形成和发展机制未被充分阐明，但有研究表明其发生发展与血管生成密切相关。血管生成的过程受促血管生成因子和抗血管生成因子调控，二者比例的变化将刺激或抑制血管生成。其中VEGF是一种重要的促血管生成分子，能刺激和调节血管生成。既往研究表明，BAVM患者血浆中VEGF水平和VEGF受体表达显著升高；一些动物研究也显示VEGF的升高是AVM形成的先决条件。因此VEGF信号通路有望成为BAVM药物治疗的靶点。贝伐珠单抗是一种VEGF抗体，通过其抗血管生成作用已经被用于治疗几种实体癌症。接受贝伐珠单抗治疗的HHT患者的初步临床结果似乎有效。然而，在最近贝伐珠单抗治疗BAVM的概念验证研究未能发现该药具有治疗BAVM的效果。值得注意的是，贝伐珠单抗对血管内皮细胞具有毒性，有学者认为它可能会增加BAVM的出血风险增加。该药其他的副作用也很显著：如血栓形成、严重高血压和心力衰竭等。2 .炎症相关研究：大量研究表明炎症反应在BAVM进展中发挥重要作用，在BAVM样本中能观察到一系列炎症因子的表达上调以及单核细胞和粒细胞的浸润。最近发表的BAVM单细胞转录组测序结果也进一步说明炎性反应可能导致脑动静脉畸形破裂出血。然而日本学者早在2005年进行了BAVM和炎症相关药物的临床研究，通过多西环素降低了基质金属蛋白酣9(MMP-9)表达，但系列临床研究结果未能提示BAVM患者受益。3 .血管壁稳定性研究：BAVM血管壁结构发育不良，表现为血管周细胞缺失。招募血管平滑肌/周细胞从而稳定血管壁结构并预防畸形破裂出血可能是治疗BAVM的一种有效策略。沙利度胺被证实具有上调血小板衍生生长因子-B/血小板衍生生长因子受体(PDGFBPDGF-R)通路的作用，而该通路恰好是新生血管募集血管周细胞的重要途径。一系列临床研究证实，口服沙利度胺可显著预防HHT引起的鼻出血和胃肠道出血。但沙利度胺具有较多不良反应，如致畸和周围神经病等。4 .丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路突变研究：目前已证实绝大多数散发AVM病例的病因是KRAS、BRAF或其下游基因MAP2K1体细胞激活突变，这一发现为该通路的靶向药物治疗奠定了理论基础。文献中已有4例曲美替尼(MAP2K1抑制剂)治疗颅外AVM患者的病例报道，且均提示治疗有效。此外，有研究发现曲美替尼可以在动物模型中限制BAVM的发生发展。但目前暂无曲美替尼治疗BAVM患者的临床数据发表。