肺脑轴新机制及其研究进展2024.docx

肺4固轴新机制及其研究进展2024近年来，可视化病毒示踪技术的建立为研究大脑网络与外周重要器官交互作用提供了新方法。脑网络与外周器官的功能联系作为脑科学和转化医学的研究热点，为器官的生理作用、疾病防治提供了新的研究思路。有研究发现，向肺组织中注射顺行示踪病毒后，在多个脑区观察到相应荧光表达,表明肺与脑之间存在着密切解剖学连接。最近发表在Nature上的一项研究通过构建动物模型揭示了肺部微生物在中枢神经系统免疫中发挥重要作用。此外，一项临床研究也发现了肺动脉高压的疾病发展进程与神经认知功能变化间的关系。这些发现逐渐形成了一个新的医学研究热点，即肺-脑轴。本文主要就肺脑轴相关研究进行回顾,为肺脑相关疾病的防治提供新的线索。1肺用囱通讯的生理学基础大脑是中枢神经系统的重要组成部分，不仅可以调节消化、呼吸、循环等重要生命活动，同时也是一切思维活动的物质基础（如学习记忆、知识理解、判断推理、综合分析等人体的各个器官并不是孤立存在的，而是通过复杂的相互作用共同维持机体的稳态与健康。有研究表明，内脏和中枢神经系统之间存在着密切的相互作用，而神经解剖回路是这种相互作用的基础。呼吸作用是在呼吸系统和神经系统密切配合下实现的，控制呼吸的神经元位于脑干中，迷走神经在肺描i连通性中起关键作用。Chang等向P2ry1<rexNpy2rcre小鼠的迷走神经结状神经节注射顺行示踪病毒后，基因引导的解剖图谱显示这些神经元密集地投射到肺组织并向不同脑干区域进行远距离投射。肺和脑是一个在功能上实现有机统一的生理整体,一旦宿主或外部环境改变，这种生理平衡就会被打破，进而引发各种疾病。这种相互影响可能是由神经、内分泌、免疫和代谢等信号通路组成的复杂网络所介导的，肺脑之间通讯异常可能是肺T齿轴相关疾病发生、发展的一种方式。2肺部微生物群及主要影响因素人体内蕴藏着极其多样化的微生物群落，长久以来人们一直认为健康人群的肺部是无菌的，常规细菌培养技术的相对局限性，样本收集困难及其低生物量等是形成这一观点不可忽视的重要原因。然而越来越多的证据表明，健康肺部也存在多样化的常驻菌群。Hilty等运用测序技术首次报道了下呼吸道中存在数量相当可观的微生物群落。Yu等研究发现，肺部微生物区系不同于口腔、鼻腔、粪便、皮肤和阴道中的微生物群落，以变形菌门为优势门类。Erb-Downward等认为健康人群的肺部存在核心菌群，其主要组成包括假单胞菌、链球菌、普氏杆菌、嗜血杆菌、吓琳单胞菌等。肺部微生物群与宿主共同进化，人类自出生开始，肺就通过呼吸作用不断接触空气中的微生物群。肺部的微生物群是处于动态平衡的，因为呼吸道不断暴露于悬浮在空气中的微生物中，这些微生物通过口腔和上呼吸道流向下呼吸道。下呼吸道的微生物群通过呼吸和咽部分泌物的微吸入进入肺部,这大概是健康人体肺部微生物群的主要来源,包括细菌、真菌和病毒。肺微生物群是复杂多样的，其动态组成主要受宿主和环境因素的影响。2.1 宿主对肺部微生物群的影响在人体微生物组研究中，有研究通过对来自不同饮食小鼠的肺组织进行分析发现，高纤维饲料喂养的小鼠肺部拟杆菌门与厚壁菌门比值增加，表明饮食会影响肺部微生物的组成。一项关于哮喘患者气道微生物群表征的研究显示，与健康受试者相比，哮喘患者气道微生物群中变形菌门的丰度增加，而拟杆菌门下降。Erb-Downward等对慢性阻塞曲市疾病(chronicobstructivepulmonarydisease,COPD)患者肺泡灌洗液进行16SrRNA基因测序发现,CoPD患者肺部莫拉菌、放线菌及嗜血杆菌丰度较高。对于晚期肺癌患者来说，肺移植是一种越来越常见的选择，移植的肺为微生物提供了特殊的生态条件，而且长期使用抗生素和免疫抑制治疗可能会影响移植患者的肺部微生物组，并使其丰富度和多样性下降。这些研究表明呼吸道疾病患者的肺微生物组与健康人群不同，宿主自身的病理状态也会打破肺部微生物的平衡，但目前对肺微生物组的研究大多属于描述性的，因此需要进一步去深入了解肺部微生物在此类疾病中的具体调控机制，探究其与神经系统疾病之间的联系。2.2 外部环境对肺部猾(生物的影响生物赖以生存的大气环境由气体、颗粒物及病原微生物等多种复杂混合物组成。肺是与外界环境接触最多的器官之一，细颗粒物(fineparticulatematterPM2.5)在吸入后沉积于肺部。有研究通过气管内滴注PM2.5建立小鼠模型，16SrRNA测序表明，PM2.5暴露显著改变了肺微生物组的丰富度、均匀度和组成。另外一项研究通过对COPD高风险人群组与健康对照组进行PM2.5暴露后的肺部菌群进行分析,结果显示，PM2.5的暴露与肺部微生物群落的变化显著相关,进而影响肺功能。随着研究的深入，有证据表明当外界环境改变引起肺部微生物菌群失调时,可能会造成大脑损伤，以及随之而来的行为缺陷。如阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)是一种进行性神经退行性疾病，McManus等发现感染革兰阴性呼吸道病原体后，老年AD小鼠出现了显著的神经胶质细胞活化和-淀粉样蛋白的沉积，接触感染会加速AD病理学改变及认知障碍，这表明外周病原体感染是AD进展的重要因素。另外，呼吸道病毒或细菌感染会引起多发性硬化患者肺部菌群失调，细菌感染也可能调节多发性硬化的炎症。这就提示外界环境病原体暴露可导致大脑中出现明显的病理印记，肺部微生物在其中起着不可忽视的作用。3肺地轴相关的机制研究近年来，越来越多的研究正在揭开人体微生物神秘的面纱，微生物群可参与代谢、炎症及免疫稳态等生物学过程，在机体多种病理生理过程中发挥重要的调控作用。虽然人体内的大多数微生物都包含在胃肠道中，但肺是与外界环境接触最多的器官之一，并有着自己特定的微生物群落，人体微生物和外部环境相互作用引起的生理变化不仅在肠道上，而且在肺上。Hosang等的研究以肺微生物群为目标,为未来的研究提供了一个思路和方向。尽管肺部微生物群的生物量很小，但它的影响似乎比想象中更广泛。然而目前对于肺用囱轴相关的机制研究相对较少，已知或预测的潜在机制主要有：微生物及其代谢物的直接移位、免疫通讯、迷走神经、下丘脑唾体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenalaxis,HPA)轴等。3.1 肺部微生物的直接移位微生物内分泌学研究显示，微生物或微生物产物可能穿过1m的肺泡毛细血管屏障直接转移，当微生物或其产物成功进入血液时,它们可能会到达中枢神经系统发挥其重要作用。有研究通过向肺内注射脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)使小鼠肺部微生物发生失调，发现肺泡灌洗液中的微生物群落和LPS滴注后血液中的微生物群落相似，这表明在肺部注射LPS后，存在细菌从肺到血液的移位。新型冠状病毒感染(coronavirusdisease2019,COVID-19)由新型冠状病毒(severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2lSARS<oV-2)引起，越来越多的证据表明，SARS<oV-2除了会对呼吸系统造成损伤之外，还具有一定的神经侵袭能力，表现出焦虑、抑郁及认知障碍等神经行为症状。Song等的一项研究发现,在实验模型和COVlD9患者中，病毒成功侵入中枢神经系统，引起受感染神经元以及邻近神经元群代谢改变，从而导致大脑局部缺血和细胞死亡的破坏性后果。最近一项基于C0VID-19症状的生物库前瞻性队列研究发现,在感染SARS<oV-2两年内,有症状持续的人在认知行为测试中表现更差。这警示我们应重视SARS<oV-2带来的后遗症,然而目前对SARS<oV-2感染大脑所涉及的细胞分子机制，以及其对大脑结构和功能的影响仍缺乏综合性的理解，因此需要研究者们进一步地深入探索，从而实现对C0VID-19幸存者远期神经后遗症的监测，并为其治疗提供一定的支持。在最新的一项研究中,Ma等发现重症急恸市炎后的神经系统疾病与内源性细菌从肺部易位至大脑有关。在LPS诱导的重症肺炎小鼠模型中，通过16SrDNA检测到脑组织中出现了细菌,并且进一步确定了大脑和肺部微生物群之间样本组成的相似性，表明大脑中出现的细菌可能起源于肺部。除此之外，还观察到急，的市炎期间肺血屏障和血脑屏障同时受损，这可能解释了急性肺炎期间肺部细菌如何侵入大脑，阐述了一种重症急性肺炎后神经系统异常的可能机制。3.2 肺部微生物对免疫通讯的影响中枢神经系统的自身免疫过程不仅取决于神经组织自身的局部条件，还受周围器官系统的控制，介导这种远距离作用的，除了内分泌系统，最重要的莫过于免疫系统。肺部微生物对全身性体液因子的影响是通过促炎介质的刺激来实现的。COVID-19相关的脑病就是一个典型的例子，其严重程度与细胞因子风暴强度直接相关。多发性硬化是一种T细胞介导的中枢神经系统自身免疫性疾病。有研究表明，肺部感染和吸烟是多发性硬化的危险因素，在疾病活动期间，中枢神经系统内的脱髓鞘与炎症反应有关，炎症反应是由渗入的T细胞和内源性神经胶质细胞协调的。Murphy等通过建立实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimentalautoimmuneencephalomyelitis,EAE)模型发现，静脉转移的脑源性T细胞首先定位于肺中，然后增殖并获得迁移特性，并作为记忆细胞存活。当予以髓鞘碱性蛋白激活驻留在肺的记忆T细胞进入中枢神经系统时，在那里它们可以通过激活小胶质细胞来介导中枢神经系统炎症。Edwards等的一项研究结果表明，呼吸道病原体百日咳博德特菌感染可以通过促进抗炎细胞因子白细胞介素TO的产生来减轻EAE小鼠的症状，尽管这种作用存在争议，但提示肺部微生物群与多发性硬化有关。更为重要的是，Hosang等的一项研究通过建立肺EAE大鼠模型，将小剂量抗生素新霉素通过气管内给药直接到达肺部，引起肺部微生物群多样性和丰富度的显著变化。结果发现肺部微生物能调节小胶质细胞-大脑的免疫细胞的活性，并不断向其发出信号，小胶质细胞根据这些微生物信号来调整自身的免疫反应能力，发挥免疫调控作用，从而对即将到来的威胁做出快速反应。这一科学研究确认了肺部微生物群对小胶质细胞的先前未知的影响，以一个全新的视角揭示了肺用囱轴的存在。除此之外,最近的一项研究发现，肺部微生物可以增强呼吸道合胞病毒感染诱导的Thl型免疫反应性,并最终在小鼠大脑中诱导小胶质细胞表型转变。总的来说，肺部微生物群在调节中枢神经系统炎症环境中发挥着重要作用，并且越来越引起研究者的兴趣。3.3 迷走神经调节迷走神经的感觉神经元是支配肺和呼吸道的神经纤维的主要来源。呼吸对于生存和精确的神经调控是必不可少的。迷走神经是正常呼吸所需的肺和脑之间的主要管道。一旦受到刺激，它们就可以通过释放乙酰胆碱或神经肽来调节肺和大脑的功能。呼吸道合胞病毒是呼吸道的主要病原体，肺中的呼吸道合胞病毒感染可诱导肺和脑中的神经重塑。虽然呼吸道合胞病毒一直以来被认为通过血源性传播进入中枢神经系统，但是也有报道指出，它可以通过神经途径参与肺和脑之间的连接。此外，最新的一项研究发现，外周输送间充质基质细胞可以激活肺内的迷走神经感觉神经元，这些感觉神经元投射到孤束核，进一步诱导中缝背核释放5唇色胺，进而改善抑郁症小鼠的异常行为模式，证明了抑郁症潜在的'肺迷走神经出那由治疗策略。3.4 HPA轴调控HPA轴是人体神经内分泌系统的重要的组成部分，对应激反应、免疫、神经功能以及维持稳态等方面都具有重要调节作用。全身性糖皮质激素主要来源于HPA轴控制下的肾上腺皮质的从头合成。有研究表明，小鼠肺拥有糖皮质激素合成所需的类固醇生成酶，局部合成的糖皮质激素很可能以旁分泌或自分泌的方式发挥作用，在局部动态平衡、细胞发育和免疫细胞激活方面具有重要作用。糖皮质激素受体在中枢广泛表达，糖皮质激素可与其受体结合，影响炎症因子的表达和小胶质细胞的活化，从而在中枢炎症反应中发挥重要作用。HPA轴是主要的应激反应系统，它的激活可能会改变肺部微生物环境,需要进一步深入研究去揭示其在肺4固轴中的潜在作用。4小结与展望深入了解肺部微生物群和宿主之间的双向互作网络，可以治疗呼吸道感染、缓解压力和焦虑，并增强神经效应，对挽救免疫失衡人群的生命意义重大。无疑从肺部微生物这一崭新的角度为神经科学研究打开了新的视角，使调节肺部微生物群有望成为治疗中枢神经系统疾病的新靶点。此外，吸入麻醉药是通过呼吸系统进入血液从而抑制中枢系统，其对肺部微生物的作用也值得深入探究。但将目前有限的基础研究转化到临床人群的尝试仍存在诸多挑战，需要更多、更深入的纵向人群队列和强大的动物研究来推动这一领域的发展，为相关临床疾病的预防和干预提供新的思路和方向，朝着精准医学的方向迈进，具有重要的临床价值和意义。