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最新：中国临床合理补充叶酸多学科专家共识重点内容叶酸是一种水溶性维生素，为人体细胞生长和繁殖所必需，可用于治疗由叶酸缺乏引起的贫血，也是孕妇的营养素补充剂。超过50%的新生儿神经管缺陷(neuraltubedefects,NTDs)病例与妊娠初期叶酸不足有关，补充叶酸可显著降低NTDs的发生率。长期补充叶酸也有助于降低心脑血管疾病的发生风险。目前，我国临床实践暴露了对叶酸的价值认识不足的问题。有关叶酸的研究很多，但研究质量和结果参差不齐，针对叶酸缺乏的筛查、预防及补充叶酸的适宜人群、时机、剂量、疗程等缺乏统一的标准和规范，给临床使用叶酸带来困扰。为规范、合理补充叶酸，中国医药教育协会临床合理用药专业委员会、中国医疗保健国际交流促进会高血压分会、中国妇幼保健协会围产营养与代谢专业委员会、中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会、中国医药教育协会神经内科专业委员会、中国营养保健食品协会精准营养专业委员会、中国药师协会居家药学服务药师分会、健康中国研究中心药品和健康产品专家委员会组织多学科专家编写了中国临床合理补充叶酸多学科专家共识(以下简称本共识)，以探究合理补充叶酸与相关疾病发生、发展的关系，为叶酸在临床中的合理应用提供循证依据和参考。1研究方法1.1 建立共识意见条目和检索策略依据当前的临床研究结果，包括指南、共识、研究文献，结合专家意见形成本共识意见条目；针对意见条目，依照患者-干预比徽-结局(Patient,intervention,comparison,outcomezPICO)原则制订相应的检索策略，检索所有文献。1.2 形成推荐意见对所有的检索文献进行分析和质量评价，形成推荐意见。本共识采用美国心脏协会的证据等级和推荐意见分类，具体见表1和表2o表1证据等级证据等级表述A级来自多项随机临床试验或荟萃分析的数据B级单个随机对照研究或非随机研究C级专家共识或个案报道表2推荐意见分类推荐意见分类表述1类有充足的证据证明和/或普遍同意该建议或治疗是有用和有效的II类对某一推荐意见或治疗的有效性存在相互矛盾的证据和/或意见分歧的情况11a类证据偏向治疗Ilb类证据偏向不治疗In类有证据和/或普遍同意该手段或治疗无效或在某些情况下可能有害2叶酸的药学特性及其影响因素2.1 叶酸药学特性叶酸分子结构中有3个亚基：6-甲基蝶咤、4-氨基苯甲酸和谷氨酸,分子量为441.4kD(图1)。口服后主要以还原型在空肠近端吸收，从空肠到结肠，其吸收率逐渐降低，吸收量为76%93%,0.51.0h后达到血药峰浓度。贫血患者吸收速度较正常人快。其分布半衰期约为0.7h,血浆蛋白结合率为50%64%03°叶酸及其降解产物通过尿液排出约62%,粪便排出约38%4o叶酸在人体内的药代动力学过程见图2o14（2氨基4氧代1,冬二氢-6蝶咤）甲氨基苯甲酰基L谷氨酸图1叶酸的分子结构和化学名称破般弓）送人体m环30%64%与血浆/白结合尿液指出62%责便推出38%图2叶酸的体内药代动力学过程“”iLtRrC力还号叶收n体；PCrTAf<*U*tM4ft*2.2 叶酸与多种药物的相互作用及其处理措施叶酸与多种药物存在相互作用，但发生机制各不相同，可发生于吸收、分布、代谢和排泄的各个环节。可以采取必要的措施，如增减剂量、避免联用、延长服药间隔时间等进行处理（表3）。表3叶酸与多种药物的相互作用及其处理措施药类«（1 抗翕药抗县染伤状计篇药茶被吴西物其他药物名件攀巳比妥、挛妥英的、朴 次晌、卡马西平等横脓类药物：乙族嗜发、 甲氧节咤、柳发磺叱火氯客启美药物：下做客 素、氯霉素,送酮臭药物：诺象沙«,莫西沙矍等甲鼠煤吟鼠尿唯我雷普曲富培西塞茶残臭口服制时家笨燥M时氧A水椅破甲基多已破格钻回堆拉姆推生太C相互作用结果大力量叶可船iUt输帚的作用.kMl 痛发作姮率.长期应用袈妥英伪或其他乙 内畸豚美药物会导致血清叶酸浓度降低乙朕啥啜、甲么午武可阻止叶酸转化为日氢 叶酸.故与叶酸有井粒作用.联用可使两防 疗败均降低.挪氮破咄啖可能成少叶酸的» 肠吸收，导效真幺药浓度降出山可把抗叶酸的造血作加川叶酸可或少咬诺酮臭药物的吸收，降低其生 物利用度.在唆i*i类药物中,叶帙与双R 沙星的相互作用耨响最小网甲兼煤冷可限止叶酸转化为日复叶酸,JK用 可使两药疗效为降低叶酸加无叶毅林克 IH可以或少甲兼堞玲的胃就道不良反应|川” 联网可能增强象尿喔啜的4牲作用“可次普曲定与叶酸杷美制JH （叶酸、及叶驳等） 及用.岔密曲室的疗败可能明显降低 接受培*的塞治疗的肿箱患并点同时应用叶 破和维生木风“以或轻治疗相关的A波学 *n和兄胸遇工牲,但过量的叶酸今与药物 史争结合叶院多谷象收合成险.从而限耳其 发樨作用取用可侪低茶&的口最吸收.降低其平喘疗 蚊（E象卷城吹以剂量依归方式抑制脑道内叶酸的*aw用兼A水树依可胞或少叶依的H版吸收.导 致其血用浓度降低IUl叶被可导致口服甲县多已崛收大幅比成少 在12h内减少近23%网联冏可怅字致H版绘石彩成和食管阻塞.&化后.可能导致沈流和出度增大司雄拉姆可i通过抑M叶酸的吸收,使於装 同型牛牝象收水平升高g联用时.堆生去C可能抑制叶酸在为肠道的 吸收电拽也_用行期间监帆杭烧符的而获不调*而叶 收使用剂量不应超过1.0 mg,主张以不超过OAmg为 l,1米刷应用装妥英钠或乙内酰脓案药物.寄每 天补克叶酸0.1 !.Omgiui建议时息者进行惊床过测,如果给予口服叶酸无政， 应增加其制量或算肠外给科W避免联期应酌情调整剂量或储开使用时间,鹿议我用时酋逸 氮R；夕花Sl用甲氨蝶吟时每周扑克叶酸5 IOmg, 小，果给予 口被叶酸无效.应增加其剂量妖片场外性筠阿应尽可能避免联用,或,考虑适当发少敏尿唆碇的刑 1并进行密切雎测U”宙惇曲右用篇苗和用药期间禁止使用叶酸栩美制制开必用得注1 d IR叶收至少0.4 mg,并在整个治疗期间持续履刖,受治疗结束后20d联用时.应Ji测女清茶碱浓度.为怀疑有相互作用. 应考虑换用快速茶碱吸收片剂或液体制剂，井在真 化用笥后Ih停期叶酸避免我用建议书患者进行临床Ii测，果给予口服叶酸无效. 应增加其制量或胃标外给阳川避免联用在使用机幡铝治疗W05 hst议停用叶酸避免我用谨慎收M,必要时哀取叶底拊通3叶酸状况评价推荐意见：（1）血清叶酸和红细胞叶酸是评价临床叶酸缺乏/不足的特异性指标（I类推荐，B级证据）。（2）血浆同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）是评价叶酸功能性缺乏的非特异性指标（11a类推荐，C级证据）。叶酸不足/缺乏一般要历经膳食叶酸摄入不足或需要量增加T血清叶酸水平下降T红细胞叶酸水平下降、血清Hcy水平升高一骨髓和其他快速增殖组织巨细胞改变一巨幼红细胞性贫血等多个阶段2。-22。因此，膳食调查、实验室生化检测、体格检查、临床症状和体征等是综合评价个体叶酸状况的主要手段。一般可通过检测血清/血浆、红细胞和尿液中的叶酸水平来评价机体叶酸状况。血清叶酸被认为是反映近期叶酸营养状况的指标，单独检测血清叶酸水平并不能区分一过性膳食叶酸摄入不足和慢性叶酸缺乏状态；而红细胞叶酸水平可反映慢性或长期（4个月内）叶酸营养状况，更适合于评价叶酸干预效果123】。叶酸检测方法较多，其中最经典、最可靠的是微生物法24，其分析性能受叶酸标准物质和所用微生物菌种的影响。其他的叶酸检测方法还包括经典的高效液相色谱法、免疫法、离子捕获法等，其中免疫化学发光法是当前较为便捷的检测方法之一，其可以同时测定血清叶酸和红细胞叶酸水平，测值可溯源至美国国家标准与技术研究院（NationalInstituteofStandardsandTechnology,NIST）国家标准品。叶酸缺乏会导致高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia,高Hcy血症）,后者可作为评价叶酸缺乏的非特异性指标。需注意的是,血清Hcy水平升高受多因素影响（如代谢酶基因变异，维生素B2、维生素B6、维生素B12缺乏，肾功能不全等），如图3所示，而且不同种族、性别人群血清HCy水平亦不相同，因此不能将其作为评价叶酸状况的特异性指标，且缺乏统一的判定标准。美国疾病预防控制中心推荐将Hcy水平13molL作为判定叶酸功能性缺乏的非特异性指标【25;美国心脏协会在缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作预防指南中将Hcy水平10molL作为高Hcy血症的诊断标准加,与我国H型高血压诊断与治疗专家共识建议的诊断标准相同【27】；中国高血压防治指南（2018年修订版）将高Hcy血症的诊断标准修订为Hcy水平15mol28图3同型半胱氨酸代谢过程示意图由于叶酸缺乏可能带来不同的健康风险，据此提出针对不同健康结局目标的叶酸缺乏/不足判定依据24,25,29,30,如表4所示。由于叶酸不足并非导致胎儿NTDs的唯一原因，因此红细胞叶酸水平仅能用于评价备孕女性群体叶酸不足24，不能用于评价个体风险。表4叶酸缺乏/不足判定依据*血清/血浆叶酸红细胞叶酸.ng/ml(nmol/L)ng/ml(nmol/L)"'以预防巨幼红细胞性贫血为目标(微生物法)叫>20(45.3)升高620(13.545.3)正常范围35.9(6.813.4)一可能缺乏<3(6.8)<100(226.5)缺乏,以预防高HCy血症为目标(放射免疫法)U叫<4(10)<151(340)缺乏以降低备孕人群胎儿神经管畸形风险(群体风险，非个体风险)为目标叫V400(906)不足注：HCy为同型半胱氨酸：叶酸单位转换为1ng/ml=2.265nmol/L美国疾病预防控制中心推荐临床叶酸块乏的判定依据为血清叶酸水平V2ng/mk红细胞叶酸水平V95ng/ml网血清/红细胞叶酸和血浆Hcy水平是评价叶酸状况的常用指标,但目前仍存在判定标准不同、缺乏叶酸过量评价、测定方法有待确认、缺乏针对不同健康结局目标的判定依据、缺乏人群叶酸状况监测数据等问题。个体叶酸状况与遗传、生理状态(如孕期、哺乳期)、行为(如饮酒、膳食叶酸和相关营养素摄入)、疾病(如胃肠道疾患)、药物(拮抗叶酸代谢)等多因素有关【2。，31-33,因此需进行综合评价。建立可以预测和识别叶酸代谢异常的指标集/结构方程、建立组学标志物等，是未来的发展方向。4叶酸营养状况改善推荐意见：（1）平衡膳食是改善叶酸营养状况的首选措施（I类推荐，B级证据）。（2）对于叶酸缺乏高危人群和特殊人群，可进一步采取叶酸补充或强化食物等措施改善叶酸营养状况（11a类推荐，B级证据）。4.1 膳食叶酸参考摄入量叶酸推荐摄入量（recommendednutrientintake,RNI）为个体摄入叶酸的目标值，涵盖普通食物中的天然叶酸以及强化食物和营养素补充剂中的化学合成叶酸，二者在体内生物利用率不同，因此需统一转换为膳食叶酸当量（dietaryfolateequivalent,DFE）。不同生理状态人群的叶酸RNl不一致（附录1）。4.2 叶酸食物来源对于叶酸缺乏/不足的个体，首先推荐通过平衡膳食改善叶酸营养状况。绿叶蔬菜、豆制品、动物肝脏、瘦肉、蛋类等是叶酸的良好食物来源。依据预包装食品营养标签通则（GB28050-2011）规定，食品中叶酸含量120gDFE100g（固体）或60gDFE100ml（液体）即可称为高或富含叶酸'食品,叶酸含量60gDFE100g（固体）或30gDFEIOomI（液体）即可称为含有叶酸或叶酸来源食品【34】。据此标准，富含叶酸的食物包括藜麦、干大豆或杂豆、腐竹、菠菜、茴香、黄菜、动物肝脏、瘦肉、鸭蛋等（附录2）。4.3 叶酸补充和强化食物虽然天然食物中的叶酸相对安全，但由于其结构不稳定（食物加工过程中容易被破坏）、生物利用率较低，且其在体内的吸收利用受药物、酒精、其他营养素缺乏等因素影响，即使对于一般人群，叶酸摄入量也较难满足RNI;尤其对于叶酸缺乏高危人群，如中国北方地区、贫困农村、冬/春季、孕妇/乳母、长期服用拮抗叶酸代谢药物、大量饮酒、某些疾病、叶酸代谢基因变异等特征人群，应进一步采用叶酸补充或强化食物等措施，以改善叶酸缺乏/不足状况【2。，27,35-52。一般人群叶酸补充的有效且安全剂量为041.0mg/d【20,34,35。高危人群、特殊人群及以预防和控制临床疾病为目标的叶酸补充在本共识相关章节中有详述。需注意的是，长期大剂量（1mg/d）补充叶酸（包括叶酸强化食物）有可能产生健康风险，如增加某些癌症（如结直肠癌、前列腺癌）风险、掩盖维生素Bl2缺乏的早期表现、加重神经系统退行性病变、与其他药物相互干扰、影响锌吸收、降低叶酸吸收率、降低免疫力等2。，41综上，平衡膳食、合理使用叶酸补充剂和强化食物是改善叶酸营养状况的有效措施。即使选择叶酸补充剂或强化食物，也应建立在平衡膳食的基础上。叶酸在体内的代谢受多因素影响，在制订叶酸补充方案时（补充剂量、时间、类型等），需考虑遗传（MTHFRC6TH基因型）53、生理状态（年龄、性别）、疾病、用药、生活方式（膳食叶酸摄入、饮酒）、其他相关营养素状况等，做到个性化补充54,并避免过量补充带来的健康风险。5叶酸在备孕和孕产期人群中的应用叶酸参与氨基酸和核酸的代谢，对细胞增殖、组织分化和机体生长发育均具有重要作用。叶酸在人体内不能合成，仅能从食物中摄取，孕期母体生理性变化和胎儿生长发育等导致对叶酸的需要量增加。5.1 备孕、孕早期妇女5.1.1 一般人群推荐意见：（1）无高危因素的妇女，建议从可能妊娠或孕前至少3个月开始，增补叶酸04mg/d或0.8mg/d,直至妊娠满3个月（工类推荐，A级证据）。（2）个性化增补：存在以下情况的妇女，可酌情增加补充剂量或延长孕前增补时间，居住在北方地区，尤其北方农村地区；新鲜蔬菜和水果食用量小；血液叶酸水平低；备孕时间短（I类推荐，B级证据）。（3藤议备孕和孕早期妇女多食用富含叶酸的食物如绿叶蔬菜和新鲜水果，养成健康的生活方式，保持合理体重，从而降低胎儿NTDs的发生风险（I类推荐，B级证据）。围受孕期叶酸缺乏显著增加NTDS的发生风险【55】。NTDS是指胚胎发育过程中因神经管闭合失败而导致的中枢神经系统出生缺陷，胎儿发病率为1%。1%,其形成机制非常复杂，是遗传因素和环境因素共同作用的结果。母体叶酸水平不足可能引起胎儿神经管闭合障碍，导致NTDso多项随机对照试验和系统综述结果表明：孕前和孕期补充叶酸可显著降低NTDs发生风险56-5叫一项在德国育龄女性中开展的随机对照试验发现，每日服用叶酸0.8mg,在48周内可达到预防NTDs水平,而每日服用0.4mg则无法在同样时间内达到该水平仿叫我国北方农村地区妇女血液叶酸水平较低,62,一项随机对照试验结果显示,我国北方农村地区育龄妇女服用叶酸0.4mg/d,至少需要3个月，红细胞叶酸水平才能达到预防NTDs的水平63。止匕外，多项病例对照研究结果提示：提高膳食叶酸摄入量，也可使胎儿NTDs发生风险降低30%60%【64,6叫孕期叶酸缺乏还增加流产、早产、死胎、巨幼细胞贫血、子痫前期等疾病发生风险166,67,而补充叶酸可降低流产等风险16叫叶酸是细胞DNA合成过程中的重要辅酶，叶酸缺乏会影响幼红细胞核DNA的合成，使细胞核的成熟和分裂延缓、停滞，同时因红细胞核浆发育失衡，胞体变大而导致巨幼细胞贫血【6叫叶酸还是蛋氨酸脱甲基形成半胱氨酸时的重要辅酶，其含量与HCy水平呈负相关。HCy可通过胎盘影响胎儿的生长发育，诱导胎盘内皮细胞损伤，甚至诱发子痫前期【67。另一方面，叶酸使用过量存在增加妊娠期高血压的潜在风险。有队列研究显示，孕早期至孕中期大剂量(0.8mg/d)补充叶酸会增加罹患妊娠期高血压和妊娠期糖尿病的风险【69,7。母体叶酸水平还可能与子代孤独症谱系障碍(autismspectrumdisorder,ASD)的发生风险相关。观察性研究表明，孕前4周至妊娠8周内补充叶酸可降低子代ASD发生风险71-7叫也有研究认为母体高血叶酸水平和叶酸不足均可能增加ASD风险Ml。此外，有研究显示母体叶酸水平与产后抑郁相关，但目前结论并不一致。综上，备孕和孕早期叶酸营养状况对母儿健康结局至关重要39,75-79。5.1.2 特殊人群推荐意见：(1)NTDs生育史妇女建议从可能妊娠或孕前至少1个月开始，增补叶酸4mg/d,直至妊娠满3个月;因国内剂型原因，可增补叶酸5mg/d(I类推荐，A级证据)。(2)夫妻一方患NTDs,或男方既往有NTDs生育史，建议备孕妇女从可能妊娠或孕前至少1个月开始，增补叶酸4mg/d,直至妊娠满3个月；因国内剂型原因，可增补叶酸5mg/d(I类推荐，B级证据)。(3)患先天性脑积水、先天性心脏病、唇腭裂、肢体缺陷、泌尿系统缺陷，或有上述缺陷家族史，或一、二级直系亲属中有NTDs生育史的妇女，建议从可能妊娠或孕前至少3个月开始，增补叶酸0.81.0mg/d,直至妊娠满3个月(I类推荐，B级证据)。(4)患糖尿病、肥胖、癫痫、胃肠道吸收不良性疾病，或正在服用增加胎儿NTDs发生风险药物的妇女，如卡马西平、丙戊酸、苯妥英钠、扑米酮、苯巴比妥、二甲双服、甲氨蝶呛、柳氮磺口比嚏、甲氧节咤、氨苯蝶咤、考来烯胺等，建议从可能妊娠或孕前至少3个月开始，增补叶酸081.0mg/d,直至妊娠满3个月(I类推荐，B级证据)o(5)高HCy血症妇女，建议增补叶酸至少5mg/d,且在血清Hcy水平降至正常后再受孕，并持续增补叶酸5mg/d,直至妊娠满3个月(I类推荐，B级证据)。(6)MTHFR677位点TT基因型妇女，可根据个体情况酌情增加补充剂量或延长孕前增补时间(I类推荐，B级证据)。特殊人群在备孕和孕早期对叶酸的需求量不同于一般孕妇。存在NTDs生育史、夫妻一方为NTDs,或存在其他NTDs一级、二级亲属者，其胎儿发生NTDs的风险显著升高出叫英国一项多中心随机对照试验结果显示,对于前次妊娠为NTDs的妇女，孕前至孕12周增补大剂量叶酸(4mg/d)可降低72%的NTDs再发风险，同时未发现不良反应】。另外一项英国预防NTDS再发的随机对照试验显示,研究组妇女从孕前开始增补叶酸5mg/d,直至妊娠满3个月，也未发现不良反应【82。叶酸代谢通路关键酶，如亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolatereductase,MTHFR)的基因突变影响叶酸的吸收和代谢83。MTHFR677位点TT纯合突变与高HCy血症有关但可增加NTDs及其他不良妊娠结局的发生风险【8叫针对多项临床试验的荟萃分析结果显示每日增补0.55.0mg叶酸可使血Hcy水平降低约25%电6。研究表明，孕早期服用某些抗惊厥药、降糖药、抗菌药、利尿药、调血脂药等均能增加胎儿NTDs的发生风险【87-9。.抗癫痫药如苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠等均可降低血清叶酸水平。观察性研究表明，癫痫妇女孕前补充叶酸可降低其后代发生孤独症的风险91,但能否提高子代智商结论并不一致192,93。孕前肥胖和孕前糖尿病也增加胎儿NTDS及其他先天缺陷的发生风险94-97而增补叶酸可降低胎儿NTDs的发生风险195,97。孕前和孕期的药物和毒物暴露也增加子代罹患ASD的风险,而补充叶酸可降低相关风险。孕期每日摄入0.8mg叶酸且同时有室内农药暴露史的孕妇，其子代出生后患ASD的风险是无农药暴露史孕妇的1.7倍,而叶酸摄入量不足0.8mg/d的孕妇，其子代患ASD的风险增加了2.5倍19叫综上，特殊人群的备孕和孕早期需根据具体情况进行个性化叶酸补充。5.2 孕中、晚期妇女推荐意见：推荐孕中、晚期妇女除经常摄入富含叶酸的食物外，继续增补叶酸（I类推荐，B级证据）。孕中、晚期叶酸增补剂量建议为0.4mgd（11a类推荐,C级证据）。妊娠中后期，随着胎儿的生长，营养需求随之增加。研究表明，孕期合理补充叶酸对预防巨幼细胞贫血、子痫前期和子代ASD均有一定作用（见5.1.1部分）。研究表明，妊娠期高血压及子痫前期的发生风险随孕期叶酸补充时间延长而降低【9叫亦有研究指出孕中期补充叶酸可降低子痫前期发生风险【1。瞑5.3 哺乳期妇女推荐意见：推荐哺乳期妇女除经常摄入富含叶酸的食物外，继续增补叶酸（I类推荐，C级证据）。哺乳期叶酸增补剂量建议为0.4mg/d（11a类推荐,C级证据）。由于泌乳需要，哺乳期妇女对营养素的需求普遍增加，因此，相较于正常成人，乳母更易缺乏叶酸。研究显示，哺乳期妇女血液叶酸水平低于未哺乳妇女°，横断面研究结果显示，在资源匮乏地区，50%以上的产妇存在叶酸缺乏【1。2】，另一项研究指出，即使食用叶酸强化食品，仍有约32%的妇女存在哺乳期叶酸缺乏我国2013年一项全国性调查研究发现，乳母血清叶酸状况总体改善，但居住在北方农村地区、少数民族、哺乳初期、收入较低、食用过多薯类和较少谷米类的乳母叶酸缺乏风险较高【32】。观察性研究表明，未补充叶酸的孕妇和哺乳期妇女叶酸相关性贫血（巨幼细胞贫血）的发生率高于叶酸补充人群11。”一项随机对照试验结果显示，哺乳期补充叶酸可提高红细胞叶酸和血红蛋白水平，并防止HCy水平升高【1。叫WHO也建议应补充叶酸至产后3个月11峋。目前各国推荐哺乳期补充叶酸时,普遍根据母体自身需求和泌乳量，衡量叶酸生物利用率、变异系数得出RNI1。也根据中国居民膳食营养素参考摄入量2013版）口。71,按泌乳消耗叶酸约0.065mg/d【io5】、叶酸生物利用率为50%计算，哺乳期需由膳食额外提供叶酸130gDFE/d,加上成年女性叶酸平均需要量为320gDFEd,计算哺乳期叶酸需要量为450gDFEd,按变异系数=10%计算RNI并修约后为550gDFEdo考虑国内没有相关剂型，建议增补叶酸0.4mgd6叶酸多学科临床应用6.1 叶酸和心血管疾病推荐意见：（1尽管现有的循证医学证据尚不足以证明补充叶酸可以降低心血管事件的发生风险，但叶酸水平降低导致的Hcy水平升高仍是心血管疾病的危险因素。目前不推荐使用叶酸来预防心血管疾病，但对于合并高Hcy血症的心血管高危人群和高血压患者推荐补充叶酸，以降低Hcy水平（11a类推荐，A级证据）。（2）对于伴有高血压的高Hcy血症患者，为降低首次脑卒中发生风险，可以采用叶酸单药或包含叶酸的固定复方制剂（工类推荐，A级证据）。（3）每日服用0.8mg叶酸或联合服用维生素B”可以达到最佳的降低Hcy水平的效果（11a类推荐,A级证据）。叶酸缺乏导致HCy水平升高被认为是动脉粥样硬化和心血管疾病的独立危险因素。Hcy水平升高可导致冠状动脉和降主动脉钙化加重【108巾叫流行病学研究显示,当Hcy水平16molL时，心血管疾病发生风险明显增加，降低25%的Hcy水平，可以降低11%的冠心病发生风险和19%的脑卒中发生风险Bi】。关于HCy与心血管疾病发生的机制，可能与HCy直接或间接导致血管内皮细胞损伤、促进血管平滑肌细胞增殖、影响低密度脂蛋白氧化、增强血小板功能和促进血栓形成等有关1112-114。因此，理论上，补充叶酸使HCy水平下降可以预防和降低心血管事件的发生风险C12,115-11刀。从循证医学角度看,补充叶酸能否带来心血管获益目前并没有获得一致结果，这些研究来源于前瞻性的病例分析、随机安慰剂对照试验和荟萃分析。一项通过食物问卷调查随访14年的一级预防研究发现：食物补充叶酸、维生素B6和维生素Bi2,与男性心力衰竭的死亡率和女，性脑卒中、冠心病和心血管疾病总死亡率均呈负相关11叫另一项纳入14项研究的荟萃分析显示：食物摄入叶酸或血中叶酸水平与冠心病程度呈负相关，补充叶酸可使冠心病相对风险降低12%n叫而多数二级预防研究如VISP研究120、HOPE2研究miNORVlT研究Ba及其他研究等123均发现，冠心病、急性心肌梗死患者补充叶酸，在降低Hcy水平的同时，并未带来更多的心血管获益。