注射用维泊妥珠单抗（优罗华）中文说明书.docx

【通用名称】 【商品名称】 【英文名称】 【汉语拼音】注射用维泊妥珠单抗（优罗华）中文说明书注射用维泊妥珠单抗中文：优罗华®英文：Polivy®PolatuzumabVedotinforInjectionZhusheyongWeibotuozhuDankang【成份】活性成份：维泊妥珠单抗维泊妥珠单抗系由通过中国仓鼠卵巢（CHo）细胞表达制备的人源化免疫球蛋白Gl（IgGl）抗CD79b单克隆抗体和单甲基澳瑞他汀E（MMAE）经连接子马来酰亚胺己酰基缀氨酸瓜氨酸对氨基茉氧埃基（mc-vc-PAB）偶联而成。本品含辅料琥珀酸、氢氧化钠、蔗糖和聚山梨酯20。【性状】本品为白色至灰白色冻干粉饼。【适应症】本品联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松适用于治疗既往未经治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者。本品联合苯达莫司汀和利妥昔单抗适用于不适合接受造血干细胞移植的复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者。基于完全缓解率和缓解持续时间附条件批准匏发或难治性DLBCL适应症。【规格】冻干剂型：30mg瓶，140mg瓶【用法用量】一般信息本品为静脉输注。不能采用静脉内推注或快速注射（BOlUs）.使用任何其他生物制品替代本品前需征得处方医生的同意。为防止用药错误，在本品配制和给药过程中务必核实药瓶标签°本品为细胞毒性药物，只能在具备癌症患者治疗经验的专业医疗人员的监督下给药。必须在专业医疗人员的监督下，采用无菌操作技术免溶和稀释本品。应采用配有无菌、无热原、低蛋白结合力的管内或附加过滤器（0.2或0.22m孔径）和导管的专用输液管进行静脉输注（见【用法用量】特殊使用、操作和丢弃说明）。推荐剂量既往未经治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤患者：本品的推荐剂量为L8mgkg。静脉输注给药，每21天（1个周期）给药一次，与利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松（RYHP）联合给药6个周期（见【临床试验】）。在每个周期的第1天，先给予泼尼松，之后可以任意顺序给予本品、利妥昔单抗、环磷酰胺和多柔比星，泼尼松在每个周期的第15日给予。第7和8周期进行利妥昔单抗单药治疗。关于利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星或泼尼松的信息，请参阅其各自的说明书。复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者：本品的推荐剂量为1.8mgkg.静脉输注给药，每21天（1个周期）给药一次，与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合给药6个周期。在每个周期的第1天，可按任意顺序输注本品、苯达莫司汀和利妥昔单抗。联合方案中，苯达莫司汀的推荐剂量为每个周期的第1天和第2天90mgm2天，利妥昔单抗的推荐剂量为每个周期的第1天375mgm2（见【临床试验】），利妥昔单抗或苯达莫司汀的其他药品信息请参阅各自说明书相关内容。既往未经治疗和复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者：如果未给输注前用药，应在输注本品至少30分钟之前，先给予患者抗组胺药和退热药。维泊妥珠单抗首次给药时采用90分钟静脉输注给药。应在输注期间和完成首次给药后至少90分钟期间监测患者是否发生输液相关反应。如果之前输注时对本品的耐受良好，在后续给药时可以采用30分钟输注给药，并且在输注期间和输注完成后至少30分钟期间对患者进行监测。延迟或遗漏给药如果在规定日期漏用了本品，应尽快给药，并调整给药时间表，以保持21天给药间隔。剂量调整如果患者出现输液相关反应，应下调输注速率或中断输注。如果患者出现危及生命的反应，立即并永久停用本品。本品用于治疗既往未经治疗和复发或难治性的DLBCL患者时可能存在不同的剂量调整（见表1和表2）o对于出现周围神经病的剂量调整方案见表Io表1.出现周围神经病时的维泊妥珠单抗剂量调整方案适应症任何周期第1天的严工程度剂设调整既往未经治疗的DLBCL2级,感觉神经病：,将本品下调至1.4mgkg. 如果2级持续存在或在随后治疗周期的第1天复发,则将本品F调至Lomgkg 如果己经达到1.0mg/kg并且在随后治疗周期的第I天出现2级，则停用本品.运动神经病： 暂停本品给药，直至不良反应改善至I级. 在下一个周期以L4mgkg新开始给F本品. 如果已达到1.4nkg并且在随后治疗周期的第1天出现2级,则新停本品给西，直至改善至1级.以Lomgkg新开始给子本品. 如果已达到1.0mg/kg并且在随后治疗周期的第I天出现2级,则停用本品.如果同时发生感觉和运动神经病，请遵守上述最严格的限制建议-3级a感觉神经病： 哲停本品给药，直至改善至2级。 将本品下调至1.4mg/kg. 如果已达到1.4mg/kg,则将本品卜调至LOmg/kg。如果已达到Lomgkg,则停用本品.运动神经病： 哲停木品给药，直至改善£I级. 在卜一个周期以L4mgkg新开始给F本品. 如果己达到L4mg/kg并且出现23级,则暂停本品给药,直至改善至I级.以LOmgkg新开始给予本品.如果己达到LOmgZkg并且出现23级,则停用本品。如果同时发生感觉和运动神经病,请遵守上述最严格的限制建议.4级停用本品.更发或难治性DLBCL23级暂停本品给药，直至不良反应改善至WI级.如果在下一周期计划日期的第14天或之前恢更至WI级,永久下调至1.4mg/kg剂量并重新开始治疗.如果之前己将剂量卜调至1.4mg/kg,则停用本品.如果在下一周期计划日期的第14天或之前未恢复至W1级，则停用本品.4级停用本品.a可继续给予R-CHP0对于出现骨髓抑制时的剂量调整方案见表2o表2.出现骨髓抑制时维泊妥珠单抗、化疗与利妥昔单抗的剂量调整方案适应症任何周期第1天的严重程度剂量调整既往未经治疗的DLBCL34级中性粒细胞减少症暂停所有治疗,直至中性粒细胞恢复至AloooL如果中性粒细胞在F一周期计划日期的第7天或之前恢曳至1000L,则重新开始所有治疗，无需额外下调剂如果在卜一周期计划日期的第7天后中性粒细胞恢旦至10L:重新开始所有治疗，环磷酰胺和威多柔比星剂量下调2550%如果环磷酰胺和域多柔比星已经下调了25%,考虑将一种或两种药物卜调至50%34级血小板减少症哲停所有治疗，直至血小板恢复至75,000L如果血小板在下一周期计划日期的第7天或之前恢曳至75,OOO4L,则重新开始所有治疗.无需额外下调剂量。如果血小板在卜一周期计划日期的第7天之后恢复至75,000L:重新开始所有治疗,环磷酰胺和底多柔比星剂量下调255O%如果环磷酰胺和威多柔比星已经卜调了25%,考虑将一种或两种药物下调至50%复发或难治性DLBCL34级中性粒细胞减少症哲停所有治疗,直至中性粒细胞恢且至1000L°如果中性粒细胞在卜一周期计划日期的第7天或之前恢更至1000L则重新开始所有治疗，无需额外下调剂So如果在下一周期计划日期的第7天后中性粒细胞恢复至10L:重新开始所有治疗，苯达莫司汀剂量从90mgn下调至70mg/n?或从70mgm2卜调至50mgm2如果茉达莫司汀的剂量己卜调至50mgn.则终止所有治疗34级血小板减少症.暂停所有治疗,宜至血小板恢更至75,OOO4L如果血小板在F一周期计划日期的第7天或之前恢复至75,OOOL则重新开始所有治疗,无需额外卜调剂孤如果血小板在下一周期计划日期的第7天之后恢复至75,0L:重新开始所有治疗，苯达莫司汀剂量从90mgm2F调至70mgm2或从70mgr卜调至50mgm2如果茉达莫司汀的剂量己卜调至50mgm2.则终止所有治疗a如果主要原因是由于淋巴瘤，可无需下调苯达莫司汀的剂量。对于出现输液相关反应时的剂量调整方案见下表3o表3.出现输液相关反应（IRR）时的维泊妥珠单抗剂量调整方案适应症任何周期第1天的严8剂量调整既往未经治疗的DLBCL：复发或难治性DLBCL13级中断本品输注并给予支持性治疗。对于首次发生3级哮鸣、支气管痉挛或全身性常麻疹的情况，永久停用本品。对于复发的诊哮鸣或含麻疹或型发的任何3级症状,7k久停用本品.除上述情况外，可以在症状完全消退时，按照中断前所达到速率的50%重新开始输注.在无输注相关症状的情况限可每30分钟以50mg小时的增量递增输注速率.对于下一个周期.本品的输注持续时间需在90分钟以上.如果未发生输液相关反应，后续输注持续时间可在30分钟以上所有周期均给予愉注前用药.4级立即停止输注本品。给予支持性治疗.永久停用本品。特殊用药说明肝功能损害轻度肝功能损害总胆红素大于ULN且小于或等于1.5XULN或天冬氨酸转氨酶（AST）大于ULN患者无需调整本品的剂量。尚未对维泊妥珠单抗在AST>2.5×ULN、ALT>2.5×LN或总胆红素>1.5XULN的患者中的安全性和有效性进行专门的研究，这些患者的MMAE暴露量很可能增加。中度或重度肝功能损害（总胆红素大于L5X正常值上限ULN）患者不宜使用本品。（见【临床药理】特殊人群中的药代动力学）。肾功能损害肌肝清除率（CrCL）230mL/min的患者无需调整本品剂量。尚未对维泊妥珠单抗在CrCL<30mL/min患者中的安全性和有效性进行专门研究。尚未确定本品在CrCL<30mL/min患者中的推荐剂量（见【临床药理】特殊人群中的药代动力学）。老年人老年患者无需进行剂量调整（见【老年用药】和【临床药理】特殊人群中的药代动力学）。儿童尚无本品用于18岁以下患者的临床研究资料。特殊使用、操作和丢弃说明给药前，必须由专业医疗人员使用无菌注射用水复溶维泊妥珠单抗，并注入含有0.9%氯化钠、或0.45%氯化钠或5%葡萄糖的输液袋中稀释。复溶和稀释维泊妥珠单抗时采用无菌操作技术。应按照适当的操作程序配制抗肿瘤药物。复溶及稀释后溶液不含防腐剂，仅供单次使用。应丢弃剩余部分。必须使用配备无菌、无热原、低蛋白结合力的管内或附加过滤器（0.2或0.22Um孔径）和导管的专用输液管进行静脉输注。复溶1.使用无菌注射器，将1.8mL无菌注射用水缓慢注入维泊妥珠单抗30mg规格瓶中，或将7.2mL无菌注射用水缓慢注入维泊妥珠单抗14Omg规格瓶中，制得含维泊妥珠单抗20mgmL的单次使用溶液。注入无菌注射用水时，将其引向瓶壁，并沿瓶壁流下，避免无菌用水直接落在冻干块状物上。2 .轻轻旋动小瓶，直至完全溶解。请勿振摇。3 .观察复溶溶液是否变色和存在微粒物。复溶溶液应呈无色至浅棕色、澄清至略带乳光且无可见颗粒物。如果复溶溶液变色、浑浊或存在可见颗粒物，请勿使用。请勿冷冻或直接暴露于阳光下。4 .如需要，未使用的复溶溶液在稀释前可在2C8C下冷藏保存最长达48小时，或在9°C25°C下保存最长8小时。如果稀释前累计保存时间超过48小时，则应丢弃。稀释1 .必须在含有0.9%氯化钠、或0.45%氯化钠或5%葡萄糖的输液袋中稀释维泊妥珠单抗至最终浓度0.722.7mgmL,输液袋的最小体积为50mLo2 .根据所需剂量确定20mg/mL复溶溶液的体积：维泊妥珠单抗的剂量（L8或L4mgkg）X患者体重（kg）体积=复溶后的小瓶浓度（2OmgZmL）3 .使用无菌注射器从本品药瓶中抽取所需体积的复溶溶液，并在输液袋中稀释。丢弃瓶中剩余未使用液体。4 .轻轻上下反转输液袋混匀药液。请勿振摇。5 .检查输液袋中是否存在颗粒物，如有则丢弃。6 .如果不立即使用，请按照表4的规定保存稀释后的输注溶液。如果保存时间超过规定的时限，则应丢弃。请勿冷冻或直接暴露于阳光下。表4.稀释后的输注溶液的保存时限用于制备输注溶液的稀料剂稀解后的输注溶液的保存时限.0.9%氯化钠2C8C下最长36小时，9C25C下最长4小时0.45%氯化钠2C8C下最长18小时,9C25C下最长4小时5%葡萄糖2C8C下最长36小时，9C25C下最长6小时*为确保产品的稳定性，请勿超过规定的保存时限。7.避免运输配制完毕的输注溶液，因为搅拌应力可能导致药物聚集。如果计划运输配制完毕的输注溶液，需排出输液袋中的空气，并将运输时间限制在9C-25C下30分钟或在2C8C下24小时。稀释后的输注溶液的保存加运输时间总和不应超过表4规定的保存时限。如果排出空气，则需要配备带排气针的输液器，以确保输注期间准确给药。配伍禁忌请勿将本品与其他药品混合或通过同一输液管给药。未观察到本品与输液袋之间存在不相容性，输液袋的药液接触材料为聚氯乙烯（PVe）或聚烯烬（PO）,例如聚乙烯（PE）和聚丙烯（PP）。此外，亦未观察到维泊妥珠单抗与输液器或输注辅助装置间的不相容性，输液器或输注辅助装置的药液接触材料有PVC>PE、聚氨酯（PU）、聚丁二烯（PBD）、丙烯月青丁二烯苯乙烯（ABS）、聚碳酸酯（PC）、聚醛氨酯（PEU）、氟化乙烯丙烯（FEP）或聚四氨乙烯（PTFE）,也未见本品与聚酸碉（PES）或聚碉（PSU）滤膜的不相容性。剩余/过期药物的丢弃处置应尽量减少药品在环境中的释放。不得将药物丢入废水和生活垃圾中。关于注射器和其他药用锐器的使用和丢弃处置，应严格遵守以下规定：针头和注射器不得重复使用。将所有用过的针头和注射器放入锐器盒（防穿刺一次性容器）中。任何未使用的药品或废弃物均应按照当地要求进行丢弃处置。【不良反应】以下不良反应的详细内容请同时参见【注意事项】部分。周围神经病骨髓抑制感染 进行性多灶性脑白质病 肝毒性临床试验经验由于临床研究是在不同条件下进行的，在一项药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一项药物的临床试验中的发生率进行比较，并且可能并不反映临床实践中观察到的发生率。临床试验的安全性结果通过研究GO39942（POLARIx）中的435例患者评估了维泊妥珠单抗的安全性，确定了本节中描述的药物不良反应（ADR）： 关键性临床试验GO39942（PoLARIX）中既往未经治疗的DLBCL患者接受维泊妥珠单抗联合R-CHP（n=435）或R-CHOP（n=438）治疗后报告了在治疗和随访期间发生的药物不良反应。在维泊妥珠单抗联合R-CHP组中，91.7%的患者接受了维泊妥珠单抗6个周期的治疗，而在R-CHoP组中，88.5%的患者接受了长春新碱6个周期的治疗。在接受维泊妥珠单抗联合R-CHP治疗既往未经治疗DLBCL的患者中: 维泊妥珠单抗联合R-CHP治疗患者中最常报告（230%）的ADR（所有级别）为周围神经病（52.9%）、恶心（41.6%）、中性粒细胞减少症（38.4%）和腹泻（30.8%）。 维泊妥珠单抗联合R-CHP治疗患者中有24.1%报告了严重不良反应。 25%的患者报告的最常见严重不良反应为发热性中性粒细胞减少症（10.6%）和感染性肺炎（5.3%）o 在接受维泊妥珠单抗联合R-CHP治疗的患者中，有21%的患者发生导致治疗终止的ADR感染性肺炎（1.1%）。通过研究GO29365的151例患者评价了维泊妥珠单抗的安全性，确定了本节中描述的ADR：境外关键性临床试验GO29365中既往经治的DLBCL患者（n=151）报告了在治疗和随访期间发生的药物不良反应，其中包括安全导入期患者（n=6）、随机患者（n=39）和扩展队列患者（n=106）,这些患者接受维泊妥珠单抗联合苯达莫司汀和利妥昔单抗（BR）治疗，而随机患者（n=39）仅接受BR治疗。维泊妥珠单抗治疗组患者接受了中位5个周期的治疗，45.0%的受试者接受6个周期治疗：而对照组随机化的患者接受了中位3个周期的治疗，仅23.1%的受试者接受6个周期治疗。在接受维泊妥珠单抗联合BR治疗的既往经治的DLBCL患者中: 维泊妥珠单抗联合BR治疗患者中最常报告（230%）的ADR（所有级别）为中性粒细胞减少症（45.7%）、腹泻（35.8%）、恶心（33.1%）、血小板减少症（32.5%）、贫血（31.8%）和周围神经病（305%）o 维泊妥珠单抗联合BR治疗患者中41.7%报告了严重不良反应。 25%患者报告的最常见严重不良反应为：发热性中性粒细胞减少症（10.6%）、脓毒症（9.9%）、感染性肺炎（8.6%）和发热（7.9%）o 在接受维泊妥珠单抗联合BR治疗的患者中，导致5%的患者治疗终止的ADR为血小板减少症（7.9%）o临床试验中的ADR列表586例维泊妥珠单抗治疗患者的ADR见表5。以下按MedDRA系统器官分类（SOC）和频率类别列出ADRo根据以下惯例确定每种药物不良反应的相应频率类别：十分常见（210%）；常见（l%10%,含1%）：偶见（0.1%l%,含0.1%）；罕见（0.01%0.1%,含0.01%）；十分罕见（V0.01%）。在每个频率分组中，不良反应均按照严重性降序排列。表5.在临床试验中接受维泊妥珠单抗治疗的患者的药物不良反应列表感染及侵染类疾病十分常见感染性肺炎二上呼吸道感染常见脓毒症、疱疹病毒感染'、巨细胞病毒感染、尿路感染血液及淋巴系统1矣病卜分常见发热性中性粒细胞减少症、中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、白细胞减少症常见淋巴细胞减少症、全血细胞减少症代谢及营养类疾1R十分常见低钾血症、食欲下降常见低钙血症、低白蛋白血症各却舒螃病十分常见周围神经病常见头晕眼暑官疾病偶见视物模糊、呼吸系统、胸及纵隔疾病十分常见咳嗽常见肺部炎症、呼吸困难胃崎系统疾病十分常见腹泻、恶心、便秘、呕吐、粘膜炎腹痛皮肤及皮下组纲类疾病十分常见脱发,常见瘙痒、皮肤感染、皮疹、皮肤干燥肌肉骨整疾病常见关节痛、肌痛*全身性疾病及给药部位各种反应十分常见发热、疲乏、乏力常见外周水肿，寒战各类检查十分常见体重降低常见转氨筋升高、脂肪醒升高、低磷血症各类损伤、中毒及操作并发症十分常见输液相关反应a包含致死结局的ADRb仅在复发或难治性DLBCL中观察到ADRoc仅在既往未经治疗的DLBCL中观察到ADR0除脚注中注明的外，在既往未经治疗的DLBCL患者和复发或难治性DLBCL患者中均观察到已列出的ADR0罕见和十分罕见的ADR：无临床试验中特定药物不良反应描述周围神经病(PN)在安慰剂对照研究GO39942(P0LARIX)中，维泊妥珠单抗联合R-CHP组分别有39.1%、12.2%和1.6%的患者报告了1、2和3级PN事件。在R-CHoP组中，分别有37.2%、15.5%和1.1%的患者报告了1、2和3级PN事件。在维泊妥珠单抗联合R-CHP组或R-CHOP组中均未报告45级PN事件。维泊妥珠单抗联合R-CHP组和R-CHoP组均有0.2%的患者报告了严重PN。在维泊妥珠单抗联合R-CHP组中，0.7%的患者因PN终止研究治疗，而R-CHOP组为2.3%。维泊妥珠单抗联合R-CHP组中4.6%的患者因PN下调了研究治疗剂量，而R-CHoP组为8.2%。在维泊妥珠单抗联合R-CHP组中，首次发生PN的中位时间为2.27个月，而R-CHOP组为1.87个月。截至临床截止日期，维泊妥珠单抗联合R-CHP组57.8%的PN患者报告事件缓解，而R-CHoP组为66.9%。维泊妥珠单抗联合R-CHP组至PN缓解的中位时间为4.04个月，而R-CHoP组为4.6个月。在开放研究GO29365中，维泊妥珠单抗联合BR组分别有15.9%和12.6%的患者报告1级和2级PN。BR组分别有2.6%和5.1%的患者报告1级和2级PNo维泊妥珠单抗联合BR组报告了1起3级PN,BR组未报告3级PN。维泊妥珠单抗联合BR组或BR组均未报告45级PN。维泊妥珠单抗联合BR组1.3%的患者报告了严重PN,BR组未报告严重PNo维泊妥珠单抗联合BR组2.6%的患者因PN而终止维泊妥珠单抗治疗，2.0%的患者因PN而下调维泊妥珠单抗的剂量。BR组没有患者因PN而终止治疗或下调剂量。维泊妥珠单抗联合BR组，至首次发生PN的中位时间为1.6个月，发生PN的患者中有39.1%报告事件缓解。骨髓抑制在安慰剂对照研究GO39942(POLARS)中，维泊妥珠单抗联合R-CHP组中0.5%的患者因中性粒细胞减少症而导致研究治疗终止，而R-CHoP组中无患者因该事件而终止治疗。维泊妥珠单抗联合R-CHP组和R-CHoP组分别有1.6%和2.1%的患者报告了严重中性粒细胞减少症，106%和6.8%的患者报告了严重发热性中性粒细胞减少症。维泊妥珠单抗联合R-CHP组中0.2%的患者因血小板减少症导致终止研究治疗，而R-CHOP组中无患者因该事件而终止治疗。在维泊妥珠单抗联合R-CHP组或R-CHOP组中，均无患者因贫血而终止治疗。在开放研究GO29365中，维泊妥珠单抗联合BR组有4.0%的患者因中性粒细胞减少症终止维泊妥珠单抗，而BR组有2.6%的患者因中性粒细胞减少症终止治疗。维泊妥珠单抗联合BR组和BR组分别有1.3%和5.1%的患者报告了严重中性粒细胞减少症，10.6%和12.8%的患者报告了严重发热性中性粒细胞减少症。维泊妥珠单抗联合BR组和BR组分别有7.9%和5.1%的患者因血小板减少症事件终止治疗。维泊妥珠单抗联合BR组和BR组均无患者因贫血而终止治疗。在维泊妥珠单抗联合BR组中，分别有40.4%、25.8%和12.6%的患者报告了3级或以上中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血。感染在安慰剂对照研究GO39942(POLARix)中，维泊妥珠单抗联合R-CHP组和R-CHoP组中分别有49.7%和42.7%的患者报告了感染，包括感染性肺炎和其他类型的感染。维泊妥珠单抗联合R-CHP组和R-CHoP组中分别有14.0%和11.2%的患者发生3-4级感染。维泊妥珠单抗联合R-CHP组中14.0%的患者报告了严重感染，1.1%的患者报告了致死性感染。R-CHOP组中10.3%的患者报告了严重感染，1.4%的患者报告了致死性感染。维泊妥珠单抗联合R-CHP组中有7例患者(1.6%)因感染而终止治疗，而R-CHOP组中有10例患者(2.3%)o在开放研究GO29365中，维泊妥珠单抗联合BR组和BR组分别有48.3%和51.3%的患者报告感染，包括感染性肺炎和其他类型的感染。维泊妥珠单抗联合BR组27.2%的患者报告严重感染，6.6%的患者报告致死性感染。BR组30.8%的患者报告严重感染，10.3%的患者报告致死性感染。维泊妥珠单抗联合BR组中有4例患者(2.6%)因感染而终止治疗，而BR组中有2例患者(5.1%)o输液相关反应在安慰剂对照研究GO39942(POLARIx)中，维泊妥珠单抗联合R-CHP组和R-CHOP组中分别有13.3%和16.0%的患者发生输液相关反应。维泊妥珠单抗联合R-CHP组和R-CHOP组中分别有0.5%和0.7%的患者发生严重输液相关反应。维泊妥珠单抗联合R-CHP组中无患者因输液相关反应而终止治疗，而R-CHoP组中有1例患者(0.2%)。在开放研究GO29365中，维泊妥珠单抗联合BR组和BR组分别有11.9%和5.1%的患者报告输液相关反应。维泊妥珠单抗联合BR组0.7%的患者报告严重输液相关反应，BR组无患者报告严重输液相关反应。维泊妥珠单抗联合BR组有2例(1.3%)患者因输液相关反应终止治疗，BR组无患者因输液相关反应而终止治疗。曾有患者最晚在接受本品给药后24小时发生迟发性IRRo在给予本品之前，应给予抗组胺药和解热药，并且在整个输注过程中密切监测患者。如果发生IRR，应中断输注，并酌情给予医疗管理(见【用法用量】)。进行性多灶性脑白质病(PML)在安慰剂对照研究GO39942(POLARix)中，未报告PML病例。在开放研究GO29365中，1例接受维泊妥珠单抗联合苯达莫司汀和奥妥珠单抗治疗的患者发生PML,该事件为致死性。该患者既往接受过3线治疗，包括抗CD20抗体。肝毒性在安慰剂对照研究GO39942(PoLARlX)中，维泊妥珠单抗联合R-CHP组中10.6%的患者和R-CHoP组中7.3%的患者报告了肝毒性。维泊妥珠单抗联合R-CHP组中大多数事件为12级(8.7%)；1.8%的患者报告了3级事件。无4级或5级事件。1例患者(0.2%)报告了严重肝毒性事件，且可逆。在开放研究GO29365中，维泊妥珠单抗联合BR组和BR组分别有1.3%和2.6%的患者报告严重肝毒性。在维泊妥珠单抗的另一项研究中，报告了2起严重肝毒性病例(肝细胞损伤和肝脂肪变性)，均可逆。胃肠道毒性在安慰剂对照研究GO39942(PoLARlX)中，维泊妥珠单抗联合R-CHP组中76.1%的患者报告了胃肠道毒性，而R-CHoP组为71.9%o大多数事件为12级，维泊妥珠单抗联合R-CHP组中9.7%的患者报告了23级事件，而R-CHoP组中为8.2%o最常见的胃肠道毒性为恶心和腹泻。在开放研究GO29365中，维泊妥珠单抗联合BR组和BR组分别有72.8%和66.7%的患者报告胃肠道毒性。多数事件为12级，维泊妥珠单抗联合BR组和BR组分别有16.5%和12.9%的患者报告34级事件。最常见的胃肠道毒性为腹泻和恶心。免疫原性与所有治疗性生物制品一样，接受维泊妥珠单抗治疗的患者可能产生免疫反应。在GO39442（POLARIX）WGO29365研究中，分别有L4%（6427）和5.2%（12/233）的患者检测出维泊妥珠单抗抗体阳性，其中无中和抗体阳性的患者。由于抗维泊妥珠单抗抗体阳性患者的数量有限，因此无法得出免疫原性对有效性或安全性潜在影响的结论。免疫原性测定结果高度依赖于多种因素，包括测定方法灵敏度和特异性、测定方法学、样本处理、样本采集时间、合并用药和基础疾病。因此，将维泊妥珠单抗抗体的发生率与其他制剂抗体的发生率进行比较可能造成误导。GO39942（POLARIx）中国亚组的安全性结果POLARIX研究中共70例中国患者在临床试验中接受本品联合R-CHP方案治疗，安全性数据显示中国亚组的安全性特征与全球人群一致。中国研究Y04i543（Polarose）的安全性结果POLARoSE研究中共27例中国患者在临床试验中接受本品联合BR方案治疗，安全性数据显示中国患者与全球研究GO29365患者的安全性特征一致。上市后经验不适用【禁忌】已知对维泊妥珠单抗或任何辅料过敏的患者禁用本品。【注意事项】一般信息为了提高生物制品的可追溯性，应在患者档案中明确记录（或注明）所使用药品的商品名和批号。周围神经病在接受维泊妥珠单抗治疗的患者中报告了周围神经病，早在第一个治疗周期即可发生，患者面临的风险随后续给药而增加（见【不良反应】）。原患有周围神经病的患者可能病情加重。接受维泊妥珠单抗治疗的患者报告的周围神经病主要是外周感觉神经病，运动和感觉运动周围神经病也有报告。应监测患者的周围神经病症状，例如触觉减退、感觉过敏、感觉异常、感觉迟钝、神经性疼痛、烧灼感、无力或步态障碍。新发周围神经病或周围神经病加重的患者可能需要延迟、减量或停用维泊妥珠单抗（见【用法用量】）。骨髓抑制在接受维泊妥珠单抗治疗的患者中报告了严重和重度中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症，早至第一个治疗周期即可发生（见【不良反应】）。应考虑预防性给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。使用维泊妥珠单抗治疗也可能发生3级或4级血小板减少症或贫血（见【不良反应】）。每次给予维泊妥珠单抗前，应监测全血细胞计数。如果患者发生3级或4级中性粒细胞减少症和血小板减少症，应考虑提而实验室监测频率和/或延迟或终止维泊妥珠单抗给药（见【用法用量】）。感染接受维泊妥珠单抗治疗的患者曾报告严重、危及生命或致死性感染，包括机会性感染，例如感染性肺炎（包括耶氏肺抱子虫和其他真菌性肺炎）、菌血症、脓毒症、疱疹感染和巨细胞病毒感染（参见【不良反应】）。治疗期间应密切监测患者是否出现细菌、真菌或病毒感染的体征。应考虑给予抗感染预防治疗。发生严重感染的患者应停用维泊妥珠单抗和任何合并化疗。进行性多灶性脑白质病（PML）曾有接受维泊妥珠单抗治疗的患者报告1例PML（见【不良反应】）。应密切监测患者是否出现提示PML的新发神经、认知或行为变化或此类变化加重。如果疑似PML,应暂停维泊妥珠单抗及任何合并化疗；如果确诊，应永久停药。肿瘤溶解综合征高肿瘤负荷和快速增殖性肿瘤患者发生肿瘤溶解综合征的风险可能增加。在开始接受维泊妥珠单抗治疗前，应根据当地指南采取适当措施。接受维泊妥珠单抗治疗期间，应密切监测患者是否出现肿瘤溶解综合征。胚胎-胎儿毒性根据作用机制和非临床研究的结果，孕妇使用维泊妥珠单抗治疗可能危害胎儿。告知孕妇其胎儿面临的风险。应建议有生育能力的女性在接受维泊妥珠单抗治疗期间和末次给药后至少9个月期间采取有效的避孕措施。如果男性患者的女性伴侣具有生育能力，应建议男性患者在接受维泊妥珠单抗治疗期间以及末次给药后至少6个月期间采取有效的避孕措施（见【孕妇及哺乳期妇女用药】以及【药理毒理】生殖毒性）。肝毒性曾有维泊妥珠单抗引发符合肝细胞损伤特征的严重肝毒性的报告，包括转氨酶和/或胆红素升高。原患有肝脏疾病、基线肝酶升高和合并用药均可能增加该风险。应监测肝酶和胆红素水平（见【用法用量】特殊用药说明和【临床药理】肝功能损害）。驾驶和操作机器的能力本品可能轻微影响驾驶和操作机器的能力。接受本品治疗期间可能发生输液相关反应、周围神经病、疲乏和头晕（见【注意事项】和【不良反应】）。【孕妇及哺乳期妇女用药】三女性应建议具有生育能力的女性患者在开始治疗前进行妊娠试验。在接受维泊妥珠单抗治疗期间以及末次给药后至少9个月期间采取有效的避孕措施（见【药理毒理】遗传毒性和生殖毒性）。男性如果男性患者的女性伴侣有生育能力，应建议男性患者在接受维泊妥珠单抗治疗期间以及末次给药后至少6个月期间采取有效的避孕措施（见【药理毒理】遗传毒性和生殖毒性）。fi尚无妊娠女性使用本品的数据。除非孕妇的潜在获益大于胎儿面临的潜在风险，否则不建议在妊娠期间使用本品。基于动物研究的结果和药物的作用机制，维泊妥珠单抗可能危害胎儿健康（见【药理毒理】遗传毒性和生殖毒性）。动物数据在动物研究中，单甲基澳瑞他汀E（MMAE）引起遗传毒性和胚胎胎仔毒性（见【药理毒理】遗传毒性和生殖毒性）。待产和分娩维泊妥珠单抗在待产和分娩过程中的安全性尚未确立。生育力尚无本品对人类生育力影响的相关数据。基于动物研究的结果，维泊妥珠单抗可能会损害男性生殖功能和生育力（见【药理毒理】生殖毒性）哺乳期妇女尚不清楚维泊妥珠单抗是否经人乳汁排泄。尚未开展研究评估维泊妥珠单抗对泌乳量的影响或其是否存在于母乳中。由于许多药物可经人乳分泌，并且维泊妥珠单抗可能会导致母乳喂养的婴儿发生严重不良反应，因此女性应在接受维泊妥珠单抗治疗期间以及末次给药后至少3个月期间停止母乳喂养。【儿童用药】尚未确定本品在18岁以下患者中的安全性和有效性。【老年用药】在GO39942研究中有227例265岁的既往未经治疗的DLBCL患者接受了本品联合R-CHP治疗，占所有暴露人数的52.2%。在GO29365临床试验中有103例N65岁的复发或难治性DLBCL患者接受了本品联合BR方案治疗，占所有暴露人数的68.2%。在265岁患者与较年轻患者之间未观察到安全性或有效性存在总体差异（见【用法用量】特殊用药说明和【临床药理】特殊人群中的药代动力学）。【药物相互作用】体外数据表明MMAE是P-gp底物，但在临床相关浓度下对P-gp没有抑制作用。尚未在人体中专门开展维泊妥珠单抗的临床药物相互作用研究。与CYP3A抑制剂、诱导剂或底物类药物合并用药时的药物相互作用基于对维泊妥珠单抗释放的MMAE的生理药代动力学（PBPK）模型模拟，强效CYP3A抑制剂（例如酮康喋）可能使非偶联MMAE的浓度-时间曲线下面积（AUC）增加48%。建议本品与CYP3A4抑制剂合并用药时需谨慎。强效CYP3A诱导剂（例如利福平）可使非偶联MMAE的暴露量降低。预计非偶联MMAE不会改变合并使用的CYP3A底物类药物（例如咪达哇仑）的AUCo与利妥昔单抗、苯达莫司汀、环磷酰胺和多柔比星联合用药时的药物相互作用利妥昔单抗、苯达莫司汀、环磷酰胺和多柔比星的药代动力学（PK）不受维泊妥珠单抗联合给药的影响。根据群体药代动力分析的结果，合并使用利妥昔单抗与抗体偶联MMAE（acMMAE）的血浆AUC增加124%与非偶联MMAE的血浆AUC减少37%相关。维泊妥珠单抗联合R-CHP的acMMAE和非偶联MMAE的血浆AUC与维泊妥珠单抗其他研究的结果一致。无需调整剂量。苯达莫司汀不影响acMMAE和非偶联MMAE的血浆AUCo【药物过量】人体临床试验中尚无用药过量的经验。目前为止，静脉输注给药的最高试验剂量为2.4mg/kgo发生药物过量的患者应立即中断输注并接受密切监测。【临床药理】作用机制维泊妥珠单抗是一种作用于CD79b的抗体-药物偶联物，可靶向递送强效抗有丝分裂剂（单甲基澳瑞他汀E或MMAE）至B细胞，从而杀死恶性B细胞。维泊妥珠单抗分子由MMAE通过可裂解接头共价连接至人源化免疫球蛋白Gl（IgGl）单克隆抗体组成。单克隆抗体以高亲和力和选择性方式结合CD79b（B细胞受体的细胞表面组分）。CD79b只在B细胞系内的正常细胞（浆细胞除外）和恶性B细胞中表达；在95%的DLBeL中表达。与CD79b结合后，维泊妥珠单抗迅速内化，连接头被溶酶体蛋白酶裂解，从而促使MMAE向细胞内递送。MMAE与微管结合后，可抑制细胞分裂和诱导细胞凋亡，从而杀伤正在分裂的细胞。药效学在维泊妥珠单抗0.12.4mg/kg剂量（0.061.33倍获批的推荐剂量）范围内，暴露量越高，一些不良反应的发生率越高（例如，22级周围神经病，23级贫血），暴露量越低，疗效越低。心脏电生理学根据在推荐剂量治疗的既往经治B细胞恶性肿瘤患者中开展的两项开放性研究的ECG数据，维泊妥珠单抗治疗未导致具有临床意义的平均QTC间期延长。药代动力学维泊妥珠单抗在0.124mgkg剂量范围内，抗体偶联的MMAE（acMMAE）的血浆暴露量随剂量成比例增加。维泊妥珠单抗1.8mg/kg首次给药后，acMMAE的CmaX为803（±233）ngmL,AUCinf为1860（±966）夭*ngmL°根据群体药代动力学分析，预测第3周期acMMAE的AUC相比第1周期增加大约30%,并达到第6周期AUC的90%以上。第6周期acMMAE的终末半衰期约为12天（95%Cl：8.119.5天）。维泊妥珠单抗在0.12.4mg/kg剂量范围内，非偶联MMA