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记忆巩固研究的新进展2024记忆是指大脑从客观事物获得的信息或经验在脑内编码、巩固储存以及随后检索读出的神经活动过程，是大脑进行思维和想象等高级神经功能活动的基础。在记忆编码的过程中，输入大脑的信息被加工为记忆痕迹临时储存在海马体中，这些记忆痕迹不稳定，容易受到其他信息的干扰而迅速消退。记忆巩固为记忆稳定的过程，该过程可使编码的信息从海马体转移到新皮质形成长期记忆。记忆巩固是指将记忆由暂时、不稳定形式转变为更稳定、更持久形式的过程。该概念最早于1900年提出，用以解释人类在学习材料后记忆容易受到干扰的现象。RibOt定律提及近期记忆比远期记忆更容易受到干扰，突出短期记忆转为长期记忆的过程，即记忆巩固过程是记忆环节中不可或缺的重要部分。记忆巩固的发生具有广泛性，发生于大脑的多个组织和功能层次上，它可以在清醒和睡眠期间进行，持续时间从数秒到数月甚至数年。随着社会进入老龄化，自然衰老或阿尔茨海默病、血管性痴呆等神经退行性疾病造成的学习记忆障碍及其相关研究日益受到关注，其中记忆巩固障碍也是其机制之一。解析记忆巩固机制将有助于进一步理解记忆障碍疾病的病理生理并为其治疗奠定基础。1记忆巩固的两个过程记忆巩固的处理通常包括两个过程，细胞/突触水平和大脑系统水平。根据时间维度，记忆巩固过程划分为两个层面：突触水平上，新编码的记忆痕迹在几秒到几小时内，逐渐稳定并储存于海马的局部回路中；大脑系统水平上，记忆痕迹需要在数小时到数周的时间内逐步整合至皮质，以达到稳定的状态，即完成记忆巩固。突触巩固被认为可能是系统巩固的子程序。1.1 突触巩固突触巩固是指突触强度的局部变化，包括膜电位的变化和新的树突生长。现代神经科学中有广泛的共识，即学习和记忆取决于突触强度的变化，新突触连接的建立是大脑存储新信息的核心方式。赫布假说表明，当两个神经元反复同时放电时，它们逐渐形成联系并在之后继续同时放电；这种两个神经元稳定的同步放电倾向被称为突触巩固。突触巩固发生在神经回路的局部突触和细胞节点上，编码信息并将其转化为长期记忆的形式。该过程涉及激活细胞内信号级联反应，调节翻译后修饰，引发基因表达等生物学变化，从而改变突触效能；这些生物学过程通常在突触巩固开始后数小时内结束。随着时间的推移，突触的效力增强或减弱，突触的结构和功能也随之改变,这种能力称为突触可塑性，是一种学习和记忆过程的细胞关联方式。突触可塑性的基本细胞模型包括两种现象，分别称为长时程增强(IorIg-termpotentiation,LTP)和长时程抑制(long-termdepression,LTD)oLTP对突触巩固的研究最为重要，它是构成记忆的基础分子机制。LTP传统上区分为early-LTP(E-LTP)和late-LTP(L-LTP)oE-LTP指在几个小时内由单一的高频刺激或单一弱电流刺激诱导产生的突触增强。相反，L-LTP通常是由重复的高频刺激(强直电流刺激)诱导的，其负责突触强化的稳定。近年来，记忆巩固过程中诱发突触可塑性快速变化的分子机制取得一系列研究成果，其中突触标记和捕获(SynaPtiCtagandeaPtUre,STC)理论是最流行的理论之一。Frey和MoITiS在大鼠海马脑片中发现，突触后神经元上的树突棘被突触前神经元激活，前者激活时胞体或局部树突结构域中可塑性相关产物(PIaStiCity-relatedproducts,PRP)合成增加且突触进入标记状态，随后当标记的突触捕获树突分支中的PRP时，早期可塑性转变为晚期可塑性。即神经元上任一组突触发生一个长时程、蛋白质依赖性的L-LTP后，在一定时间内这个神经元的任意其他一组突触接收到E-LTP,都能延续为持续时间更长的L-LTPo因此，STC为记忆关联和巩固提供了新的理论解释：首先，STC理论将联想记忆的时间窗口从短时间(<1s)拓宽到长时间(90min),从而使时间间隔较长的事件能够关联起来，有助于记忆巩固的整合；其次，标记在突触上的弱刺激在捕捉到强刺激合成的PRP时，可以转化为长时记忆，这可能是“闪存”现象的神经学生理基础；第三，由于PRP的局部性，记忆捕获优先发生在同一树突分支的刺激突触之间，这提示着突触巩固存在一定的分配范围。ShivaramaShetty和Sajikumar使用STC理论解释了年龄相关的记忆障碍，即STC过程在衰老时受损并成为老年人记忆缺陷的神经学基础。1.uboeinski和Tetzlaff的理论模型提供了进一步的证据，证明STC机制对记忆动力学至关重要，并且认为STC理论可以作为探索记忆障碍治疗方法的理论依据，并预测治疗靶点。突触模型整合了局部钙动力学来触发突触可塑性以及STC的机制，即突触后钙浓度的变化触发了突触特异性标签形成，也决定了早期LTP和LTD的发生。通过施加学习刺激和测试8h后回忆能力证明，在细胞集合的强循环连接下，突触间发生的STC机制可促进记忆巩固（图10）。神经网络由兴奋性神经元和抑制性神经元组成，接收来自其他大脑区域的外部输入，只有兴奋性神经元之间的突触才会发生可塑性变化（图1）优4*8jURClhIEirllm才曜H内：武杳住总兀，舍三角哥:a*住种及兀,»大：兴商性Q经元之内的奥ffl臾侵嬖和用收同懦慢熨薛分禾A：突tUQSh:冷峻尚络段N记忆巩固在细胞水平的巩固形成了一定的记忆痕迹，记忆痕迹通过系统性整合实现由短期储存向长期储存的转变。1.2 系统巩固系统巩固通常指初期储存于海马体的新编码记忆逐渐整合至皮质的过程,即对脑回路上的记忆痕迹进行编码后，完成突触巩固并实现时间依赖性重组，从而使信息从短期存储转变为长期存储（如从海马到皮质）。系统整合可能会持续几天到数月甚至数年，且新形成的记忆比以前形成的记忆更容易受到破坏。脑损伤研究利用功能磁共振成像发现内侧颍叶的海马区是加工记忆的重要场所。人们普遍认为，海马体对于情节记忆的形成和早期提取是必不可少的，并且在记忆的存储和提取中具有明确的时间窗。随着时间的推移，记忆会逐渐出现独立于海马的趋势。根据流行的系统记忆巩固模型，在编码后阶段，情景记忆的存储地点从海马区转移到新皮质网络。近期记忆主要由海马组织加工，而远期记忆很大程度上依赖于前额叶和前扣带回皮质等联合性皮质区域。系统巩固可以防止新获得的记忆覆盖旧记忆，延长记忆保留时间（可塑性-稳定性困境）。Remme等提出了并行路径理论作为系统巩固整合的机制基础。该理论包括神经系统中两个经典的神经回路特征：大脑区域之间的平行快捷连接和赫布假说。赫布假说中突触可塑性可以通过平行的突触路径近似线性转移相关联的记忆来介导记忆巩固。2记忆巩固过程2.1 清醒期间的记忆巩固在清醒期间，记忆编码后会立即发生局部细胞水平记忆巩固，可在短期（数小时)内稳定记忆并保护其免受干扰，这一过程最初发生在海马体、纹状体和小脑区域。神经影像学研究显示，在成年人海马体的齿状回(dentategyrus,DG)中，新记忆编码神经元不断生成并在功能上整合到现有记忆回路中。阻断海马LTP可以在学习后的最初几个小时内干扰清醒期间的长期记忆，这也反映了海马是记忆巩固第一阶段的中心区域。早期的记忆巩固发生机制主要是编码后神经元重新激活和海马-皮质相互作用，它们强化了记忆储存和海马-皮质网络记忆表征稳定。编码后重新激活不仅有助于加强记忆中的重要内容，而且还有利于在海马-皮质网络中重新分布记忆表征，从而促进记忆的概括和抽象化。海马神经元负责编码每段记忆，并在编码后反复重新激活这些记忆片段，其主要发生在海马局部电位中的尖波涟漪(SharPwaveripple,SWR)期间。除此以外，清醒休息期间，脑电波中VIHZ的皮质慢振荡在整合海马体和新皮质之间的记忆中也发挥重要作用。Tambini和D'Esposito应用经颅磁刺激干扰安静清醒状态下海马-新皮质(外侧枕叶皮质)网络的学习后神经元再激活活动，可导致记忆回忆受损，证实了清醒时重新激活对记忆巩固的重要性。在对老鼠清醒和睡眠时期的神经元再激活回放过程进行详细比较后表明，清醒时的回放序列比睡眠时的更强并且更准确地匹配前一段学习阶段的活动。因此，清醒时期发生的记忆重放有助于海马体和新皮质网络中记忆的准确巩固和保留。安静休息期间的神经环境也适应于记忆巩固过程：在安静休息时，乙酰胆碱水平显著降低，可以促进海马-皮质的记忆交流。在清醒期间记忆编码的最初几分钟到几小时内，海马-皮质开始相互作用,处于沉默或不活跃状态的大脑皮质的记忆痕迹逐渐活跃，Goto等利用时空分析显示，随着前扣带回皮质的突触可塑性变化，大脑皮质上的记忆回路迅速形成。因此，清醒期间记忆信息在记忆巩固的早期阶段便分布在海马-皮质回路中。2.2 睡眠期间发生的记忆巩固根据脑电图、下颌肌电图和眼电图的特点,睡眠被分为快速眼动(rapideyemovement,REM)睡眠和非快速眼动(IIon-rapideyemovement,NREM)睡眠两个阶段，其中慢波睡眠(slow-wavesleep,SWS)是NREM睡眠中睡眠较深的一个阶段。大量研究表明，编码后数小时内的一段睡眠可以防止新学习材料的遗忘。一方面，睡眠期间加强巩固在睡前获得的陈述性和程序性记忆。另一方面，睡眠可以恢复逐渐饱和的记忆容量。因此，人们将研究聚焦于睡眠期间积极促进记忆系统整合的这一大脑状态。2.2.1 NREM(SWS)对记忆巩固的影响Wei等研究表明，使用经颅电刺激对人体增强SWS过程可以增强记忆巩固。因为在啮齿动物SWS期间，海马体和新皮质同步发生最新记忆的重新激活。主动系统巩固理论也表明，在睡眠期间通过重新激活相关的记忆有助于记忆巩固，即促进编码后记忆的“皮质化”。SWS期间的神经记忆重新激活的机制依赖于海马体和新皮质之间的电位振荡。通过电刺激或经颅磁刺激增强电位振荡活动可以改善啮齿动物和人类的记忆巩固，表明了脑电缓慢振荡对记忆巩固的重要性。SWS期间3种主要类型的电位振荡如下：源自新皮质的慢振荡（0.5-1.0Hz）,源自于丘脑并扩散到皮质和海马网络的纺锤波（1316HZ）以及海马网络中伴随神经重新激活的涟漪即SWR（100-200Hz）o神经记忆重新激活最初由前额叶皮质的慢振荡开始，其包括广义皮质兴奋即去极化膜电位状态（向上状态）和广义皮质沉默状态（向下状态）相互交替；振荡会传达至内侧颍叶，在内侧颍叶驱使海马体形成SWRo在随后的过程中可以在海马和前额叶皮质探测到SWR,并伴随存储新记忆的海马和前额叶皮质神经系统的重新激活。之后在皮质可见睡眠纺锤波，进一步伴随皮质记忆的重放，最终把新记忆整合到已有的神经网络中。目前的理论表明，纺锤波通过与SWR和慢振荡的时间耦合，协调从海马体到皮质的记忆重新激活。它们之间的时间耦合可以反映NREM睡眠期间的海马-丘脑皮质通信程度，且这种协调模式是长期记忆形成和保护的基础。有证据显示，尽管精神分裂症患者纺锤波和慢振荡的耦合是完整的,但纺锤波的数量下降，其记忆巩固过程受损。因此，记忆巩固过程不仅取决于时间耦合程度，纺锤波的数量也在一定程度上起到影响。增加纺锤波密度，保持或增强慢振荡和SWR及其与纺锤波的时间协调对记忆巩固至关重要。睡眠中最重要的模式之一是SWR复合体。海马体为三层结构，在清醒学习期间CA3和CAl细胞的亚群通过theta振荡进行协调，并形成编码相应新信息的细胞集合；在随后的睡眠阶段，记忆信息可从CA3区经由齿状回传输到CAl区，重新激活相关的CAl细胞集合。因此CA3区与相关CAl区的整体激活加强了它们之间的记忆联系，最终实现记忆巩固。在睡眠期间，皮质和海马体之间的作用是双向的，皮质的慢振荡以前馈方式激活海马体，促使海马体发出SWR对皮质进行反馈；且SWR可以通过皮质-皮质正反馈网络来激活和耦合远处相关的皮质记忆编码区域。总的来说,这3种振荡在将信息从海马体传递到新皮质中起到相互依存作用。值得一提的是，最新发现在啮齿动物安静休息和睡眠期间海马DG记录到局部场电位中存在一种齿状尖峰，其特点为快速(20-80ms)、高振幅(1.02.5mv)o在齿状尖峰期间，内嗅新皮质激活相关记忆通路传送至DG,并引起颗粒细胞和中间神经元的放电率快速增加。因此记忆巩固中齿状尖峰的特定功能是通过内嗅新皮质的快速放电，选择性地重组海马体内的记忆表征。齿状尖峰在记忆巩固中是否与以上3种局部电位振荡一起发挥作用还需要进一步研究证明。NREM睡眠期间神经环境中的乙酰胆碱水平也会降低，同安静休息时一样,在SWS期间低水平乙酰胆碱能促进海马体和新皮质之间的记忆信息传递。突触稳态假说提出睡眠的基本功能是恢复突触稳态，通过下调突触强度，减少神经元和其他细胞的可塑性负担，同时恢复了神经元的选择性和学习能力，进而允许后续清醒状态下新的记忆的形成。在NREM睡眠期间，低水平的神经调节剂（如乙酰胆碱、多巴胺、5-羟色胺），使突触总体缩小，同时允许最近激活的突触相对更活跃。且在SWS期间，脑电图慢振荡的程度与整体突触缩小有关；另一方面，新突触棘突的形成受到保护。2.2.2 REM睡眠对记忆巩固的贡献REM睡眠主要发生在夜间的后半段，大脑的振荡活动主要包括混合频率、低幅度的振荡，类似于清醒的脑电活动，并伴随着海马体的theta振荡、快速眼动和肌肉张力降低。REM睡眠中的主导节奏是theta振荡,这是一种特征性的5-12Hz的赫兹波，在海马体可以明显记录到，也可出现在皮质和其他皮质下结构中。theta振荡往往发生在记忆编码后的神经元突触变化时期，从而在记忆巩固中起到一定作用。研究通过光遗传靶向破坏REM睡眠期间的theta振荡，显示依赖于海马体的上下文记忆巩固受到损害。REM睡眠期间，多巴胺神经元再激活，theta振荡与多巴胺能活性存在一致性增强，其有助于标记睡眠中新编码的记忆表征；因此进一步对记忆巩固起到增强作用。此外，研究表明REM睡眠期间theta振荡活动与海马记忆表征的非歧视性退化有关，它降解大部分海马体记忆痕迹，将记忆回路由海马体转移到皮质并保证海马体能够有足够空间储存新编码的记忆痕迹。行为研究表明REM睡眠可以巩固不依赖皮质-海马回路的记忆，包括程序技能、物体识别记忆和恐惧等条件反射。这可以通过局部突触巩固介导的稳定效加以解释。已知谷氨酸受体中Q-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唾丙酸受体(-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacidreceptor,AMPAR)向突触部位的聚积可以促进突触巩固LTP,REM睡眠期间，大量AMPAR插入突触部位从而有利于LTP的发生及记忆巩固；且部分静止的突触受到刺激,新突触连接形成,构建用于获取新记忆的脑回路。在突触稳态方面，REM睡眠期间进行运动皮质的突触修剪，并同时保护新形成的突触不被缩小，以平衡学习过程中过度使用的突触，这也有益于随后的学习记忆过程。REM睡眠会增强运动皮质中突触棘突的整体消除,因此，REM睡眠在整体突触缩放中发挥更强的作用。在动物研究中，给予REM睡眠剥夺后将造成空间记忆的形成和巩固障碍。但据报道，通过使用单胺氧化酶抑制剂苯乙朋几乎完全剥夺人的REM睡眠却显示对认知功能没有明显影响。一位脑桥损伤的受试者REM睡眠严重减少，研究表明认知功能表现正常或高于正常，并且在记忆形成及回忆方面没有缺陷。因此REM睡眠期间对于记忆巩固的贡献是否不可或缺仍有待考究。2.3 记忆巩固模型2.3.1 标准巩固模型标准巩固模型表明最新获得的记忆最初存储在海马体中，随着时间增长被转移到新皮质进行长期存储。海马体只是作为临时的记忆库，而新皮质则存储长期的记忆。其中分布在新皮质的部分记忆痕迹最初只有微弱的联系;然而，当它们反复被海马体中相应的记忆通路共同激活时，它们的联系更加紧密。一旦新的皮质-皮质连接形成，海马的记忆表征衰减，人们就不再需要从海马体提取记忆。著名神经科学家Kitamura等于2017年发表在Science上的一项研究表明记忆巩固在编码时就已经开始进行，并提出了记忆巩固的最新理论。他们研究了内侧前额叶皮质(prefrontalcortex,PFC)和皮质下脑区包括内侧内嗅皮质(medialentorhinalcortex,MEC)海马体、基底外侧杏仁核(basolateralamygdala,BLA)记忆痕迹细胞及环路在记忆巩固中的作用。最终得出的结论表明，当记忆形成时，海马体促进PFC快速产生未成熟的记忆印记细胞；在记忆转化为长时记忆的过程中，海马体MEC-PFC通路和BLA-PFC通路同时作用，促进PFC记忆细胞的成熟。这个记忆巩固模型使人们对PFC在长时记忆形成过程中的重要作用有了进一步认识。2.3.2 多重跟踪理论研究显示，人类的海马体损伤不仅会破坏最近获得的记忆，还会损害对长期记忆的回忆。多重跟踪理论似乎能更好地解释这个现象。该理论表示海马体的记忆痕迹迅速形成且强制性地编码所有情节信息。它作为新皮质神经元的记忆索引，与新皮质记忆痕迹结合成一个连贯的记忆回路。连接着新皮质知觉和空间系统的海马体提供局部记忆细节，而连接着新皮质概念系统的海马体则提供全局记忆（例如其记忆主旨等）。“多迹理论”的更新，强调了存储在大脑皮质中的记忆对广义语义记忆重要，而在海马体中的记忆可能对详细的情景细节记忆很重要。3小结经过一个多世纪的研究，科学家们发现记忆巩固不是一个简单的过程。作为系统巩固的基础，细胞巩固过程的许多复杂细节如今已经被破译，但关键的细节在很大程度上仍然未知；这些细胞如何触发后来的过程，神经重放和海马与新皮质之间的信息交换仍然是个谜。科学家们也不断有着新的发现，如呼吸可能会通过同步整个大脑的振荡活动，为休息和睡眠期间的有效记忆巩固奠定基础，但仍需要进一步的研究来验证上述研究结果。在未来的工作中，对于清醒休息和睡眠期间的记忆巩固，可以从机制对比或它们对记忆的贡献上进行研究，清醒和睡眠大脑状态之间的重新激活和巩固机制如何相互作用，其各自机制是相互独立或有重合等问题也可进一步进行探究，以进一步评估记忆巩固的全过程。近30年来，随着神经示踪、神经影像学及神经电生理等技术的迅速发展，研究者们对于记忆的神经生理机制有了进一步更细致、更深刻的认识。科学家们有把握不断发现并解决记忆巩固过程的剩余未知秘密。