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最新：免疫检查点抑制剂引起的内分泌系统免疫相关不良反应专家共识重点内容摘要免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICPiS)通过阻断免疫抑制分子,重新激活效应T细胞特异性杀伤肿瘤细胞的功能，发挥抗肿瘤作用。ICPis通过调控免疫应答杀伤肿瘤的同时，过度活化的免疫细胞也可能导致机体产生自身免疫损伤，即免疫相关不良反应(immune-relatedadverseevents,irAEs)o内分泌不良反应是最为常见的不良反应之一，主要涉及垂体、甲状腺、胰腺、肾上腺等内分泌腺体，引起相应的内分泌功能紊乱。ICPis致内分泌腺体损伤是临床医学技术发展带来的新问题，很多临床医生对其诊治存在诸多疑惑。国内外虽已陆续推出多个指南/共识，但目前国内尚无针对ICPiS引起的内分泌系统免疫相关不良反应的诊治流程和共识。为规范和提高临床诊治水平，中华医学会内分泌学分会免疫内分泌学组组织专家根据国内外专家共识和相关临床研究，综合肿瘤学、免疫学专家意见后撰写制订本共识，以供在临床实践和临床研究中参考。一刖三免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICPis)是目前最受瞩目的肿瘤免疫治疗药物之一，此类药物的研究和临床应用飞速发展，已获批在多种肿瘤中应用。ICPiS通过调控免疫应答杀伤肿瘤的同时，过度活化的免疫细胞也可能导致机体产生自身免疫损伤，即免疫相关不良反应(immune-relatedadverseevents,irAEs)o内分泌不良反应是最为常见的不良反应之一，主要涉及垂体、甲状腺、胰腺、肾上腺等内分泌腺体，引起相应的内分泌功能紊乱。临床上诊断和治疗的延误，势必影响患者的生活质量，甚至危及生命。因此早期识别和治疗，对于改善患者预后具有重要意义。本共识旨在总结、吸取我国现有ICPis引起的内分泌不良反应的诊疗经验，结合我国的实际情况，综合肿瘤、免疫学专家的意见和建议，参考国际主流指南、大型临床研究结果，提高对ICPis引起的内分泌系统不良反应的认识，倡导规范化的诊断和治疗的管理模式。二、目前对ICPiS引起的内分泌系统免疫相关不良反应的认识(一)免疫检查点(immunecheckpoint)免疫检查点作为免疫抑制分子可避免T细胞被过度激活致正常组织损伤和破坏，对维持人体自身免疫耐受发挥重要作用。常见的免疫检查点包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(CytOtoXiCTlymphocyte-associatedprotein-4,CTLA-4)和程序性死亡受体-1(programmeddeath-1zPD-1)oCTLA-4作用于免疫应答的起始阶段，能够降低T细胞的活化。而PD-1一般认为作用于免疫应答的效应阶段PD-I与程序性死亡配体-I(PrOgrammeddeathligand-1,PD-Ll)结合，可发挥抑制T细胞的活化及杀伤功能。(一)ICPisICPis通过阻断免疫抑制分子，重新激活效应T细胞特异性杀伤肿瘤细胞，发挥抗肿瘤作用。目前应用于临床的ICPis主要包括三类：CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂(表1)oKl目箭临床批灌用于肿治疗的免疫险宣烹抑制剂？5物WilMBQM俐妁券同处抗F幻总M三晔；0素9.性非，小创整咫.赛剧彳RM三tW±gai整理注W性虹珞渐巴g.MwflWE移38上更五.(11EumabXCFOA曾衣皿传性头装"要.F«MKW»到姊抗KE幻静或Xqg色料sr移性非小WIM.震发班"性买，倭.Jr良典8E金海次.建*»奴5大w®B.耳即爱(Pembfoizumab)三必察性尿上亥IiIrff在号彩爱居亚踮格传及奏t*L以友好竽性充装室.户领号复发性雷"MM学作Mn一相(OOMW)侵CemCHEdb吹S传性五都检军购*改图»哂W抗FR除或“哆住M色的8(MMimabXCFDA倒虐到,优艮岚或&g性足典(SintAfnabXCHWtt«)P.抗震发©TE5宾2«晶金海已置门即出修性期上笈叁(OsmjmabXCR)AWPDU151WW阿列觐抗*序性ILJ史IBM.酷曦见脑哆金房将上庆座.嘛:傻.不可切M，备阕加海咨性三龄性孔然里(MgoIgrnab)(CFDAtt)Mt蛇南多慢吊心理»里,IW眠对磔闻±JS魇上切(ave<umab)度伐利尤抗得，M%“哆住号座反雳硝g11it三明RJ史!脾!(durvaMnabXCFOACnATpt!洌伊号抗和外除3H等性震色.U,意建用修1Gpamumab)a到U抗ffeiB®.%"®(tremeittnunwb)注:Pal:程序性死亡受尔1;PaL1:程序性死亡耽1;CTLAT:W住伊巴软8相涉序CRM:8BE1T品行品妥音理SJI(三)irAEsICPis通过调控免疫应答杀伤肿瘤细胞的同时，过度活化的免疫细胞也可能导致机体产生自身免疫损伤，即irAEsoICPis引起的irAEs涉及多个系统。其发病的确切机制目前尚未完全清楚，但多数学者认为与免疫检查点在维持机体免疫系统稳态中的作用失衡有关。(四)ICPis引起的内分泌系统免疫相关不良反应1.ICPis所致内分泌不良反应的免疫学机制：研究表明JrAEs可能由自身反应性T细胞、自身抗体和细胞因子等多种途径共同导致。内分泌腺体血供丰富的特点可能增加了其对上述机制的敏感性0,从而成为较常受累的靶点之一。2.ICPiS所致内分泌不良反应的分级：确诊ICPiS相关内分泌不良反应后，应对病情轻重程度进行分级，根据美国国家癌症研究所颁布的不良反应通用术语标准（CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents,CTCAE）分级,将ICPis相关不良反应分为15级（1=轻，2=中，3=重，4=危及生命，5=死亡）。根据不良反应分级、累及腺体的不同，给予相应的治疗，必要时停止ICPis,也可根据情况再度启用ICPiS（详见下文）。三.对ICPiS引起的内分泌系统免疫相关不良反应的诊治建议（一）ICPis治疗相关垂体损伤（垂体炎）要点：垂体炎是ICPis治疗中最常见的内分泌irAEs之一，多见于伊匹单抗治疗。"CPis相关垂体炎通常在用药后的几周至几个月内发生。TCPis相关垂体炎的症状和体征是非特异性的，最常见的表现为头痛和疲乏。TCPis相关垂体炎的主要临床问题是存在一种或多种垂体激素缺乏，最常见的是TSHxACTHxFSHxLH缺乏,GH缺乏和催乳素异常少见；垂体后叶激素缺乏极为罕见。TCPis所致中枢性甲状腺功能减退症（甲减）和低促性腺激素性性腺功能减退症（hypogonadotropichypogonadism,HH）可能为一过性"旦中枢性肾上腺功能不全（Centraladrenalinsufficiency,CAl）为永久性。影像学上可见轻至中度弥漫性垂体增大，但多在几周内消失，占位效应少见。治疗包括根据激素缺乏情况给予替代治疗，以及对症支持治疗。1.流行病学：（1）发病率：垂体炎是与ICPiS治疗相关的最常见内分泌irAEs之一。一项涉及ICPis治疗的34项研究ne3分析发现,6472例患者中有85例垂体炎；这些病例大部分归类于CTCAE12级（分级见表2）,仅34例（占病例总数的0.5%）出现3级以上垂体损伤。另有mek分析显示，单药治疗中,CTLA-4抑制剂伊匹单抗诱发垂体炎的发生率较高，约为3.2%;PD-1抑制剂诱发的垂体炎发生率仅为04%,PD-L1抑制剂的发病率<0.1%。联合治疗明显增加垂体炎的发生，伊匹单抗和纳武利尤单抗联合治疗诱发垂体炎的风险高达6.4%（2）高发人群及高危因素：与其他常见类型垂体炎不同，ICPis相关垂体炎在男性中更多见，常见于60岁以上的男性，比女性风险高25倍。回顾性研究56显示,因CTLA-4抑制剂治疗而引起的垂体炎，男女比例接近4：1f可能与黑色素瘤在男性中的发生率高于女性相关，而这部分人多选用伊匹单抗治疗。在应用伊匹单抗治疗黑色素瘤的系列研究中，男性垂体炎的发生率为15%16%,而女性为4%9%,仍然提示男性发病率高于女性。药物剂量是影响ICPis相关垂体炎的另一重要因素。与接受较低剂量（3mgkg）治疗的患者相比，接受较高剂量伊匹单抗（Iomgkg）治疗的患者垂体炎发生率更高，风险约增加2倍。（3）发病时间：垂体炎发生的时间与ICPiS种类有关网，联合治疗时出现垂体炎相对较早（平均30d）,单用CTLA-4抑制剂时发生垂体炎的时间为23个月，PD-1/PD-L1抑制剂治疗时易在35个月出现。«2免侵啜0g用我RS6打159连设<KAfMtfMBKMWWIOKMMJJJJ1 EtJatgennaf11stt三<<.z刊2:月攵；Ea3«32 *中电ZGte；fNtS:B个m次：MSW2*1M个角*ENBsa*IlEtaUrlHKsgM3 尸3FW<ftra9*t.上.；IS充所）0gt*4e*MtSmH*EtfXCI8EM.q8*：HJRM»4HtZ:0MRSSi24r0a5C一一.一推荐建议1：应用ICPiS治疗的男性患者需关注垂体炎的发生，尤其是CTLA-4抑制剂治疗及联合治疗的患者，发病时间多在用药后前半年内。2.诊断：（1）临床表现：ICPiS相关垂体炎的临床症状多不典型,最常见的症状是头痛和疲乏如。其他症状包括神经精神症状、视觉障碍、失眠、胃肠道症状、性欲减退、体重减轻等；神经精神症状多种多样，可表现为幻觉、记忆力减退、情绪波动、意识模糊。占位效应所引起的视力障碍或尿崩症罕见【I值得注意的是，有些垂体炎患者可以发生肾上腺危象，严重者危及生命，典型表现有低血压或休克、发热、厌食、恶心、呕吐、意识障碍、电解质紊乱如低钠血症和高钾血症等,出现上述情况需与脓毒血症相鉴别。（2）激素水平：ICPiS相关垂体炎在诊断时常有多种激素缺乏6网，其中TSH减少为86%100%rFSHxLH减少为85%100%,ACTH减少为50%73%,而GH缺乏或催乳素异常者少见，极少出现垂体后叶激素缺乏。怀疑垂体炎的患者均需进一步检查12,13】，垂体及靶腺激素的测定最好在早±8:00空腹进行，检查项目包括：甲状腺轴（TSH、FT4、FT3）,肾上腺轴（ACTH、皮质醇或必要时行ACTH兴奋试验），性腺轴（睾酮/雌二醇、FSH.LH）,生长激素（GH）、胰岛素样生长因子I（IGF-I）及催乳素。止匕外，若患者出现口渴、多饮、多尿，生化检验如电解质、血渗透压、尿渗透压及尿比重亦需同步检查。（3）影像学检查：垂体MRl是敏感的影像学检查方法，有助于鉴别肿瘤转移、感染性垂体疾病、垂体腺瘤等。垂体影像学的改变可以在垂体炎临床和生化证据之前出现2】，建议尽早行垂体MRl检查。30%以上的患者可以表现垂体体积中度增大，呈凸形，增强后明显强化，部分不均匀，有时伴有垂体柄增粗。在原发肿瘤的背景下，ICPiS相关垂体炎的早期MRl图像可以是轻微、短暂的，但MRl正常并不能完全排除垂体炎的诊断1%（4）病理特点：因垂体活检困难,目前缺乏ICPiS相关垂体炎的病理资MoCaturegli等描述了1例79岁妇女在接受3次替西利姆单抗治疗后出现垂体炎，并于替西利姆单抗治疗15个月后死亡的尸检结果，垂体病理显示存在广泛的坏死，垂体前叶几乎完全破坏，仅有少量的内分泌细胞腺泡,主要是GH细胞,而催乳素及ACTH细胞很少,未见到TSH及FSH/LH细胞;垂体后叶未见异常。（5）诊断标准：目前暂无确切的垂体炎诊断标准。结合目前资料，建议参考以下两条标准：有明确的ICPis使用病史，且垂体炎发病在使用药物之后；若在用药前基线垂体功能正常，用药后垂体激素缺乏1种（必须有TSH或ACTH缺乏）且存在MRl异常；或用药后垂体激素缺乏2种（必须有TSH或ACTH缺乏）以及有头痛和其他症状。（6）其他建议：如果MRI有垂体炎的表现，但无垂体功能减退证据，需密切监测激素水平。垂体炎的诊断是推测诊断，在无手术指征时，不建议外科手术活检。推荐建议2:ICPiS相关垂体炎最常见的症状是头痛和疲乏，诊断依赖于垂体靶腺激素测定及垂体MRIe3.治疗：（1）内分泌激素替代治疗原则112,13,15:全面、定期评估垂体功能：对于接受ICPis治疗的患者，尤其是接受CTLA-4抑制剂及联合治疗者，在治疗前、治疗期间及治疗后均应密切监测垂体激素水平，注意有无垂体功能减退的临床征象。避免诱因：注意避免感染等诱因，当出现可能导致垂体危象的诱因时应积极治疗，控制诱因。早期积极治疗：当临床上有可疑垂体功能减退的征象（恶心、呕吐、乏力、低血压、低钠血症等）出现时，应立即启动糖皮质激素治疗，避免垂体危象或肾上腺危象的发生。长期用药监测：通常肾上腺皮质功能不全难以恢复，所以需要长期糖皮质激素替代治疗，患者应接受垂体功能减退的相关医学知识教育，学会在应激等紧急情况下的初步处理措施，并接受内分泌激素的长期随访和监测。（2）治疗时机和剂量调整：下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenalaxis,HPA）6：当临床上有可疑垂体功能减退的征象（恶心、呕吐、乏力、低血压、低钠血症等）出现时，条件允许的情况下应立即留取血样检测血皮质醇和ACTH水平，但无需等待检测结果，即可开始口服或静脉应用糖皮质激素治疗。当合并急性应激状况时，早期静脉应用大剂量糖皮质激素，防止发生垂体危象或肾上腺危象。若患者在ICPis治疗后怀疑出现急性ACTH缺乏，应立即采血行血皮质醇测定，同时静脉滴注100mg氢化可的松之后每8h1次100mg氢化可的松；待临床症状和生化指标改善后，静脉用氢化可的松逐渐减量，然后继续口服氢化可的松60mg/24h,分3次给药，逐步减少至生理替代剂量。生理剂量替代剂量（健康人每日皮质醇生成的生理量为510mgm2体表面积），一般推荐口服氢化可的松1520mg/d,分2次或3次给药。部分因购药困难或依从性差的患者也可以使用长效糖皮质激素。超生理剂量的糖皮质激素治疗与替代剂量相比，并不能更好地改善临床症状及缩短垂体功能恢复的时间，同时使用较大剂量激素有增加感染、高血糖等的发生风险口式一般在出现常规止痛药无效的头痛和(或)视觉障碍的情况下可建议使用16】。下丘脑-垂体-甲状腺轴(hypothalamic-pituitary-thyroidaxis,HPT):ICPir引起甲状腺功能减退的发生率较高，随着ICPis的停用，甲状腺功能可部分恢复，甲状腺激素的替代治疗可以在密切随访的情况下决定是否启用。如需补充甲状腺激素，建议使用左甲状腺素(L-T4)。甲状腺激素能够促进糖皮质激素的清除，易诱发肾上腺危象，因此对于中枢性甲状腺功能减退患者，拟开始L-T4补充治疗之前，建议进行肾上腺皮质激素缺乏的评估I”。如果无法进行肾上腺皮质激素缺乏的评估，应在其开始甲状腺激素补充治疗之前，经验性给予糖皮质激素治疗，直到可以准确评估肾上腺皮质激素缺乏的程度。下丘脑-垂体-性腺轴(hypothalamic-pituitary-gonadaxis,HPG)【同：促性腺激素缺乏常常在几个月内恢复，因此多不需要常规补充，只需随访监测，视具体情况决定是否需要替代治疗。在男性，考虑评估FSHxLH及睾酮水平，在绝经前女性需要结合疲乏、性欲减退、情绪低落变化等症状，考虑评估FSHxLH及雌二醇水平，绝经后女性考虑评估FSH09,201.如无禁忌证，可酌情补充雄激素和雌激素。必要时咨询内分泌科医师。®GH轴：由于患者的基础疾病是肿瘤，所以不应进行GH的替代治疗。垂体后叶：ICPiS引起垂体后叶损伤导致尿崩症较为罕见。如果出现尿崩症则需系统治疗，使用去氨加压素(DDAVP)时，建议采用个体化治疗方案，根据临床症状调整药物剂量。(3)根据病情分级确定是否调整抗肿瘤药物及内分泌药物替代：对于CTCAE1级或2级的垂体功能减退，可继续使用ICPis治疗,并密切监测，继续ICPis治疗的生存获益远大于垂体功能减退的弊端。对于严重的ICPiS相关垂体炎（CTCAE3级或4级），急性期应暂停ICPis类药物治疗，当激素替代治疗改善患者症状后，可在与患者充分讨论ICPis治疗风险与获益的情况下，由肿瘤科医生与内分泌科医生共同考虑是否继续使用ICPiS（表2）。但部分专家认为,这种分级及相应的ICPiS药物调整方法不适用于ICPis相关垂体功能减退，他们认为ICPis治疗可以推迟但不应中断21（4）监测指标和控制范围：无论是否使用激素替代治疗，均需监测临床症状和各激素轴的水平。使用糖皮质激素替代治疗时，建议监测临床症状以及血糖、血压、血钠水平，通过综合评估，调整糖皮质激素剂量。所有使用糖皮质激素的患者均需接受相关教育，并佩戴医疗警示手环2此外,应个体化评估糖皮质激素补充方案，以减少治疗过量增加骨质疏松风险1刀。对于有骨折风险的患者，建议评估是否存在椎体骨折（基于脊柱X线片或双能X线吸收骨密度检测仪）。使用甲状腺激素治疗时，建议使FT4达到参考范围的中上水平，不推荐根据TSH水平来调整甲状腺激素剂量。推荐建议3:ICPis相关垂体炎的治疗需个体化,如疑诊急性ACTH缺乏，应立即采血测定血皮质醇，同时静脉滴注氢化可的松，避免垂体危象或肾上腺危象的发生；不建议大剂量糖皮质激素冲击治疗，除非存在难治性头痛和（或）视觉障碍；CTCAE3级或4级在急性期应暂停ICPis类药物治疗；定期监测激素水平并进行患者教育。4.随访：（1）预后及临床转归：垂体功能减退各轴系的恢复情况和预后有差异，HPT轴和HPG轴较容易恢复，TSH及促性腺激素分泌的恢复在10-15周后HG,13%36%的患者会出现永久性促性腺激素缺乏。HPA轴一般难以恢复，垂体受累的患者中86%100%存在ACTH缺乏,且多为永久性，伴随低催乳素水平往往提示肾上腺轴功能难以恢复。各种激素缺乏出现时间可能不同步，因此有必要长期监测激素水平。（2）随访项目及频率：垂体靶腺轴激素测定口。】：包括HPT轴（TSH、FT4、FT3）,HPA轴（停用氢化可的松24h后测ACTHx皮质醇），HPG（睾酮/雌二醇、FSHxLH）,GH、IGF-工及催乳素。此外，生化检验如电解质、血渗透压、尿渗透压及尿比重亦需同步检查。前半年可每月复查1次，后半年可每3个月复查，此后至少每2年复查1次。由于部分激素轴功能是否恢复取决于患者的临床状态和用药依从性，内分泌专科医师定期咨询至关重要。影像学检查：垂体MRI为首选检查项目。建议每3个月复查1次垂体MRI,以排除原发肿瘤的垂体转移，同时评估垂体炎症进展情况。（3）需再次内分泌干预的时机：垂体炎的发生时间差异较大，需按照上述随访频率及时筛查并至内分泌科门诊就诊。随访过程中若出现新发症状或原有症状加重，或经历应激状态（如感染等），均需再次至内分泌科就诊；在ACTH和TSH都缺乏的情况下，需要优先补充糖皮质激素以稳定基础代谢，待临床情况稳定后再行补充甲状腺激素。推荐建议4:长期随访可及时发现ICPis相关垂体炎发生垂体功能减退的时机并评估各轴系的恢复情况；垂体靶腺轴激素前半年可每月复查1次，后半年可每3个月复查，此后至少每2年复查1次；垂体MRl每3个月复查1次。5ICPis相关垂体炎的管理及随访流程见图1oXXTT头痛,减乏多处其他Itt状，冷经相神症状、视党际碍、失蜜、PI肠道症状、性欲减退、体外M轻等星体靶腺激索：甲状If上输、性Iil触、GH.IGF-1,PRL首选重体MRb无须增强也解幽、1乐渗透辰 有明确的ICPiS应用病史，K垂体炎发病在使用药物之后； 用药1»聿体功能正常.用药后，（1）垂体激素缺工&1（必须ITSH或ACTH飨乏）且存在MRl上常：或（2）用药后垂体激木缺乏£2肿（必须有TSH或AcTH虢乏）同时存在头痛和其他症状 蒙急侪况下疆化可的松部满 根据滋索水平杵代治疗 注意激素朴先顺序无家人剂负糖皮质激索冲 击治疗（除普明烈头疝，无奈总证无须停用ICPis垂体IC腺轴激素：:力访1次,后t"用3个月的访】次；的后至少每2年随访1次礁体MRh川3个月发杳1次注：GH：生长Itjjl：IGFI：8»1*样生长因子I：PRL：附1覃：ICPts：免咬检WgM用图1免疫检查点抑制剂相关垂体炎的管理及随访流程（二）ICPiS相关甲状腺损伤（甲状腺功能障碍）要点：甲状腺损伤是ICPis治疗最常见的内分泌irAEs,多见于PD-1抑制剂治疗。“CPis相关甲状腺损伤通常在用药后的几周至几个月内发生。TCPis相关甲状腺损伤的症状和体征为非特异性，最常见的表现是乏力、疲劳等。TCPis相关甲状腺损伤的主要临床问题是多数患者早期无明显症状，易漏诊；部分患者病程中出现甲状腺毒症向甲状腺功能减退的转变，需严密监测调整治疗方案；半数患者甲状腺功能损伤为不可逆，需终身激素替代治疗。治疗应结合有无甲状腺功能障碍和甲状腺功能障碍的类型，决策能否继续使用ICPis以及是否给予干预药物。1.流行病学：(1)发病率：ICPiS相关甲状腺功能障碍的发生率为6%20%o其中,PD-1抑制剂治疗引发甲状腺功能紊乱最为常见,发病率约5%-10%,略高于PD-L1抑制剂治疗(05%)和CTLA-4抑制剂治疗(05%)ICPis联合应用时发生率较单药治疗更高，文献中报道风险可达3倍。具体而言，甲状腺功能减退多于甲状腺毒症。其中，致甲状腺功能减退风险由高到低依次为PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂致甲状腺毒症风险由高到低依次为PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂和PD-L1抑制剂。(2)高发人群及高危因素：临床观察发现，甲状腺损伤易发生于女性、年龄较轻的群体，与种族相关，但尚无定论，需大样本数据进一步明确。ICPis引起甲状腺损伤与患者基础甲状腺疾病、TSH水平、自身抗体滴度(基础自身免疫性疾病)、氟代脱氧葡萄糖(fudeOXygIUcose,FDG)摄取,以及肿瘤免疫微环境状态【22】(循环免疫细胞表型如T细胞、NK细胞、CD56、CD16等，HLA-DR等)等因素相关。有研究发现，某些特异的分子标志物，如PD-L1表达、非小细胞肺癌中甲状腺转录因子1(thyroidtranscriptionfactor-%TTF-1)x黑色素瘤中IL-17等也与其发病密切相关。此外，研究显示,与PD-1抑制剂相比，CTLA-4抑制剂所致甲状腺功能障碍具有剂量依赖性(在用药量超过10mg/kg的患者中尤为明显)，提示药物剂量可能也是ICPis引起甲状腺损伤的另一重要危险因素。(3)发病时间：ICPiS相关甲状腺损伤出现较早，但其确诊时间跨度较大，短则用药后1周，长则可达停药后23年，这与患者多为无症状或症状较轻，或仅表现疲劳等非特异症状有关。目前各类指南普遍认为，ICPiS所致甲状腺功能障碍的发病时间主要在ICPis给药后的26周。大量临床观察发现，甲状腺功能受损患者中约半数是不可逆的，能否恰当管理甲状腺损伤直接影响患者预后，因此尽早诊断、及时给予相应干预治疗很重要。推荐建议5:曾患其他自身免疫性疾病、既往有基础甲状腺疾病的患者，在应用ICPis,尤其是PD-1/PD-L1抑制剂时，需加强甲状腺功能的监测。原有甲状腺基础疾病的患者使用ICPiS后病情可出现不同程度加重，需调整药物剂量。推荐建议6:患者在进行ICPis治疗前,应常规监测甲状腺功能。前3个月发生不良反应的概率更大，因此每个治疗周期开始前（23周）应监测甲状腺功能变化，且至少持续56个治疗周期。治疗中，如患者出现甲状腺功能异常症状则立即行相关检查，以明确诊断。不推荐常规监测甲状腺自身抗体，如甲状腺功能异常则需完善甲状腺自身抗体检查。2.诊断：（1）临床表现：ICPiS引起的甲状腺损伤多数无症状或症状较轻，有症状者多表现为甲状腺功能减退，如疲劳、厌食、便秘、心动过缓或体重增加等；部分患者首发症状为甲状腺毒症，表现为心悸、出汗、怕热、腹泻、震颤、消瘦等；部分患者经历短暂的甲状腺毒症期（多为212周）后转为甲状腺功能减退，与甲状腺炎的自然病程相似。部分存在基础甲状腺疾病患者，用药后可出现不同程度的病情加重。（2）激素水平：ICPiS相关甲状腺损伤在诊断时常有激素水平异常及甲状腺相关抗体阳性。因此，对于怀疑ICPiS相关甲状腺损伤的患者应行甲状腺功能及自身抗体检查。ICPis引起甲状腺毒症时，其血清TSH水平降低，血清FT4和（或）FT3水平升高。ICPis引起原发性甲状腺功能减退时，血清TSH水平升高，血清FT4和（或）FT3水平降低；如果血清TSH水平不升或降低，血清FT4和（或）FT3水平降低，考虑垂体损伤。ICPis引起甲状腺炎时，患者可出现高或低甲状腺素血症,或甲状腺激素水平在正常范围内，仅表现为甲状腺相关抗体【23】，如甲状腺抗过氧化物酶抗体（TPoAb）滴度不同程度